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芙仕得目录展开编辑本段产品介绍芙仕得（氟维司群注射液）是一种新型雌激素受体拮抗剂，治疗对象为已接受抗雌激素药物（如他莫昔芬）但病情仍趋恶化的绝经后妇女。
芙仕得（氟维司群注射液）以乳腺癌细胞的雌激素受体为靶点，下调其作用。
2007年，芙仕得(氟维司群)在美国上市，批准用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。
2010年芙仕得(氟维司群)在我国通过临床，正式在我国上市，并命名商品名为“芙仕得”。
商品名称：芙仕得通用名称：氟维司群注射液英文名称：FulvestrantInjection编辑本段成份活性成份为：氟维司群，其化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇其辅料为：乙醇96%，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油性状本品为无色或黄色的澄明黏稠液体。
编辑本段适应症本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。
规格5ml:0.25g编辑本段用法用量成年女性（包括老年妇女）：推荐剂量为每月给药一次，一次250mg。
尚缺乏更高剂量下中国患者使用的安全有效性信息。
儿童及青少年：因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。
肾功能损害的患者：对于轻度至中度肾功能损害的患者（肌酐清除率≥30ml/min），无需调整剂量。
未在严重肾功能损害的患者（肌酐清除率<30ml/min）中评价本品的安全性和有效性，因此建议这些患者慎用。
肝功能损害的患者：对于轻度至中度肝功能损害的患者无需调整剂量。
但由于在这些患者中氟维司群的暴露可能增加，故应慎用本品。
没有本品对于重度肝功能损害患者的研究资料。
使用方法：臀部缓慢肌注。
编辑本段禁忌本品禁用于： 1.已知对本品活性成份或任何辅料过敏的患者； 2.孕妇及哺乳期妇女； 3.严重肝功能损害的患者。
氟维司群临床应用研究进展
卢红阳;蔡菊芬;王晓稼
【期刊名称】《实用肿瘤杂志》
【年(卷),期】2012(27)5
【摘要】氟维司群(Faslodex)是雌激素受体拮抗剂,但无雌激素样作用。
本文综述了氟维司群的作用机制及药代动力学特点、临床前研究、在乳腺癌及其他恶性肿瘤中的临床研究进展。
氟维司群对激素受体阳性晚期乳腺癌具有良好的疗效与安全性,可作为此类患者内分泌治疗的全新选择,对复发或转移性子宫内膜癌、卵巢癌及晚期绝经后女性非小细胞肺癌等可能具有一定疗效。
【总页数】3页(P562-564)
【关键词】乳腺肿瘤;氟维司群/治疗应用;内分泌治疗;受体,雌激素;药物疗法,联合【作者】卢红阳;蔡菊芬;王晓稼
【作者单位】浙江省肿瘤医院浙江省胸部肿瘤诊治技术研究重点实验室;浙江省肿瘤医院肿瘤内科
【正文语种】中文
【中图分类】R735.3
【相关文献】
1.氟维司群治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的研究进展 [J], 王佳玉(综述);徐兵河(审校)
2.氟维司群及其中间体的合成研究进展 [J], 胡迎峰;王婷;王诗玺;江涛
3.氟维司群治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的临床研究进展 [J], 王丹宁;赵金波
4.依维莫司联合氟维司群用于激素受体阳性\r晚期乳腺癌的研究进展 [J], 潘腾;胡蕴慧;刘晶晶;张瑾
5.选择性雌激素受体下调剂氟维司群耐药机制的研究进展 [J], 徐丹妮;张巍
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氟维司群500 mg治疗激素受体阳性复发转移性乳腺癌的疗效观察宋国红;邸立军;邵彬;张如艳;冉然;王环;雷雯;宛凤玲;李惠平【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2016(026)011【摘要】对于激素受体阳性复发转移性乳腺癌，如果疾病进展较缓慢，无内脏转移危象，内分泌治疗是首选的治疗手段。
氟维司群是一种新型的选择性雌激素受体（estrogen receptor，ER）下调剂，它能高亲和力地结合、阻断并下调ER，发挥了完全的抗雌激素作用。
氟维司群的疗效具有剂量依赖效应，CONFIRM研究证实，对既往内分泌治疗后进展的绝经期乳腺癌患者采用氟维司群500mg与250mg治疗，二者相比，500mg在无进展生存期（progression-free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）方面均都有显著优势。
本研究回顾性分析了500mg氟维司群在中国ER阳性复发转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，并对可能的影响因素做相关分析。
