第十章拟胆碱和抗胆碱药优秀课件

.
22
硝酸毛果芸香碱
稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效降低。
C2H5 OO
CH2
N CH3
OH-
H C2H5 C
N
HOOC
毛果芸香碱的水解反应
H C CH2 CH2OH
酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱
样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可
以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，
临床仅用作治疗青光眼。 .
19
.
20
典型药物
硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate
3. 手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化
4.显硝酸盐的特征反应
学习目标
能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸 东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要 结构特点
能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类 药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用 问题
.
3
本章结构图
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药
胆碱受体激动剂
抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂
抗胆碱药
M受体阻断剂
N1 受 体 阻 断 药
.
5
第一节
拟胆碱药
.
6
拟胆碱药（Cholinergic Drugs）是一类作用 与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直 接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙 酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。
.
7
相关链接
胆碱能受体的类型与生理效应

[作用特点]:
后马托品
1、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持 1-2天。
2、临床应用眼科检查、验光。
•
N胆碱受体阻断药
•
(神经节阻滞药)
• N胆碱受体阻断药
•
N胆碱受体阻断药
•
(骨骼肌松弛药)
•
除极化型肌松药
• 骨骼肌松弛药
•
非除极化型肌松药
• 琥珀胆碱 [药理作用] • 1.肌松作用 • 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30mg琥珀胆碱后，
4、中枢作用弱。 常用于胃肠绞痛、中毒性休克
东莨菪碱
【作用特点】 1、抑制中枢作用： (1)小剂 量有明显镇静；
(2)较大剂量，催眠、麻醉。 2、 抑制腺体分泌作用强于阿托品。 3 、中枢抗胆碱作用。 4、防晕止吐
主要用于中药麻醉，震颤麻痹症，麻醉前给药、 晕动症、妊娠及放射病所致的呕吐。
人工合成阿托品类代用品
• 眼科应用
(1)虹膜睫状体炎：使环状肌、睫状肌松弛，充分休息有利 于炎症消退。常与缩瞳药合用。
(2)检查眼底： (3)验光配镜： • 抗缓慢性心律失常
用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等 心律失常。
• 感染性休克：
• 用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。
• 解救有机磷酸酯类中毒：
3、严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸 麻痹而致死。
【中毒解救】
外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；可用地西泮或
小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状；呼吸抑制需给予吸氧及人工
呼吸。
用药护理
1.用药前注意病人心率，体温，眼压 2.用药前告知副作用如：面色潮红等。 3.抢救有机磷中毒时，区分阿托品中毒和有机磷中毒中枢兴奋 症状。 4.大剂量应用时，准备好新斯的明（解救有机磷中毒时不能 用），毛果芸香碱和镇静催眠药。 5.扩瞳时间较长，注意对眼的保护。

复能 H2O
RO R'O
O P
OH
+
EH （活性）
老化 H2O
-O R'O
O P
E
老化
-O -O
O P
E
（无活性）
（无活性）
碘解磷定 (Pralidoxime Iodide)
. IN+ CH NOH CH3
µâ½âÁ׶¨
为有机磷农药解毒剂，能与有机磷酸酯类直接作用，结合成 无毒的化合物由尿中排出。但它仅对形成不久的磷酰化胆碱 酯酶有复能作用，对老化的磷酰化胆碱酯酶复能效果差。
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆症药物 治疗高血压
的开发
松驰骨骼肌
第一节 拟胆碱药（ Cholinergic Agents ）
拟胆碱药：具有与乙酰胆碱相似作用的药物
直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
间接作用药（乙酰胆碱酯酶抑制剂）
1. 完全拟胆碱药
卡巴胆碱
（ Carbachol Chloride ）又名 氯化氨甲酰胆碱
， M 和 N 胆碱 受体作用均很强
，对平滑肌作用
强，临床用于降
低平滑肌张力，
治疗青光眼。
O H2N O
N+(CH3)3 . Cl-
卡巴胆碱
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药
匹鲁卡品：只有 M 样 作用而无 N 样作用
是 M1 受体的部分激动 剂和弱的 M2 受体拮抗 剂
缓解或消除青光眼的 各种症状。
H2O AChE
H2NCH2CH2OH serine decarboxylase
Me3N+ CH2CH2OH + AcOH Ch

