㊃病例报告㊃两性霉素B成功治疗不规则毛霉引起的皮肤慢性毛霉病1例王诗琪1宋营改1莫然1万喆1徐永豪2李若瑜1(1.北京大学第一医院皮肤性病科真菌室,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心,北京大学真菌和真菌病研究中心,皮肤病分子诊断北京市重点实验室,国家药品监督管理局化妆品质量控制与评价重点实验室,北京100034;2.山东大学齐鲁医院皮肤科,济南250063)ʌ摘要ɔ患者,女,44岁,面部红斑㊁丘疹16年,溃疡㊁结痂8年㊂皮肤科检查:面部弥漫肿胀性红斑㊁大片状境界清晰的溃疡和坏死性焦痂㊂双眼睑外翻,右眼失明㊂真菌直接镜检㊁培养及分子生物学菌种鉴定,确诊为不规则毛霉所导致的皮肤慢性毛霉病,予两性霉素B静脉滴注治疗,皮损明显改善,遗留萎缩性瘢痕㊂ʌ关键词ɔ两性霉素B;不规则毛霉;皮肤毛霉病ʌ中图分类号ɔ R519.8ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0347-03A c a s e o f c h r o n i c c u t a n e o u s m u c o r m y c o s i s c a u s e d b y M u c o r i r r e g u l a r i t r e a t e d w i t h c o n v e n t i o n a l a m p h o t e r i-c i n BWA N G S h i q i1,S O N G Y i n g g a i1,MO R a n1,WA N Z h e1,X U Y o n g h a o2,L I R u o y u1(1.D e p a r t m e n t o f D e r m a t o l o g y,P e k i n g U n i v e r s i t y F i r s t H o s p i t a l;N a t i o n a l C l i n i c a l R e s e a r c h C e n t e r f o r S k i n a n d I m-m u n e D i s e a s e s;R e s e a r c h C e n t e r f o r M e d i c a l M y c o l o g y,P e k i n g U n i v e r s i t y;B e i j i n g K e y L a b o r a t o r y o f M o l e c u l a r D i a g-n o s i s o f D e r m a t o s e s;NM P A K e y L a b o r a t o r y f o r Q u a l i t y C o n t r o l a n d E v a l u a t i o n o f C o s m e t i c s,B e i j i n g100034,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f D e r m a t o l o g y,Q i l u H o s p i t a l o f S h a n d o n g U n i v e r s i t y,J i n a n250063,C h i n a)ʌA b s t r a c tɔ T h e p a t i e n t w a s a44-y e a r-o l d f e m a l e w i t h e r y t h e m a a n d p a p u l e s o n h e r f a c e f o r16y e a r s,u l c e r s a n d b l a c k c r u s t s f o r8y e a r s.D e r m a t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n:d i f f u s e s w e l l i n g e r y t h e m a,l a r g e w e l l-d e m a r c a t e d u l c e r s w i t h n e c r o t i c e s c h a r o n h e r f a c e.S h e p r e s e n t e d b i l a t e r a l e y e l i d e c t r o p i o n a n d l o s t h e r s i g h t o f t h e r i g h t e y e.T h e p a t i e n t w a s d i a g n o s e d a s c h r o n i c c u t a n e-o u s m u c o r m y c o s i s c a u s e d b y M u c o r i r r e g u l a r i a f t e r d i r e c t m i c r o s c o p i c e x a m i n a t i o n,f u n g a l c u l t u r e a n d m o l e c u l a r i d e n t i f i c a-t i o n.I n t r a v e n o u s a m p h o t e r i c i n B w a s g i v e n.T h e l e s i o n s w e r e s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d b u t l e f t a t r o p h i c s c a r.