【总页数】4页(P957-960)【作者】宋国红;邸立军;邵彬;张如艳;冉然;王环;雷雯;宛凤玲;李惠平【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，乳腺肿瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.500 mg氟维司群治疗既往接受芳香化酶抑制剂治疗的复发转移性乳腺癌患者的回顾性研究 [J], 赵燕南;龚成成;胡夕春;王中华;张剑;王磊苹;曹君;陶中华;王碧芸2.500 mg氟维司群治疗绝经后雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性[J], 赵燕南;胡夕春;王碧芸;张淑娟;陈潇雨;张剑;张盛;王中华;吕方芳;曹君;邵志敏3.氟维司群联合依西美坦治疗绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂耐药的复发转移性乳腺癌 [J], 郭运杰;井小会4.氟维司群单药对激素受体阳性复发、转移性乳腺癌患者疗效的单中心分析 [J],李晶晶;王小磊;任鹏飞;杨震;陈婵娟;琚倩;李烦繁5.氟维司群治疗曾接受过芳香化酶抑制剂治疗的复发转移性乳腺癌的疗效观察 [J], 阎瑾因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
抗雌激素类乳腺癌治疗药物氟维司群及其衍生物的合成及
工艺研究的开题报告
一、研究背景
乳腺癌是世界范围内女性最常见的癌症之一。
随着医学科技的不断进步，乳腺癌的治疗方式也在逐步更新。
目前，抗雌激素类药物已成为乳腺癌治疗的重要手段之一，其作用是通过抑制雌激素对肿瘤细胞的作用来达到治疗乳腺癌的目的。
氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的抗雌激素类药物，已获得欧盟、美国、日本等多个国家
的上市批准，成为乳腺癌治疗的重要选择之一。
二、研究目的
本研究旨在探讨氟维司群及其衍生物的合成方法以及其工艺流程，为该类药物的研发和生产提供参考。
三、研究内容
1.氟维司群的合成方法研究：探讨氟维司群的合成方法，包括催化剂的选择、反应条件的优化以及中间体的合成等。
2.氟维司群衍生物的合成研究：对氟维司群的结构进行改进和改良，合成出一系列相关的化合物，通过对其结构与活性的相关性进行研究，探索更加活性和可行的药物。
3.工艺优化研究：通过对氟维司群及其衍生物合成过程中的反应条件和工艺流程进行系统的优化，提高合成效率和产品质量。
四、研究意义
本研究将为氟维司群及其衍生物的合成提供新方法和技术，为该类药物的研发和生产提供技术支持，为药物的结构修饰和改进提供理论依据，为开发更安全、有效、
低副作用的抗雌激素类药物提供参考。
（讲解）processchemistry——氟维司群氟维司群：从实验室到商业规模的⽣产摘要：本⽂描述了氟维司群（在Faslodex中的活性成分）的商业规模⽣产的发展过程。
它合成的关键步骤是有机铜试剂对甾体⼆烯酮的1,6加成的⽴体选择性，及接下来铜离⼦催化的A环的芳构化。
本⽂也概括了处理⾮结晶性中间体的策略。
获得能被接受质量的药物产品关键是取决于限制关键杂质的形成。
讨论了这些杂质的来源及阻⽌或控制它们形成的策略。
引⾔氟维司群6是‘Faslodex’的活性成分，是被证明了治疗晚期乳腺癌安全有效的雌激素受体下调剂。
将药物设计为油状溶液并且作为长效的肌⾁注射给药。
它合成的关键步骤是有机铜试剂对甾体⼆烯酮的1,6加成的⽴体选择性，及接下来铜离⼦催化的A环的芳构化。
⽣产出的氟维司群是亚砜旋光异构体，它们本质上具有⼀样的药理与毒理性质。
本⽂考虑了⼏个分⼦以不同顺序组装的潜在合成路径。
19-去甲睾酮，1,1,9-壬⼆醇，7，及五氟戊醇，10都可以购买的（尽管很贵）并且都可以被假设为任⼀合成路径的起始原料。
⽣产10的最有可能是从碘代五氟⼄烷开始，但是碘代五氟⼄烷由于容易挥发（bp13℃）及产⽣与环境问题有关的含碘化合物造成合成10很难操作。
对于最初的⽣产项⽬中10的供应是很难有保障的，所以明智的举措是将主要⼼思放在将这⼀关键的原料⽤在最经济的很成路线上并且最晚合成这⼀步。
⽤来合成克级的氟维司群的合成路径涉及到硅基保护的1-溴-9-羟基壬烷及它对甾体⼆烯酮的共价加成的制备。
本条路径主要关注的内容是：（a）⼤规模⽣产10五氟戊醇的容易性问题，（b）⽤⾊谱法纯化⼏个⾮结晶性中间体问题，（c）在低温条件下，甾体⼆烯C7位取代物的合成，产⽣了以需要的以7α构型为主的产物（异构体⽐例为1.9:1）。
最后产物通过结晶是除⾮⾊谱法以外的唯⼀纯化的⽅法，幸好出去了不需要的7β-异构体。
最后，建⽴了10五氟戊醇的⽣产，并且由于它的⽣产成本的下降，使其并不是选择合成路径的主要考虑因素。
氟维司群说明书用法正大天晴药物介绍氟维司群是一种雌激素受体拮抗药，可阻断雌激素受体，抑制其与雌激素的结合，并激发受体发生形态改变，降低雌激素受体浓度，从而抑制肿瘤细胞生长。
