进行性家族性肝内胆汁淤积症2型患儿的基因诊断

婴儿胆汁淤积症诊断标准
婴儿胆汁淤积症，又称先天性胆道闭锁，是一种罕见但严重的
疾病，通常在婴儿出生后不久即可出现症状。

诊断婴儿胆汁淤积症
的标准主要包括以下几个方面：
1. 临床症状，婴儿胆汁淤积症的临床表现包括黄疸、皮肤瘙痒、灰白色粪便、深色尿液等。

这些症状通常在婴儿出生后的数周内出现，且持续存在。

2. 影像学检查，医生可能会进行超声检查、CT扫描或核磁共
振成像等检查，以观察胆道是否有梗阻或其他异常情况。

3. 血液检查，医生可能会进行血液检查，包括检测胆红素水平、肝功能指标、凝血功能等，以帮助确认胆汁淤积的程度以及肝功能
是否受到影响。

4. 胆道造影，有时候医生可能会进行胆道造影检查，通过注入
造影剂来观察胆道的情况，以确定是否存在胆道梗阻等问题。

5. 组织活检，在一些情况下，医生可能会进行肝或胆道的组织
活检，以确定病变的性质和程度。

以上是诊断婴儿胆汁淤积症的一般标准，但具体诊断还需结合患儿的临床表现、检查结果以及医生的临床经验综合判断。

如果怀疑婴儿患有胆汁淤积症，应及时就医并接受专业的诊断和治疗。

婴⼉胆汁淤积性肝病的诊断及鉴别诊断婴⼉胆汁淤积性肝病是婴⼉期(包括新⽣⼉期)常见的肝脏疾病，涉及到肝内和肝外的多种病因，发病机制极为复杂。

婴⼉胆汁淤积性肝病的预后与⼲预治疗时间密切相关。

因此，早期诊断⾮常重要。

现针对⽬前胆道闭锁与⾮胆道闭锁性肝内胆汁淤积症相关的鉴别诊断⽅法，进⾏相关的讨论，期望增加对该病的认识及重视，以利于及时诊断。

1　婴⼉胆汁淤积性肝病的定义国外⾸先采⽤新⽣⼉肝炎综合征名称，系指⼀组包括新⽣⼉期感染、遗传、中毒及代谢等病因引起的黄疸、肝⼤和肝脏组织学改变的综合征，发病年龄在3个⽉以内。

根据我国实际情况先后采⽤了'婴⼉肝炎综合征'或'婴⼉肝病综合征'名称，对促进我国婴⼉期胆汁淤积性肝病的研究起到了重要作⽤。

病理学家将胆汁淤积定义为光镜下见到⽑细胆管、肝细胞和肝脏其他部位有胆⾊素存在；⽣理学家将胆汁淤积定义为肝细胞⽑细胆管胆汁流量减少或胆汁流中断；临床学家将胆汁淤积定义为从胆汁正常排泄的物质在⾎液和肝外组织中贮积，引起病理性黄疸，肝⼤伴质地改变，粪便颜⾊变浅和肝功能异常。

2004年北美⼉科学会提出胆汁淤积标准：总胆红素<85µmol/L，结合胆红素>17 µmol/L或总胆红素>85 µmol/L时，结合胆红素⽐例>20%[1]。

2005年美国肝病研究协会(American Association for the study of liver disease，AASLD)⾸先提出婴⼉肝内胆汁淤积综合征的概念[2]。

婴⼉胆汁淤积肝病系指婴⼉期(包括新⽣期)由各种原因引起的肝细胞⽑细胆管胆汁形成减少或胆汁流障碍，导致正常通过胆汁排泄的物质(胆红素、胆汁酸、胆固醇等)在肝细胞内和⽑细胆管、胆管淤积，导致⾎结合胆红素升⾼，临床表现为病理性黄疸、肝⼤和/或质地改变，肝功能异常[3]。