ʌK e y w o r d sɔa m p h o t e r i c i n B;M u c o r i r r e g u l a r i;c u t a n e o u s m u c o r m y c o s i s[C h i n J M y c o l,2023,18(4):347-349]毛霉病是一种由毛霉目真菌引起的罕见的机会性真菌感染㊂可分为鼻脑型㊁皮肤型㊁肺型㊁胃肠型和播散型毛霉病[1-2]㊂一项M e t a分析显示皮肤型毛霉病是第二常见的毛霉病(187/851,22%),仅次于鼻脑型毛霉病(288/851,34%)[3]㊂毛霉病的危险因素包括未控制的糖尿病㊁使用糖皮质激素㊁基金项目: 十三五 科技重大专项题(2018Z X10712001)作者简介:王诗琪,女(汉族),博士,住院医师.E-m a i l:d o c s h i q i@ 126.c o m通信作者:李若瑜,E-m a i l:m y c o l a b@126.c o m 器官移植和血液系统恶性疾病等[2-3]㊂其中,皮肤毛霉病常进展缓慢,多发生于外伤或手术引起的皮肤破损后,常见于免疫正常患者[2,4]㊂现报道1例两性霉素B治愈不规则毛霉引起的皮肤毛霉病㊂1临床资料患者,女,44岁,因面部红斑㊁丘疹16年,溃疡㊁结痂8年就诊㊂患者16年前无明显诱因出现右面部和右下眼睑红斑㊁丘疹,自诉曾抽血查 真菌 未见异常,按照细菌感染治疗,皮损未见明显好㊃743㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.转㊂8年前红斑扩展至整个面部,仅唇部以下皮肤未受累,伴双侧眉毛脱落㊂此后,皮损逐渐出现疼痛性肿胀㊁溃疡和结痂㊂角膜受累致右眼失明㊂期间曾使用多种偏方治疗(具体不详)㊂4个月前,患者就诊于外院,行真菌镜检阳性,组织病理提示真菌感染性肉芽肿,予伊曲康唑200m g,2次/日,盐酸特比萘芬250m g,2次/日,口服4个月,强的松10m g,1次/日,口服15d,溃疡可结痂,但面积及深度未见明显改善㊂患者遂转诊至我院㊂病程中患者否认发热㊁寒战㊁咳嗽㊁咳痰等不适㊂既往史与个人史长期务农种菜;饮自配药酒(虫草㊁雪莲等)7~8年,50g/d,戒酒半年;否认药物食物过敏史,否认明显外伤和糖尿病史㊂体格检查一般情况良好,左侧下颌下淋巴结肿大,质韧,伴轻度压痛㊂皮肤科检查面部可见境界清晰的红色斑块,坏死性痂㊁中央见溃疡及脓性分泌物,周围见毛细血管扩张;上唇肿胀,双眼睑外翻,右眼角膜表面薄膜样新生物(见图1A)㊂实验室检查小细胞低色素性贫血,血红蛋白86g/L,血清游离铁2μm o l/L(正常范围7.8~ 32.2μm o l/L),铁蛋白2.7n g/m L(正常范围11~ 306.8n g/m L),红细胞沉降率48mm/h(正常范围0~20mm/h),C-反应蛋白13m g/L(正常范围0~8m g/L)㊂血常规㊁尿常规㊁生化㊁凝血功能㊁G/ GM试验未见其他异常㊂C A R D9基因检测未见异常㊂影像学检查头颅增强M R I:左侧额叶异常信号,考虑海绵状血管瘤;双侧上颌窦㊁筛窦及右侧额窦炎症;颜面部及双侧眼睑皮肤增厚及强化,考虑感染㊂钙荧光白染色真菌直接镜检阳性,可见宽大㊁直角分枝菌丝㊂组织病理真皮浅中层团块状组织细胞㊁中性粒细胞及上皮样细胞浸润,可见圆形菌丝断面(见图1B)㊂P A S染色:可见宽大㊁薄壁㊁透明短菌丝(见图1C)㊂抗酸染色阴性㊂真菌培养及分子生物学鉴定取组织进行培养,S D A平皿培养基,28ħ培养3d,见白色至淡黄色绒毛样菌落(见图1D)㊂P D A玻片培养(28ħ培养3d),显微镜下可见宽大㊁直角分枝㊁无分隔菌丝,孢子囊和大小不一的孢子囊孢子,孢囊梗直立无分枝(见图1E-F)㊂分子生物学鉴定选取真菌培养后菌落,提取真菌D N A,P C R扩增I T S区,扩增产物送上海生工生物技术有限公司进行纯化并测序,符合不规则毛霉(M u c o r i r r e g u l a r i)㊂诊断不规则毛霉致慢性皮肤毛霉病,缺铁性贫血,海绵状血管瘤,鼻窦炎㊂治疗由于患者皮损面积较大未行外科手术切除㊂予传统两性霉素B静脉点滴治疗,从1 m g㊃d-1开始,11d内逐渐增加至25m g㊃d-1,由于患者出现粒细胞缺乏,遂减量至15m g隔日1次治疗㊂治疗2周后患者面部肿胀㊁结痂即明显好转㊂共治疗16个月(实际用药8个月),累积剂量为2050m g,期间由于C O V I D-19疫情患者间断停药㊂溃疡㊁结痂完全愈合,但遗留明显萎缩性瘢痕(见图1G);红斑处多次取材行真菌镜检和真菌培养均为阴性㊂治疗期间密切监测血常规㊁肝肾功能㊁离子和心电图,曾出现中性粒细胞缺乏,经集落刺激因子治疗后恢复正常,未见其他不良反应㊂目前患者口服伊曲康唑200m g,2次/日,继续治疗并随访中㊂2讨论皮肤毛霉病临床表现多样,脓肿㊁皮肤肿胀㊁坏死㊁干性溃疡和黑痂是特征性临床表现[2]㊂皮肤毛霉病可以进展缓慢,也可以发展迅速㊁引起坏疽而导致血液系统播散㊂据报道皮肤毛霉病的死亡率为25%~31%[3,5],当皮损较局限时,死亡率为4% ~10%[5]㊂由于毛霉病进展迅速,组织破坏力强,常需要早期诊断和及时治疗㊂根据2019年毛霉病诊断和管理的全球指南[2],临床标本的真菌直接镜检(钙荧光白染色)㊁组织病理特殊染色(如P A S和GM S)以及组织培养均被强烈推荐;对于任何类型的毛霉病均需要确定患者的易感因素;G/GM试验可用于鉴别诊断或确定混合性真菌感染[2]㊂毛霉病的治疗包括外科切除㊁抗真菌治疗和纠正潜在危险因素㊂国际指南推荐两性霉素B脂质体作为所有类型毛霉病的一线治疗[2]㊂对于本例患者,我们使用两性霉素B进行治疗,取得了明显效果且未见严重不良反应发生㊂据报道,75% ~90%的由不规则毛霉引起的毛霉病来自亚洲,尤㊃843㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.