制剂规格氟维司群为注射液，有2种规格。
不同厂家的制剂因制作工艺不同，其药物效果和不良反应可能也不一样。
具体如何选择请咨询医生。
氟维司群注射液：125毫克/2.5毫升；250毫克/5毫升。
用途氟维司群适用于抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体(ER)阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌患者的治疗。
如何用药维司群为处方药，必须由医生根据病情开处方拿药，并遵医嘱用药，包括用法、用量、用药时间等。
不得擅自按照药物说明书自行用药。
成人或老年人，推荐于臀部肌内注射本品500毫克，在第1日、15日、29日注射，之后每月1次。
分两侧臀部各注射250毫克，必须缓注。
有以下情况的患者，应注意调整服药剂量：中度肝功能不全患者，调整剂量至250毫克，注射方法同上。
用药须知禁止用药对氟维司群或制剂所含任何辅料过敏的患者禁用。
重度肝功能不全患者禁用。
儿童禁用。
孕妇及哺乳期妇女禁用。
出血质、血小板减少或进行抗凝治疗者禁用。
谨慎用药中度肝功能不全患者慎用。
有出血史者、血小板减少或正在接受抗凝药的患者慎用。
严重肾功能损害的患者应慎用（肌酐清除率<30毫升/分钟）。
运动员慎用。
使用氟维司群前，必须排除怀孕的可能。
本品对胎儿有毒性作用。
晚期乳腺癌妇女中常见血栓栓塞发生，这在临床研究中也常见。
当给予高危患者本品治疗时应考虑到这一点。
尚无氟维司群对骨骼作用的长期资料。
考虑到本品的作用机制，会有发生骨质疏松症的潜在危险。
氟维司群与一些药物可以相互作用、相互影响。
如果你正在使用其他药物，使用氟维司群前请务必告知医生，并咨询医生是否能用药，如何用药。
药物是有不良反应的。
但也不要因害怕不良反应而拒绝用药。
你可以仔细阅读药物说明书或者咨询医生，了解氟维司群的药物不良反应，做好一定的心理准备。
1 中文名称: 氟维司群（原料药）中文同义词: (7a,17b)-7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-二醇;氟维司群;氟维斯群;氟维司群-D3;氟维司琼;氟维司群杂质;7Α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17Β-二醇英文名称: Fulvestrant英文同义词: ICI182,780;FULVESTRANT;FULVESTRANT-13C1-D2;FASLODEX;(7a,17b)-7-[9-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]estra-1,3,5(10)-triene-3,17-di ol;7A,17B-[9[(4,4,5,5,5-PENTAFLUOROPENTYL)SULFINYL]NONYL]ESTRA-1,3,5( 10)-TRIENE-3,17-DIOL;(7alpha,17beta)-nonyl);estra-1,3,5(10)-triene-3, 17-diol,7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl)CAS号: 129453-61-8分子式: C32H47F5O3S分子量: 606.77EINECS号:相关类别: Intermediates & Fine Chemicals;Pharmaceuticals;Nuclear Receptors;抗乳腺癌;Chiral Reagents;Steroids;Sulfur & Selenium Compounds;抗癌药;医药中间体;医药原料;FASLODEX;Anti-cancer&immunity;内分泌与激素;抗肿瘤类;小分子抑制剂;Inhibitors;小分子抑制剂，天然产物Mol文件: 129453-61-8.molManufacturer: Taizhou Bolon pharmchem Co,.LTD 86-576-887028512 中文名称: 氟维司群中间体1中文同义词: 氟维司群中间体;(7A,17B)- 7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇17-醋酸酯;氟维司群中间体N-2(VI);氟维斯群中间体N-2;氟维司群中间体(7A,17B)- 7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇17-醋酸酯;氟维司群中间体2;FULVESTRANT INTERMEDIATES--6(N-2);(7Α,17Β)- 