高迁移率族蛋白 B1在肺纤维化中作用的研究进展
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高迁移率族蛋白B1与宫颈癌的相关性页数:10
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高迁移率族蛋白B1( HMGB1)和肿瘤页数:7
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高迁移率族蛋白 B1在肺纤维化中作用的研究进展页数:10
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HMGA家族在肺癌的研究进展页数:4
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绵羊HMGA1基因的生物信息学分析页数:14
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高迁移率族蛋白B1的研究进展
科 学 研 究
乖 懈ｉ 财絮
高 迁 移 率 族 蛋 白 Ｂ１的 研 究进 展
胡秋 芳
（ 乐 山职业技 术学院 四川乐山 ６ １ ４ ０ ０ ０ ） 摘 要： 高迁 移率族蛋 白 Ｂ １ （ ｈ ｉ 【 ｇ ｈ ｍｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｂ ｏ ｘ １ ， ＨＭＧ Ｂ１） 是存在于真核 生物细胞 内的一类非 组蛋 白 ＤＮＡ结合蛋 白。ＨＭＧ Ｂ１是 由肿瘤坏死 因子刺激 巨噬细胞分泌 ， 参与机体炎症 、 细胞迁移 、 肿瘤的发生 。 近 年来发现， ＨＭＧＢ１ 参与机体多种疾病的发生发展过程 ， 在疾病的诊断、 预后评估等方面 发挥 着 重要 的作 用 。
关键 词 ： 高 迁 移 率 族 蛋 白 Ｂ１ ； 炎 症 反应
早在 ２ ０世 纪 ６ ０年代 Ｊ ｏ ｈ ｎ ｓ就 已经 发现高迁移 率族 蛋 白 （ ＨＭＧ ） ， 于 １ ９ ７ ３年 由 Ｇ ｏ ｏ ｄ ｗ ｉ ｎ在 牛胸腺中提取并鉴定 ， 因其分子量 小， 聚丙烯胺 凝胶 电泳时快速迁 移而得名。ＨＭＧ家族 蛋 白有三 个成 员： Ｈ ＭＧＢ １ 、 Ｈ ＭＧＢ 一 ２和 Ｈ ＭＧ Ｂ 一 ３ 。三 者在 氨 基酸 序 列 同源 性达 ８ ０ ％， ＨＭＧ Ｂｌ是 含量 最 丰 富 的 Ｈ ＭＧ蛋 白， 它广泛分布于淋 巴组织、 脑、 肝、 肺、 心、 脾、 肾等组织 中， ＨＭＧ Ｂ１ 在肝、 脑组织中主要存在于胞浆外， 而在其 它组织 中则存 在于胞 核中。自从 报道 ＨＭＧ Ｂ１ 是脓毒症病 理生理过程中的一种重 要的晚期炎症介质 后， 许 多学者致力于 Ｈ ＭＧＢ １在炎症反应 中的作用研 究。因此 ， 本文就 ＨＭＧ Ｂ１的 生物学特性及其在各种疾病炎症反应中的作用 作一介绍。 １ ＨＭＧＢ １的生物学特性 人类 ＨＭＧ Ｂ１的基 因位 于 １ ３ ｑ １ ２染色体上 ， 包 括 ５个外显 子和 ４个 内 含子， 共含有 ２ １ ５ 个氨 基酸 ，分子量约 为 ２ ５ ｋ Ｄ。 Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ 具有十分强大 的 Ｔ Ａ Ｔ Ａ盒启动子和一个沉默元件 ，一般情况下， Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ 的表达量维持在基 础水平 。ＨＭＧ Ｂ１由三 个不同的结构域组成 即 Ａ ｂ ｏ ｘ 、 Ｂ ｂ ｏ ｘ和一个 Ｃ末端 酸性尾 。其 中 Ａ ｂ ｏ ｘ位于 Ｎ 一 末端 由 ７ ８个氨基酸残基 组成 ， Ｂ ｂ ｏ ｘ有 ８ ５个 氨基酸残基 ， 通过一个可折叠的连接子与 Ａ ｂ ｏ ｘ连接。Ａ ｂ ｏ ｘ和 Ｂ ｂ ｏ ｘ 均 由 ３ 个 ｄ螺旋组成， 能与 Ｄ Ｎ Ａ小凹槽 非特异性 的结合 。其 中 Ｂ ｂ ｏ ｘ中的氨基 酸序列具有致炎活性 ； 而Ａ ｂ ｏ ｘ具有拮抗 Ｂ ｂ ｏ ｘ的作用 ， 能抑制和减弱脓 毒 症等 多种疾病 的发生。