图1 A.治疗前临床表现:可见面部境界清晰的坏死性红色斑块㊁黑痂和毛细血管扩张,双眼睑外翻;B.组织病理H E染色:可见真皮浅中层团块状组织细胞㊁中性粒细胞及上皮样细胞浸润,可见菌丝断面(蓝色箭头)(ˑ200);C.组织病理P A S染色:真皮内可见宽大㊁透明的短菌丝(红色箭头)(ˑ100);D.组织真菌培养:可见白色至淡黄色绒毛样菌落;E-F:P D A玻片小培养可见宽大㊁直角分枝㊁无分隔菌丝;孢子囊和大小不一的孢子囊孢子(ˑ200);G.两性霉素B治疗后的临床表现F i g.1 A.L e s i o n s b e f o r e t r e a t m e n t:w e l l-d e m a r c a t e d n e c r o t i c e r y t h e m a t o u s m a s s e s,h e m o r r h a g i c c r u s t s,a n d t e l a n g i e c t a s i a o n h e r f a c e w i t h b i l a t e r a l e y e l i d e c t r o p i o n;B.H i s t o p a t h o l o g i c a l e x a m i n a t i o n:s h o w e d i n f i l t r a t i o n w i t h c l o d d y h i s t o c y t e s,n e u t r o p h i l s a n d e p i t h e l i o i d c e l l s i n t h e s u p e r f i c i a l a n d m i d d l e d e r m i s(H E,ˑ200);C.P A S s t a i n i n g:s h o w e d b r o a d,h y a l i n e,s h o r t h y p h a e i n t h e d e r m i s(ˑ100);D.F u n g a l c u l t u r e o f t h e b i o p s y s p e c i m e n:e x h i b i t e d y e l l o w i s h w h i t e c o t t o n-l i k e c o l o n y;E-F.M i c r o m o r p h o l o g y o f t h e P D A s l i d e c u l t u r e d i s p l a y e d b r o a d,w i t h r i g h t-a n g l e d b r a n c h e d n o n-s e p t a t e h y p h a e;a n d s p o r a n g i a w i t h d i f f e r e n t s i z e d s p o r a n g i o s p o r e s(ˑ200);G.C l i n i c a l m a n i f e s t a-t i o n s a f t e r t r e a t m e n t w i t h a m p h o t e r i c i n B其是中国,主要引起免疫正常患者的慢性皮肤感染[6-7]㊂对不规则毛霉分离株的体外药敏试验发现,该菌对两性霉素B的敏感性较高[8]㊂两性霉素B仍是目前我国临床治疗皮肤慢性毛霉病广泛使用且行之有效的治疗药物[9]㊂值得注意的是,本例患者表现为血清铁和血红蛋白水平下降㊂铁过载或使用铁螯合剂治疗是否会增加真菌感染的风险目前尚存争议[10]㊂因为铁在毛霉目真菌的生命周期中发挥重要作用,所以宿主铁的利用对毛霉病的发病至关重要㊂一项随机㊁对照㊁双盲的安慰剂对照研究显示,两性霉素B脂质体联合铁螯合剂治疗的毛霉病患者90d内的死亡率较两性霉素B脂质体联合安慰剂治疗组升高[11]㊂毛霉病和铁之间的关系尚需进一步研究㊂参考文献[1]S U N H Y,S I N G H N.M u c o r m y c o s i s:i t s c o n t e m p o r a r yf a c e a n d m a n ag e m e n t s t r a t e g i e s[J].L a n c e t I n f e c t D i s,2011,11(4):301-311.