现欧美⼉科学会和胃肠肝脏营养学会共同制定胆汁淤积指南，强调结合胆红素>17 µmol/L，应进⾏胆汁淤积的评估[4]。

ABCB11基因突变致良性复发性肝内胆汁淤积症2型1例马丹彤;李洪杰;段雪飞
【期刊名称】《肝脏》
【年(卷),期】2024(29)2
【摘要】患者,女性,29岁,因“间断皮肤瘙痒、纳差、尿黄10余年,加重10天”入院。

现病史:患者2003年9月无明显诱因出现皮肤瘙痒、皮肤黄染,伴纳差、恶心、厌油、尿黄、大便颜色变浅,无腹痛、腹泻,无发热,于我院住院治疗。

查肝功能异常(表1),血常规及凝血功能未见异常,甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均阴性,诊断为“单纯性胆汁淤积”。

【总页数】3页(P251-253)
【作者】马丹彤;李洪杰;段雪飞
【作者单位】首都医科大学附属北京地坛医院综合科
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.ABCB11基因突变致暂时性新生儿胆汁淤积症1例病例报告
2.ABCB11基因突变导致的进行性家族性肝内胆汁淤积症的临床病理观察
3.ABCB11基因多位点突变致进行性家族性肝内胆汁淤积症2型1例病例报告
4.ATP8B1基因突变致良性复发性肝内胆汁淤积症1例报道并临床及分子病理特点分析
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进行性家族性肝内胆汁淤积症一、诊疗规范（一）概述进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一组常染色体隐性遗传性疾病。

因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。

根据其致病基因不同，该疾病分为3型，包括PFIC-1型、PFIC-2型和PFIC-3型。

（二）病因和流行病学该病是一类常染色体隐性遗传疾病，存在基因突变。

根据致病基因不同，PFIC主要分为3型，PFIC-1型由ATP8B1基因突变引起，ATP8B1位于常染色体18q21-22，该基因编码的P型ATP酶-FIC1缺陷，FIC1蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，它负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。

其功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌。

PFIC-2型由ABCB11突变引起，ABCB11基因位于常染色体2q24，该基因编码胆盐排泄泵蛋白（bile salt export pump，BSEP），该蛋白是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC转运蛋白家族成员，BSEP蛋白缺陷导致胆盐分泌减低，胆流减少，从而肝细胞内胆盐积聚，造成损伤。

PFIC -3型由ABCB4基因突变引起，编码多药耐药糖蛋白（MDR3）。

MDR3糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶调节磷脂从双分子层向外移动，是磷脂转运器。

其缺陷导致胆固醇结晶，胆汁结石形成增加，阻塞小胆道。

PFIC-1和PFIC-2型发病率1/1000 00～1/50000，发病与性别无关。

文献报道10％～15％儿童胆汁淤积性疾病归因于PFIC，1 0％～15％儿童肝移植归因于PFIC。

（三）临床表现黄疸和皮肤瘙痒是PFIC典型临床表现。

其他有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所致佝偻病、骨龄延迟、干眼症、凝血障碍和神经肌肉病变等症状。

