淀粉样变性周围神经病讲解
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转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病完整版转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(transthyretin amyloid polyneuropathy,ATTR-PN)也称为转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变性多发性神经病(transthyretin familial amyloid polyneuropathy),是一种罕见的常染色体显性遗传病,由编码转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)的TTR基因突变所致。
TTR异常聚集形成的淀粉样纤维在周围神经沉积是该病主要的病理表现,淀粉样纤维刚果红染色阳性,在偏振光显微镜下呈绿色双折光,皮肤、脂肪、心脏、脑膜、视网膜、玻璃体等组织中也可有淀粉样沉积。
其主要临床表现为进行性轴索性周围神经病,包括感觉运动神经病及自主神经病,并可伴有心脏、肾脏、中枢神经系统、眼等多个器官受累[1 , 2 , 3 ]。
该病临床表现及外显率异质性大,受基因突变型、发病年龄、性别、人种等众多因素影响,基因检测是诊断ATTR-PN的重要手段[4 ]。
一、流行病学ATTR-PN在全球分布不均衡,葡萄牙、瑞典、日本等国家被认为是该病的经典流行区,上述区域的患病率约为0.1‰~1‰[5 ]。
近年来,该病在中国、欧洲部分国家、美国、印度等地区也多有报道,东亚地区患者约占总患病人数的37%,其中日本及中国患者数量最多[6 ]。
随着临床医师对该病认知的提升以及基因检测的广泛应用,该病的发病率可能会提高,尤其是在非疾病流行区[1 ]。
二、发病机制目前已经发现超过140种致病性的TTR基因突变。
TTR基因突变导致TTR四聚体解离成单体,错误折叠的单体聚集成为无定形的寡聚体物质,随后形成成熟的淀粉样纤维在周围神经及多种器官的细胞外沉积。
不论在ATTR-PN流行地区还是全世界散在分布的家系中,TTR第30位缬氨酸被甲硫氨酸取代的基因突变[TTR c.148G>A(p.Val30Met),Val30Met]均是最常见的热点突变,也是目前研究最多的突变类型,约占总患病人数的47.6%。
《系统性轻链淀粉样变性诊断和治疗指南》要点淀粉样变性(amyloidosis)是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质,造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病,可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。
其中系统性轻链(AL)型淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。
随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧,AL型淀粉样变性的发病率也呈逐年升高的趋势。
此类患者临床表现为多器官受累,病情重,进展快,治疗困难,病死率高。
目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。
一、疾病定义及分类1. 定义:AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白,并沉积于组织器官,造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病,主要与克隆性浆细胞异常增殖有关,少部分于淋巴细胞增殖性疾病有关。
2. 分类:淀粉样蛋白种类繁多,目前已发现的淀粉样蛋白由30余种。
依照淀粉样纤维丝形成的前体蛋白类型,可将淀粉样变性分为AL型淀粉样变性、淀粉样A蛋白(AA)型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性等主要类型(表1)。
二、诊断标准1. 临床表现:如有下述情况临床应注意AL型淀粉样变性的可能:⑴中老年患者;⑵出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征,蛋白尿以白蛋白尿为其特点;⑶多不伴有血尿;⑷易出现低血压尤其是体位性低血压,或既往高血压而近期血压正常或偏低;⑸严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征;⑹肾体积增大,即使慢性肾功能衰竭终末期,肾体积也无明显缩小;⑺左心室肥厚,不伴高血压或左心室高电压;⑻不明原因N端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高。