治疗哮喘：拟胆碱 药可以缓解支气管 平滑肌痉挛，减轻 哮喘症状
治疗胃溃疡：拟胆 碱药可以促进胃酸 分泌，有助于溃疡 愈合
治疗青光眼：拟胆 碱药可以降低眼内 压，缓解青光眼症 状
治疗帕金森病：拟胆 碱药可以改善帕金森 病患者的运动功能， 提高生活质量
拟胆碱药的剂量调整
剂量调整原则：根据患者病情、年龄、体重等因素进行个体化调整 初始剂量：一般从低剂量开始，逐渐增加至有效剂量 维持剂量：根据患者病情变化和药物反应进行适当调整 剂量调整方法：根据患者病情变化和药物反应进行适当调整，必要时可进行血药浓度监测
技术突破：基因编 辑、纳米技术等在 拟胆碱药研发中的 应用
市ห้องสมุดไป่ตู้前景：老龄 化社会对拟胆碱 药的需求增加
法规政策：政府对 拟胆碱药研发的支 持和监管政策
拟胆碱药的研究趋势
研究方向：新型拟胆碱药物的研发 研究热点：针对特定疾病和症状的拟胆碱药物 研究方法：多学科交叉，如生物技术、化学合成等 研究目标：提高药物疗效，降低副作用，提高药物安全性
拟胆碱药的药理作用
拟胆碱药可以 刺激胆碱能神 经，增加乙酰
胆碱的释放
拟胆碱药可以 抑制胆碱酯酶， 延长乙酰胆碱
的作用时间
拟胆碱药可以 改善记忆和认 知功能，提高 学习和记忆能
力
拟胆碱药可以 改善肌肉功能， 缓解肌肉疲劳
和疼痛
拟胆碱药的作用特点
拟胆碱药可以刺激胆碱能神经，产生类似乙酰胆碱的作用 拟胆碱药可以改善记忆力和认知功能，提高学习和工作效率 拟胆碱药可以缓解肌肉紧张和疼痛，改善肌肉功能 拟胆碱药可以调节自主神经功能，改善睡眠和情绪
拟胆碱药的给药方式
口服给药：直接口服，方便快捷 注射给药：通过静脉或肌肉注射，快速起效 吸入给药：通过吸入器吸入，适用于呼吸道疾病 滴眼给药：通过滴眼液滴入眼睛，适用于眼部疾病 贴片给药：通过贴片贴在皮肤上，持续释放药物，适用于慢性疾病

一、胆碱酯酶（cholinesterase，ChE） 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE) 丁酰胆碱酯酶(pseudocholinesterase) 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程：
二、抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药作用(zuòyòng)机理
-拟胆碱药抗胆碱药
第十六页，共三十七页。
• A 心脏兴奋、皮肤粘膜血管收缩、内脏血管收缩 • B 瞳孔扩大
• C 支气管平滑肌抑制
• D 胃肠平滑肌兴奋
• 5 有关“ACh的M样作用”的叙述，错误的是 （ ）。
• A 小血管收缩，血压升高 B 心率减慢
• C 胃肠平滑肌兴奋 D 瞳孔括约肌收缩
-拟胆碱药抗胆碱药
第三十六页，共三十七页。
内容(nèiróng)总结
-拟胆碱药抗胆碱药
第十七页，共三十七页。
临床应用
1、重症肌无力。可改善(gǎishàn)肌无力，控制症状 2、腹气胀和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速
4、非除极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量解救
不良反应
恶心、呕吐、腹痛、腹泻——Ｍ样症状
过量使用可致“胆碱能危象”，使肌无力加重
禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞、哮喘患者
使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
-拟胆碱药抗胆碱药
第三页，共三十七页。
• (2)降眼压 • 房水产生 及回流 (chǎnshēng)
-拟胆碱药抗胆碱药
第四页，共三十七页。
-拟胆碱药抗胆碱药
第五页，共三十七页。
• (3)调节(tiáojié)痉挛
• 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心 部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增 大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。
透性好。