基金项目㊀国家自然科学基金面上项目：８１５７４０２４，武汉市卫生与计划生育委员会临床医学科研项目：ＷＺ１７Ａ０７，湖北省卫计委２０１６⁃２０１７年度中医药中西医结合科研项目：２０１７ＨＺ⁃Ｙ３５作者单位㊀１湖北中医药大学㊀武汉，４３００６５；２华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院㊀武汉，４３００１６通讯作者㊀鄢素琪，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｓｕｑｉ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ㊃病案报告㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２０．０６．０１４ＡＢＣＢ１１基因多位点突变致进行性家族性肝内胆汁淤积症２型１例病例报告丘燕燕１，２㊀熊小丽２㊀汤建桥２㊀吴云涛２㊀郑文彬２㊀王蔚华２㊀易㊀巍１，２㊀鄢素琪２１㊀病例资料㊀㊀男，２月１５ｄ，因 发现皮肤巩膜黄染７０＋ｄ 入住武汉儿童医院（我院）中西医结合科㊂患儿生后第２ｄ出现皮肤㊁巩膜黄染，后黄疸逐渐加重，粪便为黄色或浅黄色；尿液色清，时而深黄㊂住院５ｄ前在我院中西医结合科门诊行体格检查，发现全身皮肤㊁巩膜黄染，肝脏右肋下２．５ｃｍ㊁质软，脾脏未及；查ＴＢＩＬ１４８．３μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＤＢＩＬ９１．９μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＴ４９５Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＳＴ６４９Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＰ３８４Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＧＧＴ４４Ｕ㊃Ｌ－１，建议进一步诊治，家属拒绝㊂现因黄疸症状较前加重就诊㊂发病以来，精神反应尚可，吃奶可㊂入院前自行口服茵栀黄颗粒及枯草杆菌二联活菌颗粒１０ｄ㊂㊀㊀患儿系Ｇ２Ｐ２，孕４１＋２周因羊水过少剖宫产娩出，出生体重３１００ｇ，无窒息史，生后母乳喂养㊂父母否认三代内近亲结婚，否认遗传性疾病家族史和家族成员有类似病史㊂㊀㊀体格检查：神志清楚，反应可㊂皮肤巩膜中度黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大㊂头颅五官无畸形，前囟未闭，张力不高㊂双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏㊂扁桃体未发育，咽部不红，哭声正常㊂胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干㊁湿啰音及胸膜摩擦音㊂心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及杂音㊂腹部外形正常，全腹柔软，未触及包块，肝脏右肋下３．０ｃｍ，质地中等，脾脏右肋下１ｃｍ，质软，双肾未触及㊂双下肢无水肿㊂㊀㊀辅助检查：血常规㊁超敏ＣＲＰ㊁凝血功能㊁血氨㊁甲状腺激素㊁肾功能㊁心肌酶㊁电解质㊁粪便常规㊁尿常规㊁血培养㊁尿培养均未见异常；肝功能：ＴＢＩＬ１８８．６μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＤＢＩＬ１１５．６μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＴ６７２Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＳＴ８０５Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＰ３８０Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＧＧＴ４８Ｕ㊃Ｌ－１，ＴＢＡ１１４μｍｏｌ㊃Ｌ－１；乳酸５．６１ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１；甲胎蛋白１５１３３７ＩＵ㊃ｍＬ－１；铜蓝蛋白０．１８ｇ㊃Ｌ－１；２５羟维生素Ｄ２８．６ｎｇ㊃ｍＬ－１；血脂ＣＨＯＬ５．４５ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＴＧ１．５４ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＬＤＬ４．２９ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１；血㊁尿巨细胞病毒ＤＮＡ阴性；乙肝五项：ＨＢｓＡｂ阳性，ＨＢｓＡｇ㊁ＨＢｅＡｇ㊁ＨＢｅＡｂ㊁ＨＢｃＡｂ阴性；丙肝抗体㊁艾滋病抗体㊁梅毒抗体均为阴性；血串联质谱筛查发现，游离肉碱（ＣＯ）９９（参考值：１０ ６０）μｍｏｌ㊃Ｌ－１，乙酰肉碱（Ｃ２）３８（参考值：６ ３０）μｍｏｌ㊃Ｌ－１，棕榈酰肉碱（Ｃ１６）２．