[2]C O R N E L Y O A,A L A S T R U E Y-I Z Q U I E R D O A,A R E N ZD,e t a l.G l o b a l g u i d e l i n e f o r t h e d i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t o f m u c o r m y c o s i s:a n i n i t i a t i v e o f t h e E u r o p e a n c o n f e d e r a t i o n o f m e d i c a l m y c o l o g y i n c o o p e r a t i o n w i t h t h e m y c o s e s s t u d yg r o u p e d u c a t i o n a n d r e s e a r c h c o n s o r t i u m[J].L a n c e t I n f e c tD i s,2019,19(12):e405-e421.(下转第353页)㊃943㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.6410-6433.[24] Y A N G L A N L,Y U X U E O,L U P I N G S,e t a l.A l c o h o l d e h y-d r o ge n a s e of C a n d i d a a l b i c a n s t r ig g e r s d i f f e r e n t i a t i o n o fT H P-1c e l l s i n t o m a c r o p h a g e s[J].J A d v R e s,2019,18:137-145.D O I:10.1016/j.j a r e.2019.02.005.[25] Z A R N OW S H I R,S A N C H E Z H,C O V E L L I A S,e t a l.C a n d i d a a l b i c a n s b i o f i l m-i n d u c e d v e s i c l e s c o n f e r d r u g r e s i s t-a n c e t h r o u g h m a t r i xb i o g e n e s i s[J].P L o S B i o l,2018,16(10):e2006872.[26] G O L D MA N M,C L O U D G A,WA D E K D,e t a l.A r a n-d o m i ze d s t u d y of t h e u s e o f f l u c o n a z o l e i n c o n t i n u o u s v e r s u se p i s o d i c t h e r a p y i n p a t i e n t s w i t h a d v a n c e d H I V i nf e c t i o n a n da h i s t o r y o f o r o p h a r y n g e a l c a n d i d i a s i s:A I D S c l i n i c a l t r i a l sg r o u p s t u d y323/m y c o s e s s t u d y g r o u p s t u d y40[J].C l i n I n-f e c t D i s,2005,41(10):1473-1480.[27] O L S O N M L,J A Y A R AMA N A,K A O K C.R e l a t i v e a-b u n d a nc e s o f C a nd i d a a l b i c a n s a n d C a n d i d a g l a b r a t a i n i nv i t r o c o c u l t u r e b i o f i l m s i m p a c t b i o f i l m s t r u c t u r e a n d f o r m a-t i o n[J].A p p l E n v i r o n M i c r o b i o l,2018,84(8):e02769-17.[28] R O S S O N I R D,B A R B O S A J O,V I L E L A S F,e t a l.C o m-p e t i t i v e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n C.a l b i c a n s,C.g l a b r a t a a n dC.k r u s e i d u r i n g b i o f i l m f o r m a t i o n a n d d e v e l o p m e n t o f e x-p e r i m e n t a l c a n d i d i a s i s[J].P L o S O n e,2015,10(7):e0131700.[29] HU A N G X W,X U M N,Z H E N G H X,e t a l.P r e-e x p o-s u r e t o C a n d i d a g l a b r a t a p r o t e c t s G a l l e r i a m e l l o n e l l a a-g a i n s t s u b s e q u e n t l e t h a l f u n g a l i n f e c t i o n s[J].V i r u l e n c e,2020,11(1):1674-1684.