7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇17-醋酸酯英文名称: Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol,7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)thio]nonyl]-,17-acetate,(7a,17b)-英文同义词: Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol,7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)thio]nonyl]-,17-acetate,(7a,17b)-;(7a,17b)-7-[9-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)thio]nonyl]-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol17-acetate;(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-Methyl-7-(4-(4,4,5,5,5-pentaflu oropentylthio)butyl)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl acetate;(7alpha,17beta)-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)thio]nonyl]estra-1,3,5(10)-triene-3-diol-17oxyethyl;(7α,17β)-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropen tyl)sulfinyl]nonyl]estra-1,3,5(10)-triene-3-diol-17oxyethyl;Fulvestrant Intermediates-6(N-2);(7α,17β)-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)thio]nonyl]estra- 1,3,5(10)- triene-3-diol -17oxyethyl CAS号: 875573-69-6分子式: C34H49F5O3S分子量: 632.81EINECS号:相关类别: 中间体;医药中间体Mol文件: 875573-69-6.mol3中文名称:氟维司群中间体2(7A,17B)- 7-(9-溴壬基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇中文同义词: (7A,17B)- 7-(9-溴壬基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇;氟维斯群中间体N-2(1);氟维司群中间体(7A,17B)- 7-(9-溴壬基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇;氟维司群中间体3英文名称: (7a,17b)-7-(9-Bromononyl)estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol英文同义词: (7a,17b)-7-(9-Bromononyl)estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol;Fulvestrant interMediate N-2(1);Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol, 7-(9-broMononyl)-, (7a,17b)- (9CI);Fulvestrant Intermediates--5-1(N-3-1);Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol, 7-(9-bromononyl)-, (7α,17β)-;(7A,17BETA)-7-(9-BROMONONYL)ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,17-DIOL;(7α,17β)-7-(9-bromononyl)estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diolCAS号: 875573-67-4分子式: C27H41BrO2分子量: 477.52EINECS号:相关类别: 中间体;医药中间体Mol文件: 875573-67-4.mol4 氟维司群中间体3中文名称: (7A,17B)- 7-(9-溴壬基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇17-醋酸酯中文同义词: (7A,17B)- 