３（参考值：０．３ ２．０）μｍｏｌ㊃Ｌ－１；尿有机酸气相色谱质谱结果未见明显异常㊂Ｘ线胸片示未见异常㊂腹部彩超示，肝㊁脾未见异常，空腹时胆囊未见异常，进食半小时胆囊收缩功能不佳㊂㊀㊀考虑患儿遗传代谢性肝病不能排除，为了明确病因，经家长知情同意后，通过ＮＧＳ技术对患儿行遗传代谢性肝病组基因检查并在双亲中验证㊂采集患儿及其父母外周静脉血各２ｍＬ（ＥＤＴＡ抗凝），采用Ｍｉｎｉｋｉｔ试剂盒（Ｓｉｍｇｅｎ公司，中国）提取基因组ＤＮＡ并打断㊁扩增，建立与遗传代谢性肝病（包括胆汁淤积症）相关基因（ＡＡＲＳ２㊁ＡＢＣＡ１㊁ＡＢＣＢ１１㊁ＡＢＣＢ４㊁ＡＢＣＣ２㊁ＡＢＣＤ３㊁ＡＢＣＧ８㊁ＡＣＯＸ２等共２１０个基因）的全基因组文库㊂采用液相捕获试剂盒（迈基诺公司，中国）捕获上述目标基因编码外显子和侧翼区域，ＩｌｌｕｍｉｎａＨｉＳｅｑ２０００测序仪（Ｉｌｌｕｍｉｎａ公司，美国）将捕获到的区域进行双端测序；Ｓａｎｇｅｒ测序（ＡＢＩ３７３０ｘｌ测序仪，美国ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ公司）验证突变基因㊂患儿ＡＢＣＢ１１基因存在３个杂合突变ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ（ｐ．Ｄ４０４Ｈ）㊁ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ（ｐ．Ｅ６３６Ｇ）和ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ａ８６５Ｖ），分别为第１２㊁１６㊁２１外显子的错义突变㊂ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ来自患儿父亲，ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ和ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ来自患儿母亲㊂患儿父母否认曾出现黄疸症状且检查肝功能未见异常㊂㊀㊀建议患儿行肝脏穿刺活检，患儿家长不同意㊂根据基因检查结果结合其临床，考虑患儿为ＡＢＣＢ１１基因多位点突变导致的进行性家族性肝内胆汁淤积症（ＰＦＩＣ）２型㊂㊀㊀患儿住院半个月，给予抗炎㊁护肝㊁中药利胆㊁输注白蛋白等支持治疗㊂出院后予熊去氧胆酸㊁葡醛内酯片和中药复方利胆合剂口服，门诊随访，患儿临床症状㊁体征及生化指标逐渐改善（６月龄时ＴＢＩＬ３９．７μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＤＢＩＬ３３．８μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＴ２６９Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＳＴ１６９Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＰ３１９Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＧＧＴ２６Ｕ㊃Ｌ－１），后患儿家长自行给患儿停药㊂患㊃７６４㊃中国循证儿科杂志㊀２０２０年１２月第１５卷第６期儿９月龄时出现全身瘙痒明显，巩膜㊁皮肤黄染再现，并逐渐加深，复查肝功能示ＴＢＩＬ（１４０μｍｏｌ㊃Ｌ－１）和ＤＢＩＬ（１０２μｍｏｌ㊃Ｌ－１）明显升高，肝酶ＡＬＴ２２６Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＳＴ２７０Ｕ㊃Ｌ－１，予熊去氧胆酸㊁葡醛内酯片和中药复方利胆合剂口服，２周后电话随访，患儿家长诉患儿黄疸症状有所减轻㊂２㊀讨论㊀㊀ＰＦＩＣ是一类与胆汁酸分泌或运输缺陷相关的㊁以进行性发展的肝内胆汁淤积为主要特征的常染色体隐性遗传病，发病率为１／１０００００ １／５００００［２］，常表现为持续性黄疸和肝功能异常，可进展为肝纤维化㊁肝硬化和终末期肝病［１⁃２］㊂ＰＦＩＣ１ ６型［３］分别由ＡＴＰ８Ｂ１㊁ＡＢＣＢ１１㊁ＡＢＣＢ４㊁ＴＪＰ２㊁ＮＲ１Ｈ４和ＭＹＯ５Ｂ基因突变导致，不同型别的临床特征和实验室指标有所不同［４］，但因ＰＦＩＣ的表型和遗传异质性高［５］，临床表现和实验室检查较难明确分型，ＮＧＳ可明确遗传学病因㊂㊀㊀ＡＢＣＢ１１基因编码的胆盐输出泵蛋白（ＢＳＥＰ）是人肝细胞分泌胆汁酸进入胆汁的主要转运蛋白［６］㊂不同类型的ＡＢＣＢ１１突变类型均可导致不同严重程度的胆汁淤积性肝病，如ＰＦＩＣ⁃２［７］和良性复发性肝内胆汁淤积２型（ＢＲＩＣ⁃２）［８］㊂ＰＦＩＣ⁃２多在婴儿早期（出生至６个月）发病，临床表型包括：持续性的胆汁淤积性黄疸㊁瘙痒㊁肝脾肿大㊁高结合胆红素血症㊁ＡＦＰ升高㊁ＡＬＴ＞正常值５倍㊁ＧＧＴ正常或降低等［９］，无肝脏外表现，有肝癌和胆管癌的风险［１０］㊂ＰＦＩＣ⁃２如得不到及时有效干预，１０岁前可进展至肝硬化［１１］㊂ＢＲＩＣ⁃２多在儿童和青少年时期发病，黄疸和瘙痒反复发作，病程可持续数周至数月，常自行缓解，一般不会发生进行性的肝损伤和肝硬化［１２］㊂本文报告１例ＡＢＣＢ１１基因多位点突变致病患儿，治疗后胆汁淤积改善，但肝酶仍异常㊂㊀㊀本文患儿生后２ｄ即出现典型的持续性胆汁淤积性黄疸，且ＤＢＩＴ／ＴＢＩＬ＞５０％，ＡＬＴ㊁ＡＳＴ㊁ＡＦＰ㊁ＴＢＡ均明显升高，ＧＧＴ正常㊂ＡＢＣＢ１１基因存在ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ（ｐ．