此外,非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀⑥胱或倡导功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑淀粉样变性。
2. 组织学诊断标准:AL型淀粉样变性组织病理诊断如下:活检部位的选择:可以从出现症状的组织(如肾)中或容易取得的组织(如皮下脂肪、骨髓、唾液腺)中取得诊断性活检样本。
述评专家简介:严卉,医学博士,浙江大学医学院附属第一医院心血管内科主任医师,浙江大学内科学心血管专业硕士生导师。
主攻学科:动脉粥样硬化的基础与临床研究,心肌病,罕见病。
中国医师协会心血管内科医师分会心脏精准医学与罕见病学组专业委员会委员,浙江省医师协会心血管分会常委,浙江省医学会营养与代谢分会委员,擅长心肌病、高血压、冠心病、心律失常的临床诊治。
主持和参与国家十三五重点研发项目,国家自然科学基金和省部以及厅级科研项目多项,曾经在国内核心期刊和国外学术期刊发表SCI 收录论文十余篇,在国内外学术会议大会(美国心脏病学会年会和欧洲心脏病学会年会)发言交流。
获得浙江省科学技术进步二等奖,浙江省医药卫生科技创新奖一等奖和三等奖若干。
心脏淀粉样变-心血管内科医生需要关注的疾病严卉 胡申江DOI:10.3969/j.issn.1009-816x.2022.02.002作者单位:310006 杭州,浙江大学医学院附属第一医院心血管内科射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF )越来越被关注,然而常规改善射血分数降低的心力衰竭用药对HFpEF 来说治疗反应不佳。
心脏淀粉样变(cardiac amyloidosis, CA )通常会导致HFpEF ,然而至今,国际上与HFpEF 相关的临床研究并没有常规筛查CA ,而导致了部分改善心力衰竭药物治疗HFpEF 后再入院和心血管事件无改善的阴性结果[1]。
淀粉样变性是一类临床疾病的总称,可由30多种三级结构不稳定的前体蛋白引起。
这些蛋白错误折叠并以不溶性淀粉样原纤维的形式聚集,沉积在器官和软组织的细胞外间隙[2]。
1838年,Schleiden 首次使用“amyloid ”一词来描述植物淀粉。
20世纪20年代,Bennhold 发现经刚果红染色的淀粉样沉积物在偏振光显微镜下呈现出典型的苹果绿双折射。
周围神经病临床症状、病变部位类型判断、神经纤维病理变化过程、起病方式与病程、病因判断等临床诊断思路判断临床症状是否符合周围神经病周围神经病的临床特征如下。
1、感觉障碍:刺激症状可有感觉异常、感觉过度、疼痛等,毁损症状有感觉减退或丧失,符合周围神经分布。
2、运动障碍:刺激性症状可有肌肉颤搐、肌束颤动、痉挛、肌肉痛性痉挛等,毁损性症状有肌力减退或丧失,轴突变性或神经断伤后,肌肉失去神经的营养作用而萎缩。
3、自主神经障碍:刺激症状可有多汗、高血压;毁损性症状有皮肤少汗或无汗、体位性低血压、心动过缓、腹泻或便秘,甚至肠梗阻、阳痿、膀胱功能障碍等。
4、反射减低或丧失:腱反射的减低或丧失。
判断病变临床解剖部位/类型1、神经干疾病明确病变部位是单神经病/多发性单神经病/多发性神经病;病变神经属性是运动神经、感觉神经或自主神经损害为主;病变神经纤维大小。
2、多数性单神经病的病因诊断血管炎:血管炎性神经病、糖尿病性单神经病和腰骶神经根神经丛神经病、类肉瘤;感染性:麻风病、HIV、莱姆病;免疫介导性:多灶性运动神经病、多灶性获得性脱髓鞘性运动感觉神经病;遗传性:遗传性压力易感性神经病、Tangier病3、以感觉神经受累为主的周围神经病糖尿病、维生素B12或维生素B1缺乏、恶性肿瘤、遗传性感觉和自主神经病、原发家族性淀粉样变性、尿毒症、莱姆病、干燥综合征、麻风病。
4、小纤维神经病病因代谢/营养障碍:糖尿病、空腹血糖异常、胰岛素神经炎、代谢综合征、慢性肾病、维生素B12缺乏、维生素B1缺乏、甲状腺机能减退、高脂血症等;感染:HIV、丙型肝炎、Chagas病等;淀粉样变性:系统性、家族性等;自身免疫性疾病:干燥综合征、纤维性肌痛、系统性红斑狼疮、血管炎、结节病等;药物和毒素:甲硝唑、汞、疫苗等;副肿瘤:多发性骨髓瘤和单克隆丙种球蛋白病、肺癌等;遗传性疾病:Fabry病、钠离子通道病等;炎性疾病:感觉性/小纤维GBS等;其他疾病:帕金森病、Pomp病等;特发性疾病。