7-(9-溴壬基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇17-醋酸酯;氟维司群中间体N-3(V);氟维司群中间体1;(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(9-溴壬基)-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷并[A]菲-17-基乙酸酯;FULVESTRANT INTERMEDIATES--5(N-3);(7Α,17Β)- 7-(9-溴壬基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇17-醋酸酯英文名称: (7a,17b)-7-(9-Bromononyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol 17-acetate英文同义词: (7a,17b)-7-(9-Bromononyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol17-acetate;Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol,7-(9-broMononyl)-,17-acetate,(7a,17b)-;(7R,8R,9S,13S ,14S,17S)-7-(9-Bromononyl)-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro;(7a,17b)-7-(9-BroMononyl)-estra-1,3,5(1)-triene-3,17-diol17-acetate;(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(9-BroMononyl)-3-hydroxy-13-Methyl-7,8,9,11,12,13,14,1 5,16,17-decahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl acetate;Fulvestrant Intermediates-5(N-3) CAS号: 875573-66-3分子式: C29H43BrO3分子量: 519.55EINECS号:相关类别: 医药中间体Mol文件: 875573-66-3.mol。
氟维司群是绝经后复发转移性乳腺癌内分泌治疗的新选择林晓琳;邸立军【摘要】氟维司群是一种新型的竞争性、"纯粹的"雌激素受体抗拮剂,具有如下特点:(1)与TAM不同,不具有部分雌激素受体激动作用,和ER高结合力结合后可以阻断ER信号传导通路,迅速下调和降解肿瘤ER,同时也使PR的表达水平明显下调;(2 )肿瘤中ER的下调具有剂量依赖性;(3)体内及体外研究证实,对TAM耐药的肿瘤仍有效;(4)早期临床研究显示,对于绝经后晚期乳腺癌,耐受性和TAM相似,不良反应有所区别,氟维司群不引起子宫内膜增殖(无雌激素样作用)且潮热发生率低(不进入中枢神经系统).【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2012(009)006【总页数】3页(P7-9)【关键词】乳腺癌;内分泌治疗;氟维司群【作者】林晓琳;邸立军【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R730.53氟维司群是一种新型的竞争性、“纯粹的”雌激素受体抗拮剂，具有如下特点：⑴与TAM不同，不具有部分雌激素受体激动作用，和ER高结合力结合后可以阻断ER信号传导通路，迅速下调和降解肿瘤ER，同时也使PR的表达水平明显下调；⑵肿瘤中ER的下调具有剂量依赖性；⑶体内及体外研究证实，对TAM耐药的肿瘤仍有效；⑷早期临床研究显示，对于绝经后晚期乳腺癌，耐受性和TAM相似，不良反应有所区别，氟维司群不引起子宫内膜增殖(无雌激素样作用)且潮热发生率低(不进入中枢神经系统)。
在0020(北美、双盲)和0021(欧洲、开放)两项随机对照的Ⅲ期临床研究中[1,2]，对于既往接受过抗雌激素药物或孕激素辅助治疗亦或转移后一线内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳转移性乳腺癌患者，证实了氟维司群(250 mg、每月1次)的疗效与阿那曲唑(每日1 mg )相似，且耐受性良好，不良反应发生率相似，最常见的不良反应主要为注射部位反应(5%～13%)，其次为乏力、肝酶升高 (ALT、AST、ALP)、恶心、头痛，还可发生潮热、呕吐、腹泻、厌食、皮疹、泌尿道感染、关节障碍、血栓事件/缺血性心血管障碍和过敏反应等。
氟维司群粗品杂质结构式1. 引言1.1 研究背景目前，关于氟维司群粗品的研究主要集中在其制备方法、结构式分析、杂质成分、质量控制和应用领域等方面。
针对不同生产工艺和用途的氟维司群粗品，其质量和纯度标准仍然存在一定的差异，需要进一步完善和规范。
本文旨在通过对氟维司群粗品的相关研究内容进行系统总结和分析，探讨其在医药领域中的重要性，同时指出未来研究的方向和挑战，为相关研究工作提供参考和借鉴。