Ｄ４０４Ｈ）㊁ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ（ｐ．Ｅ６３６Ｇ）和ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ａ８６５Ｖ）多位点杂合错义突变㊂ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ来自患儿父亲，在ＨＧＭＤ未检索到，根据ＡＣＭＧ指南初步判定为疑似致病性变异㊂ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ和ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ来自患儿母亲，ＨＧＭＤ中文献报道分别与ＰＦＩＣ⁃２［１３］和ＢＲＩＣ⁃２相关［１４］㊂根据美国医学遗传学与基因组学学会（ＡＣＭＧ）遗传变异分类与指南，ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ和ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ为疑似致病性变异，ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ临床意义未明㊂患儿经抗炎㊁护肝㊁利胆等支持治疗后，６月龄前复查ＴＢＩＬ和ＤＢＩＬ均有下降，但９月龄时胆汁淤积再次进行性加重，全身瘙痒明显，ＴＢＩＬ和ＤＢＩＬ明显升高㊂在整个病程中，患儿的ＡＬＴ持续异常，ＧＧＴ持续正常，最终诊断为ＰＦＩＣ⁃２㊂㊀㊀ＰＦＩＣ⁃２患儿预后一般较差㊂部分ＰＦＩＣ⁃２可由ＢＲＩＣ⁃２转化而来［８］，病情进展迅速，有癌变风险，常在起病后数年内即需肝移植，肝移植后病情仍可能复发［１５］㊂本文患儿经早期干预后，ＴＢＩＬ和ＤＢＩＬ逐渐下降，但肝功能受损持续存在，且患儿肝脏肿大，考虑有持续性胆汁淤积所致肝细胞损害㊂另外，患儿血串联质谱筛查发现多种酰基肉碱轻度增高，考虑继发于ＰＦＩＣ⁃２引起的肝功能损伤㊂截止至末次随访患儿尚未出现肝功能衰竭或癌变㊂参考文献１ ＢａｋｅｒＡ ＫｅｒｋａｒＮ ＴｏｄｏｒｏｖａＬ ｅｔａｌ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＣｌｉｎＲｅｓＨｅｐａｔｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１９ ４３ １ ２０⁃３６．２ ＦｒｅｄｅｒｉｃｋＪＳ ＳｈｉｋｈａＳＳ ＢｅｎｊａｍｉｎＬＳ．ｅｄｓ．Ｆａｍｉｌｉａｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ Ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＮｅｗＹｏｒｋＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ ２０１４ １９９⁃２１５．３ ＢｕｌｌＬＮ ＴｈｏｍｐｓｏｎＲＪ．ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅＦａｍｉｌｉａｌＩｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＣｌｉｎＬｉｖｅｒＤｉｓ ２０１８ ２２ ４ ６５７⁃６６９．４ ＶｉｔａｌｅＧ ＧｉｔｔｏＳ ＶｕｋｏｔｉｃＲ ｅｔａｌ．Ｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ Ｎｅｗａｎｄｗｉｄｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＤｉｇＬｉｖｅｒＤｉｓ ２０１９５１ ７ ９２２⁃９３３．５ ＨｅｎｋｅｌＳＡ ＳｑｕｉｒｅｓＪＨ ＡｙｅｒｓＭ ｅｔａｌ．Ｅｘｐａｎｄｉｎｇｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＷｏｒｌｄＪＨｅｐａｔｏｌ２０１９ １１ ５ ４５０⁃４６３．６ ＬａｍＰ ＳｏｒｏｋａＣＪ ＢｏｙｅｒＪＬ．Ｔｈｅｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｓｐｅｃｔｓｏｆｇｅｎｅｔｉｃａｎｄａｃｑｕｉｒｅｄｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｅｍｉｎ．ＬｉｖｅｒＤｉｓ ２０１０ ３０ ２ １２５⁃３３．７ ＦｌｏｒｉａｎＢ ＩｅｖａＰ ＤｏｒｏｔｈｅｅＫＳ ｅｔａｌ．Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｅｌｉｍｉｎａｔｅｓａｌｌｏｒｅａｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．ＪＨｅｐａｔｏｌ ２０１８ ６９ ４ ９６１⁃９６５．８ ＳｔｉｃｏｖａＥ ＪｉｒｓａＭ ＰａｗłｏｗｓｋａＪ．ＮｅｗＩｎｓｉｇｈｔｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃＣｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ＦｒｏｍＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｔｏＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＣａｎＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ ２０１８ ２３１３６７５．９ ＶｉｔａｌｅＧ ＧｉｔｔｏＳ ＲａｉｍｏｎｄｉＦ ｅｔａｌ．Ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｉｎｙｏｕｎｇａｎｄａｄｕｌｔｓ ＡＴＰ８Ｂ１ ＡＢＣＢ１１ ＡＢＣＢ４ ａｎｄＴＪＰ２ｇｅｎｅｖａｒｉａｎｔｓａｎａｌｙｓｉｓｂｙｈｉｇｈ⁃ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ２０１８ ５３ ８ ９４５⁃９５８．１０ ＡｌｓａｌｌｏｏｍＡ．ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎａｂｏｙｗｉｔｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｔｙｐｅＩＩｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ．ＩｎｔＪＨｅａｌｔｈＳｃｉＱａｓｓｉｍ ２０１３ ７２ ２５２⁃２５５．１１ ＴｈｏｍｐｓｏｎＲ ＳｔｒａｕｔｎｉｅｋｓＳ．ＢＳＥＰ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｏｌｅｉｎｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．Ｓｅｍｉｎ．ＬｉｖｅｒＤｉｓ２００１ ２１ ４ ５４５⁃５５０．１２ ＶｉｔａｌｅＧ ＰｉｒｉｌｌｏＭ ＭａｎｔｏｖａｎｉＶ ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｄｉｓｅａｓｅ ｔｗｏｎｏｖｅｌ ｌａｔｅｏｎｓｅｔ ＡＢＣＢ１１ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙｎｅｘｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．ＡｎｎＨｅｐａｔｏｌ ２０１６１５ ５ ７９５⁃８００．１３ ＧｏｔｏＫ ＳｕｇｉｙａｍａＫ ＳｕｇｉｕｒａＴ ｅｔａｌ．ＢｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｗｏＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＪＰｅｄｉａｔｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＮｕｔｒ ２００３ ３６５ ６４７⁃６５０．１４ ＤｒöｇｅＣ ＢｏｎｕｓＭ ＢａｕｍａｎｎＵ ｅｔａｌ．ＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇｏｆＦＩＣ１ＢＳＥＰａｎｄＭＤＲ３ｉｎａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｒｅｖｅａｌｅｄａｈｉｇｈｎｕｍｂｅｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｎｔｓ．ＪＨｅｐａｔｏｌ２０１７ ６７ ６ １２５３⁃１２６４．１５ ＫｕｂｉｔｚＲ ＤｒöｇｅＣ ＫｌｕｇｅＳ ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＢＳＥＰｄｉｓｅａｓｅ ｄｉｓｅａｓｅｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＣｌｉｎＲｅｖＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ ２０１５ ４８ ２⁃３ ２７３⁃２８４．（收稿日期：２０２０⁃０５⁃２５㊀修回日期：２０２０⁃０８⁃２０）（本文编辑：孙晋枫）㊃８６４㊃ＣｈｉｎＪＥｖｉｄＢａｓｅｄＰｅｄｉａｔｒ㊀Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ６。