Ｃ末端约有 ３ ０个氨基酸残 基且富含天冬氨酸 和谷 氨酸， 参 与调节 ＨＭＧ Ｂ１与 ＤＮ Ａ结合的亲和 力， 有研究表 明 Ｃ末端能抑 制 ＤＮ Ａ的复制ｌ 】 ｌ 。 ２ ＨＭＧＢ１与 炎症 反 应 研 究 已证实 当细胞坏死或 受损时 ， 核 内 ＨＭＧ Ｂ １的释 放可激活免 疫反 应和 炎症反应 ， 引起 单核 巨噬细 胞等分泌促 炎因子 ： 而各 种促炎 因子反过 来 又促进 Ｈ ＭＧ Ｂ １的分泌 ，于是使 炎症 反应不断得 以放 大、加重 。因此 ， ＨＭＧＢ １在炎症反应后期发挥十分重要的作用 ，最终导致机体 不可逆 的损 害。Ａｎ ｄ ｅ ｒ ｓ ｓ ｏ ｎ等［ ２ １ 用纯化 Ｈ ＭＧ Ｂ １加入巨噬细胞 培养物 中发现 可明显刺激 Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ 、 Ｉ Ｌ 一 １ 、 Ｉ Ｌ 一 ６ 、 Ｉ Ｌ 一 ８及 Ｎ Ｏ 的产 生 ， 且 呈 剂 量 依 赖 性 。ＨＭＧＢ １也 能 刺 激 嗜 中性粒细胞表 达 Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ、 Ｌ 一 ８ ， 并引起 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ的核移位 。ＨＭＧ Ｂ１ 还能 诱 导 树 突 细 胞 成 熟 并 产 生 多 种 促 炎 因 子 。研 究 表 明 Ｌ Ｐ Ｓ 、 Ｔ Ｎ Ｆ — 、 Ｉ Ｌ 一 １ 等能 促使细胞分泌 Ｈ ＭＧ Ｂ １ 。 现在认 为， ＨＭＧ Ｂ１是一种重要 的晚期 炎症介质 ， 且 较Ｔ Ｎ Ｆ 、 Ｉ Ｌ 一 １ 等早 期速发 型炎性介质具有 更重要 的临床 意义 。其不仅参与 脓毒症 的致死过程 ， 还与临床各种疾病的发病有关 。 ２ ． １ ＨＭＧＢ １在 心 血管 系统 疾 病 中 的研 究 近 年来 ， 许 多研究 结果提示 ＨＭＧＢ １与缺 血性心脏病 、 心 力衰竭及 动 脉 粥样 硬 化 等 有 关 。研 究 表 明 Ｈ ＭＧ Ｂ １在 糖尿 病 及 非 糖 尿 病ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的 冠 心 病 患 者 中血 清 ＨＭＧＢ １ 较 非 冠心 病 人 明 显 增 高 ，血 清 中 ＨＭＧ Ｂ１ 与 冠 心病 有 显 著 相 关 性ｌ 引 。另 外 研 究 表 明 Ｈ ＭＧ Ｂ １可 刺 激 心 脏 内源 性 造 血 干 细 胞 的 增 殖 、 分 化 ，加强血管 再生，恢复心 功能并最终 改善预后 ［ ４ １ 。研 究发现 ，高表 达 Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ 的转基 因 鼠在心梗后 其左心室重构 和心功 能失代偿 明显被 抑制 ， 而且免疫组化显示毛细血管和小动脉形成增加日 。也有报道 直接在小 鼠心 肌梗 死 区域 注 射 外源 性 ＨＭＧＢ １后心 肌 细 胞 增 加 。但 同时 研 究 发 现 Ｈ ＭＧ Ｂ １对心功能恢 复不利，抑 制 Ｈ ＭＧ Ｂ １诱导 的炎症反应反 而可促进心 功能改善和组织 修复。Ｈ ｕ Ｘ等［ ６ １ 研究发现 ＨＭＧ Ｂ１ 可缩 小心肌缺血 ／ 再灌 注 大 鼠的 心 肌 梗 死 面 积 、 降低血肌酸激酶水平（ ｃ Ｋ １， 但同时降低了 Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ 及Ｉ Ｌ一 ６水平 。 同样 研 究显 示在 体 内糖尿 病 小 鼠的心 肌 细胞 广泛 表达 ＨＭＧ Ｂ １ ， 抑制 ＨＭＧ Ｂ１ 可改善左室功能不全和重塑， 减少胶原沉 。鉴于 ＨＭＧ Ｂ１ 在缺血性心脏病 中的双重作用机制 ， 估计 可能与炎症反应 的强弱、 ＨＭＧ Ｂ１ 参 与 的 时 间相 、 激 活 的程 度 有 关 。 因此 ， Ｈ ＭＧＢ １有 可 能 成 为 治 疗 心 梗 后 左 室 重 构 的新 型 治疗 靶 点 。 ２ ． ２ Ｈ ＭＧ Ｂ １在呼吸系统疾病中的研 究 研 究表明 ＨＭＧ Ｂ１ 与全身 急性炎症反应综合征 、 急性肺 损伤（ ＡＫ Ｉ ）、 急