1.2 研究目的本研究的目的是对氟维司群粗品的结构和质量进行深入分析，以探究其在医药领域的应用潜力。
通过研究氟维司群粗品的制备方法和结构式分析，我们可以更好地了解其在药物治疗中的作用机理和用途。
分析氟维司群粗品的杂质成分和质量控制方法，可以为提高药物纯度和稳定性提供重要参考。
本研究旨在为氟维司群粗品的进一步应用领域提供科学依据，并为以后的研究和开发提供指导。
通过深入研究氟维司群粗品的重要性和潜在应用领域，可以促进医药领域的发展，提高药物治疗效果，为人类健康做出更大的贡献。
2. 正文2.1 氟维司群粗品的制备方法氟维司群粗品是一种重要的药物原料，其制备方法至关重要。
下面将介绍氟维司群粗品的制备方法。
氟维司群粗品的制备通常采用化学合成的方法。
具体来说，一般从氟苯基乙酰氯（4-氟苯乙酰氯）为起始原料，通过苯基氨和氢氧化钠的反应，得到4-氟苯基乙醇。
然后将4-氟苯基乙醇与氯乙酸酐进行酯化反应，得到氟维司群的前体化合物。
将前体化合物与亚砜在碘化钠的存在下进行缩合反应，得到氟维司群粗品。
氟维司群粗品的制备还需要严格控制反应的条件，如温度、压力、反应时间等。
合理选用溶剂，并对反应产物进行适当的提纯和纯化工艺。
制备过程中还需要注意安全防护和废物处理，确保生产过程环保。
氟维司群粗品的制备方法虽然复杂，但通过合理设计反应路线、严格控制反应条件和加强工艺管理，可以高效、安全地制备出高纯度的氟维司群粗品，为后续药物生产提供优质原料。
2.2 氟维司群粗品的结构式分析氟维司群粗品的结构式分析是研究该化合物分子结构的重要部分。
![氟维司群药物组合物、其制备方法及应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/83230921bfd5b9f3f90f76c66137ee06eff94e0a.png)
专利名称：氟维司群药物组合物、其制备方法及应用专利类型：发明专利
发明人：陈志祥,孙宝,王婷婷,应述欢
申请号：CN202111493817.3
申请日：20211208
公开号：CN114617847A
公开日：
20220614
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了氟维司群药物组合物、其制备方法及应用。
其中，所述氟维司群药物组合物包括氟维司群固体粒子，所述的氟维司群固体粒子的粒径为Dv(10)小于等于600纳米、Dv(50)小于等于700纳米且Dv(90)小于等于1000纳米。
本发明的氟维司群药物组合物具有适宜的释放速度，给药后迅速达到峰浓度且维持较高血药浓度；药物含量高、不含有机溶剂或油，刺激性小，且施用方便，给药体积减小，注射疼痛度大大降低，市场化前景良好。
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氟维司群可导致血清雌二醇检测的假阳性翟可可;蔡莉;陈雪松;孟庆威【期刊名称】《临床与病理杂志》【年(卷),期】2016(000)006【摘要】目的：大量研究表明,氟维司群是一种新型的雌激素受体（ER）拮抗剂,该药对ER（＋）的绝经后晚期乳腺癌病人有良好的治疗效果。
氟维司群在化学分子结构上与雌二醇非常相似。
本研究旨在观察使用氟维司群治疗的绝经后晚期乳腺癌病人血清中雌二醇的浓度。
方法：使用直接化学发光法及高效液相色谱–质谱法（HPLC-MS）测定ER（＋）绝经后晚期乳腺癌病人使用氟维司群治疗前1天及治疗后2周血清雌二醇浓度,并检测氟维司群稀释液中的雌二醇浓度。
结果：使用氟维司群治疗后,直接化学发光法检测的血清雌二醇浓度明显升高,且氟维司群稀释液中也能检测出处于较高水平的假阳性雌二醇。
结论：使用直接化学发光法测量的氟维司群稀释液中可以出现雌激素假阳性结果。
【总页数】4页(P752-755)【作者】翟可可;蔡莉;陈雪松;孟庆威【作者单位】哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内六科,哈尔滨150040【正文语种】中文【中图分类】R714.21【相关文献】1.氟维司群可导致血清雌二醇检测的假阳性 [J], 翟可可;蔡莉;陈雪松;孟庆威2.轮状病毒导致的秋季腹泻患者检测假阳性及假阴性情况分析 [J], 晋晓丽;颜晖;刘琳3.人抗鼠抗体干扰导致献血者HBsAg、HIV酶免检测假阳性1例 [J], 丁卫平;李晶4.轮状病毒导致的秋季腹泻患者检测假阳性及假阴性的情况分析 [J], 贾明洁;刘慧5.类风湿因子干扰导致化学发光法检测cTnI假阳性结果处理与分析 [J], 陈超超;毕晓洁;沈波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
氟维司群：从实验室到商业规模的生产摘要：本文描述了氟维司群（在Faslodex中的活性成分）的商业规模生产的发展过程。
它合成的关键步骤是有机铜试剂对甾体二烯酮的1,6加成的立体选择性，及接下来铜离子催化的A环的芳构化。
本文也概括了处理非结晶性中间体的策略。
获得能被接受质量的药物产品关键是取决于限制关键杂质的形成。