家族性肝内胆汁淤积症晏晓敏;黄志华【摘要】@@ 近年来,随着分子遗传学研究的进展,已证实家族性肝内胆汁淤积症(familial intrahepatic cholestasis,FIC)与一些特定的基因发生突变有关,由于基因突变致肝细胞或毛细胆管上皮细胞的胆汁分泌转运体缺失,导致胆汁分泌或排泄障碍而形成的综合征,为一组常染色体隐性遗传性疾病.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2011(029)003【总页数】4页(P293-296)【作者】晏晓敏;黄志华【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科,湖北武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科,湖北武汉,430030【正文语种】中文近年来，随着分子遗传学研究的进展，已证实家族性肝内胆汁淤积症（familial intrahepatic cholestasis，FIC）与一些特定的基因发生突变有关，由于基因突变致肝细胞或毛细胆管上皮细胞的胆汁分泌转运体缺失，导致胆汁分泌或排泄障碍而形成的综合征，为一组常染色体隐性遗传性疾病。

家族性肝内胆汁淤积症通常在新生儿期或生后1年内发病，以肝细胞源性胆汁淤积、黄疸、瘙痒为主要共同特征，此类疾病预后较差，常在婴儿期到青春期因肝功能衰竭而致死。

发病率尚不清楚，据估测进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）的发病率为1／50 000到1／100 000，呈世界性分布，男女发病率无明显差异。

1 基因缺陷和分型此类疾病主要包括PFIC1、PFIC2和PFIC3，分别由编码位于肝细胞毛细胆管膜上的3种转运蛋白的基因（ATP8B1、ABCB11、ABCB4）发生突变而致，此3种基因编码蛋白的功能依次为ATP依赖氨基磷脂转运、ATP依赖胆汁中胆汁酸转运和ATP依赖胆汁中磷脂酰胆碱转运。

PFIC1（又称 Byler＇s病）和良性复发性肝内胆汁淤积症 1（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC1）都是由ATP8B1基因突变引起，突变部位位于染色体18q21-21的同一区域。