乖 懈ｉ 财絮
高 迁 移 率 族 蛋 白 Ｂ１的 研 究进 展
胡秋 芳
（ 乐 山职业技 术学院 四川乐山 ６ １ ４ ０ ０ ０ ） 摘 要： 高迁 移率族蛋 白 Ｂ １ （ ｈ ｉ 【 ｇ ｈ ｍｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｂ ｏ ｘ １ ， ＨＭＧ Ｂ１） 是存在于真核 生物细胞 内的一类非 组蛋 白 ＤＮＡ结合蛋 白。ＨＭＧ Ｂ１是 由肿瘤坏死 因子刺激 巨噬细胞分泌 ， 参与机体炎症 、 细胞迁移 、 肿瘤的发生 。 近 年来发现， ＨＭＧＢ１ 参与机体多种疾病的发生发展过程 ， 在疾病的诊断、 预后评估等方面 发挥 着 重要 的作 用 。
关键 词 ： 高 迁 移 率 族 蛋 白 Ｂ１ ； 炎 症 反应
早在 ２ ０世 纪 ６ ０年代 Ｊ ｏ ｈ ｎ ｓ就 已经 发现高迁移 率族 蛋 白 （ ＨＭＧ ） ， 于 １ ９ ７ ３年 由 Ｇ ｏ ｏ ｄ ｗ ｉ ｎ在 牛胸腺中提取并鉴定 ， 因其分子量 小， 聚丙烯胺 凝胶 电泳时快速迁 移而得名。ＨＭＧ家族 蛋 白有三 个成 员： Ｈ ＭＧＢ １ 、 Ｈ ＭＧＢ 一 ２和 Ｈ ＭＧ Ｂ 一 ３ 。三 者在 氨 基酸 序 列 同源 性达 ８ ０ ％， ＨＭＧ Ｂｌ是 含量 最 丰 富 的 Ｈ ＭＧ蛋 白， 它广泛分布于淋 巴组织、 脑、 肝、 肺、 心、 脾、 肾等组织 中， ＨＭＧ Ｂ１ 在肝、 脑组织中主要存在于胞浆外， 而在其 它组织 中则存 在于胞 核中。自从 报道 ＨＭＧ Ｂ１ 是脓毒症病 理生理过程中的一种重 要的晚期炎症介质 后， 许 多学者致力于 Ｈ ＭＧＢ １在炎症反应 中的作用研 究。因此 ， 本文就 ＨＭＧ Ｂ１的 生物学特性及其在各种疾病炎症反应中的作用 作一介绍。 １ ＨＭＧＢ １的生物学特性 人类 ＨＭＧ Ｂ１的基 因位 于 １ ３ ｑ １ ２染色体上 ， 包 括 ５个外显 子和 ４个 内 含子， 共含有 ２ １ ５ 个氨 基酸 ，分子量约 为 ２ ５ ｋ Ｄ。 Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ 具有十分强大 的 Ｔ Ａ Ｔ Ａ盒启动子和一个沉默元件 ，一般情况下， Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ 的表达量维持在基 础水平 。ＨＭＧ Ｂ１由三 个不同的结构域组成 即 Ａ ｂ ｏ ｘ 、 Ｂ ｂ ｏ ｘ和一个 Ｃ末端 酸性尾 。其 中 Ａ ｂ ｏ ｘ位于 Ｎ 一 末端 由 ７ ８个氨基酸残基 组成 ， Ｂ ｂ ｏ ｘ有 ８ ５个 氨基酸残基 ， 通过一个可折叠的连接子与 Ａ ｂ ｏ ｘ连接。Ａ ｂ ｏ ｘ和 Ｂ ｂ ｏ ｘ 均 由 ３ 个 ｄ螺旋组成， 能与 Ｄ Ｎ Ａ小凹槽 非特异性 的结合 。其 中 Ｂ ｂ ｏ ｘ中的氨基 酸序列具有致炎活性 ； 而Ａ ｂ ｏ ｘ具有拮抗 Ｂ ｂ ｏ ｘ的作用 ， 能抑制和减弱脓 毒 症等 多种疾病 的发生。Ｃ末端约有 ３ ０个氨基酸残 基且富含天冬氨酸 和谷 氨酸， 参 与调节 ＨＭＧ Ｂ１与 ＤＮ Ａ结合的亲和 力， 有研究表 明 Ｃ末端能抑 制 ＤＮ Ａ的复制ｌ 】 ｌ 。 ２ ＨＭＧＢ１与 炎症 反 应 研 究 已证实 当细胞坏死或 受损时 ， 核 内 ＨＭＧ Ｂ １的释 放可激活免 疫反 应和 炎症反应 ， 引起 单核 巨噬细 胞等分泌促 炎因子 ： 而各 种促炎 因子反过 来 又促进 Ｈ ＭＧ Ｂ １的分泌 ，于是使 炎症 反应不断得 以放 大、加重 。因此 ， ＨＭＧＢ １在炎症反应后期发挥十分重要的作用 ，最终导致机体 不可逆 的损 害。Ａｎ ｄ ｅ ｒ ｓ ｓ ｏ ｎ等［ ２ １ 用纯化 Ｈ ＭＧ Ｂ １加入巨噬细胞 培养物 中发现 可明显刺激 Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ 、 Ｉ Ｌ 一 １ 、 Ｉ Ｌ 一 ６ 、 Ｉ Ｌ 一 ８及 Ｎ Ｏ 的产 生 ， 且 呈 剂 量 依 赖 性 。