讨论了这些杂质的来源及阻止或控制它们形成的策略。
引言氟维司群6是‘Faslodex’的活性成分，是被证明了治疗晚期乳腺癌安全有效的雌激素受体下调剂。
将药物设计为油状溶液并且作为长效的肌肉注射给药。
它合成的关键步骤是有机铜试剂对甾体二烯酮的1,6加成的立体选择性，及接下来铜离子催化的A环的芳构化。
生产出的氟维司群是亚砜旋光异构体，它们本质上具有一样的药理与毒理性质。
本文考虑了几个分子以不同顺序组装的潜在合成路径。
19-去甲睾酮，1,1,9-壬二醇，7，及五氟戊醇，10都可以购买的（尽管很贵）并且都可以被假设为任一合成路径的起始原料。
生产10的最有可能是从碘代五氟乙烷开始，但是碘代五氟乙烷由于容易挥发（bp13℃）及产生与环境问题有关的含碘化合物造成合成10很难操作。
对于最初的生产项目中10的供应是很难有保障的，所以明智的举措是将主要心思放在将这一关键的原料用在最经济的很成路线上并且最晚合成这一步。
用来合成克级的氟维司群的合成路径涉及到硅基保护的1-溴-9-羟基壬烷及它对甾体二烯酮的共价加成的制备。
本条路径主要关注的内容是：（a）大规模生产10五氟戊醇的容易性问题，（b）用色谱法纯化几个非结晶性中间体问题，（c）在低温条件下，甾体二烯C7位取代物的合成，产生了以需要的以7α构型为主的产物（异构体比例为1.9:1）。
最后产物通过结晶是除非色谱法以外的唯一纯化的方法，幸好出去了不需要的7β-异构体。
最后，建立了10五氟戊醇的生产，并且由于它的生产成本的下降，使其并不是选择合成路径的主要考虑因素。
在开始用的甾体原料是目前为止合成路径中所用的最贵原料，所以有必要关心利用这一原料最有效的方法。
而通过甾体与有硫侧链的前组装是实现这一目的的好方法，因此减少了从甾体二烯到氟维司群的合成步骤。
本文也研究和探讨了在含硫侧链加成到甾体二烯前的第二种合成路径。
由于含硫侧链在反应条件下与烷基亚砜的不兼容性，使可供选择的有机铜催化的耦合反应的效果显著下降。
第二种合成途径涉及比方法一更少的非结晶性中间体，发现在有机铜加成步骤能得到更大比列的7α与7β异构体比例（2.5:1对1.9:1），并且能显著提高昂贵的甾体原料的利用率。
使第二种合成路径选择成为大规模合成的路径。
结果与讨论第二种合成途径。
在发展第二中合成途径中考虑选择硫醇作为取代合适的烷基衍生物的离去基团（例如甲磺酸酯基）来生产硫化物。
由于五氟戊醇的相对易挥发性（112℃的沸点）及难闻，所以选择更小挥发性的化合物12 5-甲咪巯基五氟戊烷甲磺酸盐更好。
对于要求用含硫侧链的溴代物这种方法发展成为了可供商业化生产途径。
这一途径的主要特征是从异硫脲基盐17与甲磺酸五氟戊醇酯11（或一个非孤立的中间体）反应原位形成12。
由于其他更简单的方法（如氢溴酸）会产生不能接受水平的副反应，所以结晶状的醇的溴代在三苯基磷与乙腈条件下进行。
溴代物14在室温下是液体，它通过刮板式旋转蒸发仪可以得到纯化。
溴代物生产的质量考虑。
1,9-二溴代壬烷18，二溴代二硫化物 19，延长的含硫侧链溴代物20 是在生产溴代物14过程中最难处理的杂质。
（图表4）在早期的生产过程中不纯的14在形成格式试剂表现出很不稳定，一些批次未能进行下一步的生产。
气相色谱分析表明粗产物14包括19这一杂质（大约1% w/w）,发现这些杂质一起阻止了格式试剂的形成。
这就要求14必须经过蒸馏纯化。
由于在含有少量氧的溶剂中进行反应，二溴代二硫化物19主要来自于12的氧化。
19与格式试剂反应形成杂质20，它又进一步参与了下一步的合成，形成了氟维司群中的杂质25.醇16的过度溴化不可避免的产生二溴代物18。
18的另一个来源是12在溴化步骤通过三苯基磷的裂解，及随后是产生的5-甲咪巯基五氟戊烷甲磺酸盐的溴化。
二溴壬烷自身形成双格式试剂参与到与两分子二烯酮2的1,6加成中，结果产生了药物中相应的甾体二聚物24。
由于在氟维司群中（24和25）在纯化过程中十分不易出去，所以控制18和20的量十分重要。
通过适当的毒理研究表明在药物中杂质24与25的含量限分别是0.8%和0.3%（w/w）。
18的另一个来源是14储存过程中的降解。
热力学上引起的14的降解很有可能是经过硫原子的分子间烷基化形成锍盐就随后溴原子对他进行进攻形成了几个相应的降解产物（图表5）。
这些进一步的溴代物中20的形成速度最快（路径A）。
相应的溴代五氟戊烷并没有观察到量的增加，很有可能是这一成分很易挥发。
由于20的蒸发驱动了平衡的右移，这就解释了为什么降解成分是形成20。
另一个可能的裂解模式形成了18和（二五氟戊烷基）二巯基壬烷23。
为了延长溴代物14的有效期，在4℃储存是比较好的。
从已确定的原料的最终合成路径。
在探索过程中，甾体二烯酮2和溴代物14的供应商确定后，产生了更短的内部合成途径（图6）。
非结晶性中间体的影响。
由于缺少将杂质除去的可能性，缺少在二烯酮2与药物的结晶性中间体是主要的关心问题。
不幸的是，企图生产在C17为羟基官能团的可结晶性衍生物是没有任何帮助的。
生产过程中，随着连续的生产及增加的规模，药物中杂质的含量也越来越多（最终w/w有2.8），这有成了主要关心的问题。
