《药物合成反应》 学习课件(第三章) 闻韧主编

Organic Reactions for Drug Synthesis
概 述 催化
酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核 转化成亲核 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂 性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 性较强的亲核试剂 ，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化， 酸催化的作用是它可以使羰基质子化 ， 转化成羰基碳 上带有更大正电性、 更容易受亲核试剂进攻的基团， 上带有更大正电性 、 更容易受亲核试剂进攻的基团 ， 从而加速反应进行。 从而加速反应进行。 例： R
L C O+H R L C OH L 质子溶剂 d BH3 d C d H-O-R R C OH
路易斯酸 d C O
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 氧原子的酰化反应
O ROH + R' C L R' O C OR + HL
是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸和醇的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应
O
CH3 (CH2 )3COOH 100℃
C(CH2)3CH3
例
HO
+ H2 O
HO
COOH
对甲苯磺酸
COOC12H25
TsOH +
HO OH OH
C12H25OH
Xylene
HO OH
OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
(4) DCC 二环己基碳二亚胺
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N
(1)增加反应物浓度 (1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无 (3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无 共沸除水 。（ 无水Al DCC。） 水 CuSO4， 无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。） 加快反应速率:(1)提高温度 提高温度 加快反应速率 (2)催化剂 降低活化能 催化剂(降低活化能 催化剂 降低活化能)
H+
H
CH2COOH OH H H
O R C OH
OH R C OH
OH R C OH
H
TsOH/PhH △,
O O
Organic Reactions for Drug Synthesis
(2)Lewis酸催化法 (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) 酸催化法: 酸催化法
AlCl3 O R C OH AlCl3 O
(CH2)n I N O CH3 C O
n(H2C) C O + N o O CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
2)羧酸酯为酰化剂 羧酸酯为酰化剂
Organic Reactions for Drug Synthesis
催化剂
(1)质子酸催化法 无机酸：浓硫酸 氯化氢气体 质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体 氯化氢气体, 质子酸催化法 有机酸：苯磺酸， 有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等 简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。 简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
Organic Reactions for Drug Synthesis
2
分类： 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、 氧酰化、氮酰化、碳酰化
O C NR2 乙烯酮 CH2=C=O
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概 述 酰化机理
酰化机理：加成 消除机理 酰化机理：加成-消除机理
R L C O + HNu 加成 R C L Nu O 消除 R Nu C O + HL
(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）
CH3 COO CH H3CO OH H2C CH3
酰化能力弱，因为可形成分子内氢键 CH3 C H3 CO OH OH O
CH2OH O O
COOH
DCC/DMAP 25℃
O CH2 O C O O I 96%
+
I
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（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯） ）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）
COOH
HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2·HCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
2)羧酸酯为酰化剂 羧酸酯为酰化剂
RCOOR'+R''OH
RCOOH+R''OH
RCOOR''+R'OH
O
C
(CH2)n + N H S
O n=14(88%)
Organic Reactions for Drug Synthesis
2)羧酸酯为酰化剂 羧酸酯为酰化剂
②羧酸吡啶酯
N CH3
Cl
.I
+
RCOOH
O N CH3
OH
O-C-R
+ HO(CH2)nCOOH I N X CH3
Et3N
△ ,7.5-8h
加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 的电子效应是吸电子的， 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进 的电子效应是吸电子的 而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 根据上述的反应机理可以看出， 作为被酰化物质来讲， 根据上述的反应机理可以看出 ， 作为被酰化物质来讲 ， 无疑其亲核性越强越容易被酰化。 无疑其亲核性越强越容易被酰化 。 具有不同结构的被 酰化物的亲核能力一般规律为； 酰化物的亲核能力一般规律为 ； RCH2 － ＞ R—NH － ＞ R—O－＞R—NH2＞R—OH。 。
例：
H3C O OCH3 + C4H9OH
H2SO4
H3C HHale Waihona Puke C OO C C OC4H9
H2C C C O H2C H2C C O
+ CH3OH
CH3ONa
H2C C CH2OH
OCH3
O H3CO C
O O C CH3 + CH3OH
CH3ONa 回流
O H3CO C
O OH + H3C C OCH3
O N COOEt N COOEt + Ph P 3 O RCOOH O O RCOO EtO-C-NH-N-C-OEt Ph3P R2 R1 R3 RCOO 叔醇 构型极极 C OH
EtO-C-N-N-C-OEt PPh3
R1 R2 R3 C O PPh3
CH2-C-CH2CH2OH OH
Ph3P+EtOOC-N+ N-COOEt PhCOOH/THF
O R-OH + R'-C
O SN2 ' R-OH + R-C-L O RO-C-R ' + HL
R H
O
O V=K[ROH][R'-C-L] 二级极应
Organic Reactions for Drug Synthesis
1) 羧酸为酰化剂
R-OH + R'COOH 提高收率: 提高收率 R'COOR + H2O
O
O N C N +R-C-OH
O R-C-O C
N N H
H
+
O R-C-O 活极酯 C
HN R N H
O C + O C
HN HN
Organic Reactions for Drug Synthesis
CH3 COOH + H3CO OH
H2C HO CH CH3
DCC/Et2O R.T.20min
CH3CHCH2CH2OCOPh OH 部分选择酰化
Organic Reactions for Drug Synthesis
例：镇痛药盐酸呱替啶的合成
CH3OH/C6H6/△ HCl(gas) COOH
H3C N COOCH3 · HCl
H3C N
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
RCOOR'+H2O
沸点低R'=CH3 , CH2CH3
沸点高
酸催化机理： 酸催化机理：
O R''OH + R C OH R' O R'' HO C R
- H+
O R'' H OH CR O R ' H O R'' O C R
Organic Reactions for Drug Synthesis
2)羧酸酯为酰化剂 羧酸酯为酰化剂
醇的结构对酰化反应的影响
伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞ 伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇 ）＞仲醇
Organic Reactions for Drug Synthesis