ＨＭＧＢ １也 能 刺 激 嗜 中性粒细胞表 达 Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ、 Ｌ 一 ８ ， 并引起 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ的核移位 。ＨＭＧ Ｂ１ 还能 诱 导 树 突 细 胞 成 熟 并 产 生 多 种 促 炎 因 子 。研 究 表 明 Ｌ Ｐ Ｓ 、 Ｔ Ｎ Ｆ — 、 Ｉ Ｌ 一 １ 等能 促使细胞分泌 Ｈ ＭＧ Ｂ １ 。 现在认 为， ＨＭＧ Ｂ１是一种重要 的晚期 炎症介质 ， 且 较Ｔ Ｎ Ｆ 、 Ｉ Ｌ 一 １ 等早 期速发 型炎性介质具有 更重要 的临床 意义 。其不仅参与 脓毒症 的致死过程 ， 还与临床各种疾病的发病有关 。 ２ ． １ ＨＭＧＢ １在 心 血管 系统 疾 病 中 的研 究 近 年来 ， 许 多研究 结果提示 ＨＭＧＢ １与缺 血性心脏病 、 心 力衰竭及 动 脉 粥样 硬 化 等 有 关 。研 究 表 明 Ｈ ＭＧ Ｂ １在 糖尿 病 及 非 糖 尿 病ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的 冠 心 病 患 者 中血 清 ＨＭＧＢ １ 较 非 冠心 病 人 明 显 增 高 ，血 清 中 ＨＭＧ Ｂ１ 与 冠 心病 有 显 著 相 关 性ｌ 引 。另 外 研 究 表 明 Ｈ ＭＧ Ｂ １可 刺 激 心 脏 内源 性 造 血 干 细 胞 的 增 殖 、 分 化 ，加强血管 再生，恢复心 功能并最终 改善预后 ［ ４ １ 。研 究发现 ，高表 达 Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ 的转基 因 鼠在心梗后 其左心室重构 和心功 能失代偿 明显被 抑制 ， 而且免疫组化显示毛细血管和小动脉形成增加日 。也有报道 直接在小 鼠心 肌梗 死 区域 注 射 外源 性 ＨＭＧＢ １后心 肌 细 胞 增 加 。但 同时 研 究 发 现 Ｈ ＭＧ Ｂ １对心功能恢 复不利，抑 制 Ｈ ＭＧ Ｂ １诱导 的炎症反应反 而可促进心 功能改善和组织 修复。Ｈ ｕ Ｘ等［ ６ １ 研究发现 ＨＭＧ Ｂ１ 可缩 小心肌缺血 ／ 再灌 注 大 鼠的 心 肌 梗 死 面 积 、 降低血肌酸激酶水平（ ｃ Ｋ １， 但同时降低了 Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ 及Ｉ Ｌ一 ６水平 。 同样 研 究显 示在 体 内糖尿 病 小 鼠的心 肌 细胞 广泛 表达 ＨＭＧ Ｂ １ ， 抑制 ＨＭＧ Ｂ１ 可改善左室功能不全和重塑， 减少胶原沉 。鉴于 ＨＭＧ Ｂ１ 在缺血性心脏病 中的双重作用机制 ， 估计 可能与炎症反应 的强弱、 ＨＭＧ Ｂ１ 参 与 的 时 间相 、 激 活 的程 度 有 关 。 因此 ， Ｈ ＭＧＢ １有 可 能 成 为 治 疗 心 梗 后 左 室 重 构 的新 型 治疗 靶 点 。 ２ ． ２ Ｈ ＭＧ Ｂ １在呼吸系统疾病中的研 究 研 究表明 ＨＭＧ Ｂ１ 与全身 急性炎症反应综合征 、 急性肺 损伤（ ＡＫ Ｉ ）、 急
高迁移率族蛋白B1抑制剂防治肝纤维化的实验研究的开题报告
高迁移率族蛋白B1抑制剂防治肝纤维化的实验研究的开题报告一、研究背景和意义肝纤维化是长期肝损害（如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等）导致肝细胞死亡和胶原沉积，造成肝脏结构和功能异常的一种病理过程。
随着人们生活方式和饮食习惯的变化，肝纤维化的发病率呈逐年上升的趋势，严重威胁着人们的健康。
目前，临床上常采用的抗纤维化药物主要包括利福平、布洛芬等，但效果有限且存在一定的副作用。
因此，寻找新的肝纤维化治疗药物已成为当前研究的热点。
高迁移率族蛋白B1（High mobility group box 1, HMGB1）是一种核糖核酸结合蛋白，参与细胞核内DNA复制、修复等生命活动过程。