有时在药物重结晶的时候杂质能被除去（或含量能减少）但是其它杂质的量没有改变，一些实际上甚至增加了。
因此在将技术转移到商业化生产的工厂之前，对令人困扰的杂质的来源进行研究是十分有必要的。
在杂质在最后化合物的重结晶不能将杂质除去情况下，很有必要引入一些方法控制它们的形成（如：上面的合成含硫侧链的溴化物）。
侧链的介绍：其他地方的一些文献细节描述了一种在低温、铜催化的烷基侧链对二烯酮1,6-加成过程的发展。
格式试剂在45℃时制备，有大约88%的产率和大约0.4M的溶液浓度（通过滴定法测定）；在工厂生产的途径中，第一批的生产是有小量需要特别制备的试剂（是以点化合物作为起始试剂的）开始的，因此第二批及随后批次是以来源于以前批次的格式试剂为起始的。
由于格式试剂的形成是吸热的（65kcal/mol,相当于在隔热时升高65℃的温度，考虑到安全因数，它应该分成四份分别加入。
有机铜试剂通过加入额外的氯化亚铜（0.08mol当量）在-34℃时形成。
2的加成控制温度在-28到-37℃能够得到很好的转变；温度过低由于格式试剂的不完全形成导致侧链的1,2-加成，温度过高导致脱烷基化，这样会很浪费格式试剂。
反应大约有90%的产率，产生7α和7β异构体的比例为2.5:1的烯酮。
由于是油状产物，它需要经过色谱柱进行纯化。
需要的烯酮15和在格式试剂形成过程中产生的副产物被分配到异己烷中（由于在进行芳构化以前异己烷能够出去乙腈，所以异己烷被选来作为提取产物的溶剂）。
甾体A-环的芳构化。
溴代杂质的控制。
研究发现溴化铜与溴化锂在乙腈中的溶剂是15芳构化很好高效的体系。
在中试工厂第一次扩大规模的过程中，2位和4位的溴代杂质27a和27b产生了大约1%的量。
不幸的是在药物重结晶过程中不能把它们相应的硫代衍生物给除去。
实际上它们的含量还增加了。
通过HPLC的的反应监控表明溴代杂质在芳构化快结束时才形成，它们的含量在反映混合物体系终止时会显著的提高。
这一问题在于酚环的给电子是亲电的溴代很容易进行。
我们推测，酚进行乙酰化保护（化合物28）会极大的减少副反应。
为了达到这一目的，2.0当量的醋酸酐被加到溴化铜和溴化锂的乙腈混合溶液中。
这一方法阻止了溴代杂质的形成，但是导致了杂质Δ6,7-烯29的些许增加。
为了阻止这一过程，在优化的过程中，一半的乙酸酐被加入到溴化铜溶液中，另一半在溴化铜溶液的芳构化完成后立刻加入。
铜离子的去除。
优化的过程中使用了2.37倍的溴化铜（精确的用量通过商业生产中整包试剂的参考说明来决定）。
我们研究了各种在反应过程结束后使用的铜离子试剂去除的方法。
通过蒸馏和用氯化铵或氯化钾水溶液的多次洗涤来去除溴化铜是相对来说无效的。
不错的方法是用与硫脲形成高度难溶性的复合物。
当芳构化完成后，通过加入硫脲水溶液使铜离子沉淀，需要的二乙酸酯28用甲苯来萃取出来。
由于反应混合物在这时的酸性是比较高的，需要用磷酸氢加来调节pH避免对过滤装置的腐蚀。
酯的水解。
28的甲苯提取物通过蒸馏来除去溶剂，并且甲醇的氢氧化钠溶液来除去乙酰基团。
这是有机会通过异己烷萃取来除去碳氢化合物和相应的杂质（与格式试剂反应形成的）。
需要的中间体26(也是油状物)可以通过酸化和乙酸乙酯的萃取来获得，乙酸乙酯也是下一步反应较好的溶剂。
一个新杂质的发现。
在技术转移生产的化合物26的第一批经过高效液相分析(225nm)表明在相对保留值0.96的区域中有含量为1.3%的一个新杂质。
为了鉴别这一新杂质，通过LC-MS并没有观察到这一杂质的分子离子峰。
实验尝试表明杂质的水平和它的HPLC保留值在将中间体变为氟维司群的过程中并没有改变。
通过色谱分离得到了杂质的一个样品，并且质谱表明它含有硫元素。
一种为了特别地检测硫元素含量而建立起来的HPLC方法表明杂质比化合物26在检测波长264nm处拥有近4倍大的响应因子。
对于这一问题的来源立刻指向了硫脲。
在芳构化步骤结束时，有没有反应完的溴化铜（在使用过程中至少过量了0.37mol当量），它很有可能是将硫脲迅速的氧化为了二硫化甲脒（图表7）。
文献研究表明30在水溶液中降解成了硫脲，甲脒和硫（图表8）。
测得的这一降解的半衰期随pH的增加而显著减小。
根据文献的数据表明，二硫甲脒的半衰期在pH2.43时为126min，但是在pH4.12处时仅有4min。
为了检测这一信息在生产26过程中的正确性，通过添加磷酸二氢钾到w/w为2%的30（从商品中可以买到的盐酸盐）的水溶液中制备得到了pH从1到6的溶液。
在五分钟之内上述所有的样品的pH都被降低，表明了30的去质子化和潜在的降解与上述的机制始终一致。
在pH4.5时硫的黄色沉淀也被观察到。
在静置了一晚后，除了pH为1的样品外其余都观察到了硫沉淀。
在生产过程中硫的控制。
我们发现了不同批次间硫的变化和以前没有观察到的硫的原因，发现问题是出现在了水解的步骤。
硫增加的量与过长的水解时间（这归因于氢氧化钾的不足）有关。
这揭示了以前再生产过程中没有观察到硫的存在是由于在碱催化的水解步骤它降解了。
S8是氰化物和三苯基磷作为亲核试剂逐步进攻而经历的开环过程产生的硫环也被氢氧根所裂解产生最终的硫代硫酸盐。