• 结构与性质
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
19:46
二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
19:46
• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
19:46
一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
19:46
二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
19:46
二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
19:46
药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3

支持疗法（吸氧，输液，维持血压）
M受体阻断药－阿托品
胆碱酯酶复活药 （解磷定、双复磷）
2200
及时，足量，反复 维持轻度阿托品化：颜面潮 红、瞳孔稍大、口干、心率
稍快，意识好转；
不能突然停药，直至新的 酶合成
第二十页，共56页。
胆碱酯酶复活药
有机磷＋chE 结合
复合物 结合
磷酰化chE 老化 单烷氧基磷酰化chE
胆碱受体激动剂（cholinceptor agonists）
乙酰胆碱
完全拟胆碱药 M受体激动剂:毛果芸香碱
毒蕈碱和槟榔碱 N受体激动剂：尼古丁
胆碱酯酶抑制剂
可逆性：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性：有机磷酸酯类
1
第一页，共56页。
乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）
季铵，难吸收，不能透过血脑屏障。
32
第三十二页，共56页。
第8章 胆碱受体阻断药 －N受体阻断药
Nicotinic Antagonists
N1受体阻断药：神经节突触后膜N1受体 N2受体阻断药：运动终板N2受体
3333
第三十三页，共56页。
N1受体阻断药【药理作用】
效应器官 小动脉 小静脉
窦房结 眼睛 腺体
胃肠道 膀胱
优势神经 交感神经 交感神经
Ach堆积。
新酶生成要15～30天
1188
第十八页，共56页。
【中毒表现】 急性中毒
慢性中毒
轻度：M样症状 中度：M+N样症状 重度：M＋N＋CNS症状
血中AchE活性持续明显下降
1199 第十九页，共56页。
急性中毒治疗原则
清除毒物，避免继续吸收（脱离现场，肥皂水清

第十章 拟胆碱和抗胆碱药物
第一节 拟胆碱药 Cholinergic drugs
1
2
3
乙酰胆碱的作用
Acetylcholine, Ach 化学递质,存在于
- 交感神经节前纤维 - 副交感神经节前节后纤维 - 运动神经纤维
以乙酰胆碱为递质的神经纤维称为胆碱能神经 纤维
4
5
6
胆碱能神经系统药物分类
21
22
23
氯贝胆碱的合成
24
毛果芸香碱 Pilocarpine
O
O
H3C
N
N CH3
叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 结构与乙酰胆碱差别很大，具有M胆碱受体激动作用
25
临床应用
用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液 治疗原发性青光眼
26
研究热点
治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease, AD) 和其他认知障碍疾病
胆碱受体激动剂
拟胆碱药 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抗胆碱药11
12
一、胆碱受体激动剂
M-受体激动剂
-氯贝胆碱
O CH3
H2N O
N+(CH3)3 Cl-
-毛果芸香碱
O
O
N
H3C N
CH3
N-受体激动剂
-主要做为实验室工具药
13
14
15
16
17
18
19
20
大脑皮层胆碱能神经元变性使乙酰胆碱的 释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不 足的状态，导致认知减退
选择性中枢拟胆碱药较有前途。
27
28
29
30
31
32

几十分钟
O
B
O
OH
28
二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
酰化酶水解过程非常缓慢
在相当长时间内造成AChE的全部抑制
有机磷毒剂
使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高


引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡
多用作杀虫剂和战争毒剂
29
二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
杀虫剂、神经毒剂
OH
Cl
Cl
替三环结构
二甲氨基甲
酸酯更稳定
H3C
H
N
CH3
O
O
引入季铵离子，
增强与酶的结合，
降低中枢作用
N
N
CH3 CH3
毒扁豆碱
Physostigmine
第一个用于临床的抗胆碱酯酶药
选择性↓，毒性↑，中枢副作用
N
O
N+
Br-
O
溴新斯的明Leabharlann Neostigmine Bromide
22
典型药物
溴新斯的明结构特点
芳环部分
-O
O
His
d+
+
N
O
O
d-
H
N
N
26
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
N+
O
OH
O
Ser
CH3
-
C
CH3
O
O
C
Glu
C
OH
失活
O
-
O
O
C
Glu
O
N
Ser
NH
N
NH
His