近年来的研究表明，HMGB1还可以在细胞外释放，并与细胞膜上的受体结合，刺激炎症反应和纤维化过程。
因此，抑制HMGB1在肝纤维化治疗中的作用备受关注。
本研究旨在探究新型HMGB1抑制剂在肝纤维化治疗中的应用，并进一步阐明其作用机制，为寻找新型抗纤维化药物提供参考。
二、研究内容和方法本研究将采用实验室建立的肝纤维化模型，选取效果明显的HMGB1抑制剂（如甲基小檗碱、甲基赤芍碱等），通过体内和体外实验探究其对肝纤维化的治疗作用。
主要研究内容和方法如下：1. 建立肝纤维化模型采用四氯化碳诱导小鼠肝纤维化模型，对肝组织进行HE染色和Masson染色分析，观察肝纤维化程度，并检测相关指标（如ALT、AST、肝硬化程度等）。
确定最适合的实验时间段和给药途径。
2. 确定HMGB1抑制剂的药理学特征选取效果明显的HMGB1抑制剂，包括甲基小檗碱、甲基赤芍碱等，以不同给药剂量和不同时间段进行体内和体外实验，分析其药理学特征、药代动力学特征和安全性。
3. 探究HMGB1抑制剂的抗纤维化作用及作用机制采用不同给药剂量和不同时间段给予HMGB1抑制剂，观察肝纤维化程度及肝脏组织中相关信号通路的变化，如TGF-β1、SMAD等。
并使用RT-qPCR、Western blot 等技术手段，探究HMGB1抑制剂的作用机制。
高迁移率族蛋白B1在肺部疾病中的研究进展
ＲＡＧＥ）和Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）结合ｎ引，进而激活核 因子ｇＢ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ和丝裂原激活蛋白激酶等多 条细胞通路［１利。而１９９９年研究发现细胞外的 ＨＭＧＢｌ是脓毒症发病过程中的重要致炎因子，也 是脓毒症中的晚期致炎介质［５］。ＨＭＧＢｌ有趋化靶 细胞移动并促进其释放多种趋化因子、细胞因子及 黏附分子，趋化炎症细胞、破坏上皮屏障，进而扩大 炎症反应、促进树突状细胞和Ｔｈｌ细胞极化成熟、 促进纤维分化、组织再生及促进损伤皮肤再生修复 等作用。进一步的研究［１５］表明ＨＭＧＢｌ可促进肿 瘤细胞增殖、浸润、转移及诱导肿瘤新生血管形成， 甚至有研究［１６］认为ＨＭＧＢｌ与ＴＩ．Ｒ４之间的相互 作用决定肿瘤放疗和化疗的效果。此外其还参与了 肾肝纤维化、动脉粥样硬化、血管损伤后再狭窄、神 经发育以及类风湿性关节炎［１７］等疾病的发病过程。 ３ ＨＭＧＢｌ在肺部疾病中的作用
目前，ＨＭＧＢｌ的作用及效应不完全清楚，据现 有的研究结果提示其在细胞内及细胞外具有不同的 作用及效应。在细胞核内，ＨＭＧＢｌ主要与ＤＮＡ 非特异性地结合在ＤＮＡ螺旋小沟内，虽然ＨＭＧＢｌ 与ＤＮＡ之间的亲和力低，但两者结合后可拮抗组 蛋白Ｈ１、稳定核小体并可促进核小体重塑：１０］，使启 动子ＤＮＡ弯曲，增加富含ＴＡ区上游基因及其结 合蛋白的亲和力，促进转录因子ⅡＢ、转录因子ⅡＡ、 ＲＮＡ聚合酶Ⅲ和核蛋白的募集过程，促进其相互作 用，易化并稳定ＤＮＡ与转录因子结合。启动基因转
Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｃｏｍｍａｎｄ。Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００１０，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｈｉｇｈ—ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １（ＨＭＧＢｌ）ｈａｓ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｔＯ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ
ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎｓ， ｐｒｏｍｏｔｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＣ ａｎｄ Ｔｈｌ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ａｎｄ ｉｔ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ，ｒｅｎａｌ ｏｒ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｊ ｕｒｙ，ｎｅｒｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｂｕｔ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＭＧＢｌ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ａｔ ｔｈｅ ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ ｓｔａｇｅ．Ｔｈｅ ａｒｔｉｃｌｅ ａｉｍｓ ｔＯ ｉｎｓｔｒｕｃｔ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅ ｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＭＧＢｌ ａｎｄ
目前，ＨＭＧＢｌ的作用及效应不完全清楚，据现 有的研究结果提示其在细胞内及细胞外具有不同的 作用及效应。在细胞核内，ＨＭＧＢｌ主要与ＤＮＡ 非特异性地结合在ＤＮＡ螺旋小沟内，虽然ＨＭＧＢｌ 与ＤＮＡ之间的亲和力低，但两者结合后可拮抗组 蛋白Ｈ１、稳定核小体并可促进核小体重塑：１０］，使启 动子ＤＮＡ弯曲，增加富含ＴＡ区上游基因及其结 合蛋白的亲和力，促进转录因子ⅡＢ、转录因子ⅡＡ、 ＲＮＡ聚合酶Ⅲ和核蛋白的募集过程，促进其相互作 用，易化并稳定ＤＮＡ与转录因子结合。启动基因转
Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｃｏｍｍａｎｄ。Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００１０，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｈｉｇｈ—ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １（ＨＭＧＢｌ）ｈａｓ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｔＯ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ
ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎｓ， ｐｒｏｍｏｔｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＣ ａｎｄ Ｔｈｌ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ａｎｄ ｉｔ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ，ｒｅｎａｌ ｏｒ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｊ ｕｒｙ，ｎｅｒｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｂｕｔ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＭＧＢｌ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ａｔ ｔｈｅ ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ ｓｔａｇｅ．Ｔｈｅ ａｒｔｉｃｌｅ ａｉｍｓ ｔＯ ｉｎｓｔｒｕｃｔ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅ ｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＭＧＢｌ ａｎｄ