[30] K AM L I M R,S A B I R J S M,MA L I K M A,e t a l.C h a r a c-t e r i z a t i o n o f t h e s e c r e t o m e o f p a t h o g e n i c C a n d i d a g l a b r a t aa n d t h e i r e f f e c t i v e n e s s a g a i n s t s y s t e m i c c a n d i d i a s i s i n B A L B/c m i c e f o r v a c c i n ede v e l o p m e n t[J].P h a r m a c e u t i c s,2022,14(10):1989.[收稿日期]2022-06-01[本文编辑]施慧(上接第349页)[3]J E O N G W,K E I G H L E Y C,WO L F E R,e t a l.T h e e p i d e-m i o l o g y a n d c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s o f m u c o r m y c o s i s:a s y s-t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s o f c a s e r e p o r t s[J].C l i nM i c r o b i o l I n f e c t,2019,25(1):26-34.[4]WA N G X,WA N G A,WA N G X,e t a l.C u t a n e o u s m u-c o r m y c o s i s c a u s ed b y M u c o r i r re g u l a r i s i n a p a t i e n t w i t hC A R D9d e f i c i e n c y[J].B r JD e r m a t o l,2019,180(1):213-214.[5]S K I A D A A,R I G O P O U L O S D,L A R I O S G,e t a l.G l o b a le p i d e m i o l o g y of c u t a n e o u s z yg o m y c o s i s[J].C l i n D e r m a t o l,2012,30(6):628-632.[6]L U X L,N A J A F Z A D E H M J,D o l a t a b a d i S,e t a l.T a x o n o-m y a n d e p i d e m i o l o g y o f M u c o r i r r e g u l a r i s,a g e n t o f c h r o n i cc u t a n e o u s m u c o r m y c o s i s[J].P e r s o o n i a,2013,30:48-56.D O I:10.3767/003158513X665539.[7]夏志宽,刘畅,丛林等.不规则毛霉感染引起的皮肤毛霉病20例回顾性分析[J].实用皮肤病学杂志,2014,7(3): 161-165.[8]Z H A N G S,L I R,Y U J.D r u g c o m b i n a t i o n s a g a i n s t M u c o ri r r e g u l a r i s i n v i t r o[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2013,57(7):3395-3397.[9]吕红莉,李澄,李燕,等.中国原发性皮肤毛霉病32例回顾性分析[J].中国真菌学杂志,2016,11(2):103-107.[10] C A R V E R P L.T h e b a t t l e f o r i r o n b e t w e e n h u m a n s a n d m i-c r o b e s[J].C u r r M ed C he m,2018,25(1):85-96.[11]S P E L L B E R G B,I B R A H I M A S,C H I N-H O N G P V,e t a l.T h e d e f e r a s i r o x-a m B i s o m e t h e r a p y f o r m u c o r m y c o s i s(D E-F E A T M u c o r)s t u d y:a r a n d o m i z e d,d o u b l e-b l i n d e d,p l a c e-b o-c o n t r o l l ed t r i a l[J].J A n t i m i c r o b C he m o t h e r,2012,67(3):715-722.[收稿日期]2022-06-21[本文编辑]陈雪红㊃353㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. 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