（一）可逆性抗胆碱酯酶药
生物碱类： 临床第一个抗胆碱酯酶药物，用于青光眼治疗； 脂溶性大，易透过血脑屏障、毒性较大
毒扁豆碱 Physostigmine
N N
O O H3C HN C
具氨甲酸酯基 可使胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢
*
N (C H 3 )3 B r
O C O N (C H 3 ) 2 溴化新斯的明 N e o s tig m in e B r o m id e
FD A 97 批 准
第二个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 O 不会象他克林那样引起肝毒性 疗效中等，不良反应少，服用方便
CH3 CH3 C N H CH3
FD A 97 批 准 第三个治疗阿耳茨海默氏痴呆病
雷沃斯的明 R iv a s tig m in e
（二）不可逆抑制剂（有机磷酸酯）及解毒剂
胆碱酯酶磷酰化
N
胆 碱 酯 酶 抑 制 剂
第一个治疗阿耳茨海默氏痴呆病 A lz h e im e rt's d e m e n d s F D A 9 3 年 批 准
NH2 他 克 林 T a c rin e OCH3 N OCH3 多萘培齐 D o n e p e z il(A ric e p t)
C 2H 5 N C 2H 5 O O
美 曲 磷 酯 ( 敌 百 虫 ) m e t r i f o n a t e R = C H ( O H ) C C l ( B a y e y ) 3
O H C O 3 O C H = C C l 敌 畏 2 敌 PR H C O 3 S C H C O N H C H 果 2 3 乐
有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫） 和胆碱酯酶复活剂（解毒）

7
乙酰胆碱构效关系
3. 中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原 子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加， 它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取 代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解， 可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的 作用减小，而N样作用能够保留，如在左边除阻止 酯酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用 大大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在 右边取代是N活性。
17
胆碱酯酶的抑制剂 1.可逆性的胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱（Physostigmine）
从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临床，其拟 胆碱作用比乙酰胆碱要大300倍，临床上也是用于治 疗青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的 水溶性不太稳定，他的来源受到限制（天然产物）， 合成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个 三环结构并不是活性所必须。
3
拟胆碱药临床用途
用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾 病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及 分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血 管痉挛性疾病等.
4
胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）； 一类称为烟碱受体（N受体）。
8
结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子. 2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼
合;B环就是夹在A环和C环之间. 3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R
构型,C 13-S构型, C 14-R构型.天然吗啡为左旋体. 理化性质:1.酸碱两性:酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性.
外周神经系统
传入神 经系统
传出神 经系统

19
Bethanechol的手性: S-异构体的活性大大高于R-异构体.
CH 3
H
CH 2N +(CH 3)3
O
H
H 3C O
CH 2N +(CH 3)3
O
NH 2
S-(+)-Bethanechol
O
NH 2
R-(-)-Bethanechol
20
生物碱类M受体激动剂
名称
结构式
毒蕈碱
HO
Muscarine 毛果芸香碱 Pilocarpine
17
胆碱酯类M受体激动剂
名称
乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
结构式
临床应用
O
CH 3
OOຫໍສະໝຸດ CH 3H3CON+(CH 3)3
—
口腔粘膜干燥症；支 N +(CH 3) 3 Cl- 气管哮喘诊断剂
卡巴胆碱 Carbachol
氯贝胆碱 Bethanechol
O
H2N O
Nicotiana tabacum 6
7
第一节 拟胆碱药
Cholinergic Agents
一、M胆碱受体激动剂
Muscarinic receptor Agonists
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
Acetylcholinesterase Inhibitors
8
一、 M受体激动剂
Muscarinic Receptor Agonists M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂
9
M受体的结构- G蛋白偶联受体
人类M1受体演绎序列