高迁移率族蛋白B1在肝纤维化发生发展中的作用研究
高迁移率族蛋白B1在肝纤维化发生发展中的作用研究韩红莉;赵中夫;杨柳絮;卢俊敏;常蕴青;吴红样【期刊名称】《长治医学院学报》【年(卷),期】2008(22)5【摘要】目的:本实验旨在研究炎症因子高迁移率族蛋白B1(High mobility group box protein 1,HMGB1)在肝纤维化中的表达水平及其与肝纤维化发生发展之间的关系.方法:采用复合因素制备肝纤维化模型.选用雄性Wistar大鼠30只,随机分为两组:对照组和模型组,分别在饲养第0、2、4、6、8周末取肝组织做免疫组织化学染色并采用Image-Pro Plus5.0图像分析系统对HMGB1的阳性表达进行图像分析,计算累计光密度值(IOD),以观察肝组织HMGB1的表达水平.采血测定外周血清中的透明质酸(HA)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)的动态表达水平变化.结果:外周血清ALT及肝组织中HMGB1的IOD值在第2周末达到高峰,随后下降,到第8周末仍高于正常组(P<0.05);外周血清HA在第4周末达到高峰随后下降,到第8周末仍高于正常组(P<0.05).结论:HMGB1作为炎症因子与肝纤维化的发生发展密切相关.【总页数】4页(P321-324)【作者】韩红莉;赵中夫;杨柳絮;卢俊敏;常蕴青;吴红样【作者单位】山西医科大学,030001;长治医学院肝病研究所;长治医学院肝病研究所;山西医科大学,030001;山西医科大学,030001;长治中医研究所【正文语种】中文【中图分类】R392【相关文献】1.基于高迁移率族蛋白B1对老鼠生物碱A抗肝纤维化作用机制的研究 [J], 莫思燕;韦明中;邱金慧;朱勋帅;刘林;林军2.高迁移率族蛋白B1及其受体在炎症发生中的作用机制研究 [J], 赵龙军;靳卫国3.TGF-β1在肝纤维化发生发展中作用及机制的研究进展 [J], 陈阳;任思思;范妤;郭东艳;李京涛;史晓燕;段丽芳4.高迁移率族蛋白B1在胶质瘤发生发展中的作用及其机制研究 [J], 黄立基;黄卓彦;苏镶月;李思博;张丽娜5.高迁移率族蛋白B1在肿瘤发生发展中的作用 [J], 刘亚辉;缪景霞;李黎波;李爱民;罗荣城因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
大鼠肺移植后高迁移率族蛋白B1表达增强
ｍｕ ｎ ｏ ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｅ ｓ ｃ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ｔ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ ， ｉ ｎ ｌ ｕ ｎ ｇ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ． ＨＭＧ Ｂ １ 、 ＴＮＦ － ａ 、 Ｉ Ｌ 一 １ ８ ａ ｎ ｄ Ｉ Ｌ 一 ６ ｉ ｎ ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ ｗ ｅ ｒ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｅ ｄ ｕ ｓ ｉ ｎ ｇ Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ． Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ
大 鼠肺 移 植 后 各 时 间 点 血 清 ＨＭＧＢ １ 、 Ｔ ＮＦ ＿ ｄ 、 Ｉ Ｌ 一 １ Ｂ和 Ｉ Ｌ － ６水 平 均 明 显 升 高 （ Ｐ＜ ０ ． ０ １ ） 。 结 论 大 鼠 肺 移 植 术 后
ＨＭＧ Ｂ １表 达 发 生 明 显 改 变 ， ＨＭＧＢ １参 与 肺 移 植 缺 血 再 灌 注 损 伤 过 程 。 关键词 ： 高迁移率族蛋 白 Ｂ １ ； 肺移植 ； 再 灌 注 损 伤
ｍｅ ｎｔ ａ ｌ ｏ ｒ ｔ ｈｏ ｔ ｏｐ ｉ ｃ ｌ ｕ ｎｇ （１ ｅ ｆ ｔ ） ｔ ｒ ａ ｎｓ ｐｌ ａ ｎ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｍ ｏ ｄｅ ｌ ｉ ｎ ｒ ａ ｔ ｓ ｗ ａ ｓ ｅ ｓ ｔ ａ ｂｌ ｉ ｓ ｈｅ ｄ ｂ ｙ ｃ ｕｆ ｆ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎｉ ｑｕｅ ．Ｔｈｅ ｅ ｘ ｐｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏｎ ｏ ｆ
４ ２只 大 鼠 随 机 分 为 对 照 组 （ ６只 ） 、 移植 ２ ｈ 组（ １ ２只 ） 、 移植 ６ ｈ 组（ １ ２只 ） 和移植 １ ２ ｈ组 （ １ ２只 ） ， 三 套 管 法 建 立 大 鼠左 肺 原 位 移 植 模 型 。使 用 实 时荧 光 定 量 逆 转 录 多 聚 酶 链 反应 检 测 肺 组 织 ＨＭＧＢ １ ｍＲ ＮＡ 水 平 ， 使 用 免 疫 印 迹 法 和 免 疫 荧 光 染 色 分 析 肺 组 织 ＨＭＧ Ｂ １ 蛋 白水 平 。血 清 中 ＨＭＧ Ｂ １ 、 Ｔ ＮＦ － ａ 、 Ｉ Ｉ 一 １ Ｂ和 Ｉ Ｌ － ６含 量 采 用 Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ 法 检 测 。 结 果 大 鼠肺 移 植 后 ２ ｈ肺 组 织 ＨＭＧＢ １ ｍＲ ＮＡ 表 达 和 ＨＭＧ Ｂ １蛋 白含 量 即 见 显 著 升 高 （ Ｐ＜ ０ ． ０ １ ） ， 并 随 时 间延 长 而 增 强 。
高迁移率族蛋白B1及其信号分子作用研究进展
高迁移率族蛋白B1及其信号分子作用研究进展
逄越
【期刊名称】《中国免疫学杂志》
【年(卷),期】2011(027)006
【摘要】@@ HMGB1是HMGB亚家族成员之一.早期研究显示,HMGB1是一种DNA结合蛋白,通过与多种转录因子、复制蛋白、甾体受体及RAG1重组酶作用,参与DNA重组、修复、基因转录调控,细胞复制和分化成熟等多种生命活动[1].【总页数】5页(P571-575)
【作者】逄越
【作者单位】大连大学生物工程学院,大连,116622
【正文语种】中文
【中图分类】R392.13
【相关文献】
1.高迁移率族蛋白B1信号转导通路的研究进展 [J], 张婷
2.高迁移率族蛋白B1在动脉粥样硬化中的作用及其机制研究进展 [J], 罗微
3.高迁移率族蛋白B1在脑出血炎症损伤和修复中的作用研究进展 [J], 栗春梅;俞晓飞
4.高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4信号通路在脓毒症大鼠致急性肺损伤中的作用研究 [J], 孙雪东;严一核;褚韦韦;刘芳;应利君;陈建东
5.高迁移率族蛋白B1在胰腺疾病中的作用机制研究进展 [J], 赖珊玲;曾清芳
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高迁移率族蛋白B1和α平滑肌肌动蛋白在支气管肺发育不良中的表达及意义
（ｆ ｌ ｔ ｏ ｉ ｌｆＢ ｎｈ ｕＭｅｉ ｌ ｏ ｅｅ Ｂｎｈ ｕ２ ６ ０ ， ．Ｒ ｈｎ ） Ａ ｉ ｅ Ｈ ｓ ｔ ｉ ｏ ｄｃ ｌｇ ， ｉ ｏ ５ ６ ３ Ｐ ．Ｃ ｉａ ｉ ａｄ ｐａｏ ｚ ａＣ ｌ ｚ
Ａｂｔａｔ ０ｂｅｔ ｅ Ｔ ｖｓｇｔ ｔｅ ｘｒｓｉ ｓ ｆ ＭＧ １ａｄ －ＭＡｉ ｅ ｕ ｇ ｆ ｅ ｂｒ ｏ ｓ ｍｏｅ ｗｔ ｓｒｃ： ｊｃ ｖ ｏｉ ｅｔ ａ ｐｅｓ ｎ ｉ ｎ ｉ ｅｈ ｅ ｏ ｏ Ｈ Ｂ ｎ Ｓ ｔ ｎ ｗ ｏ ｍ ｕｅ ｄ ｌ ｉ ｎｈ ｌ ｏｎ ｎ ｈ
山东 医药 ２ １ 年 第 ５ ０１ １卷第 ４ 期 １
高 迁 移 率 族 蛋 白 Ｂ 和 平 滑肌 肌 动 蛋 白在 １ 支 气 管 肺 发 育不 良中 的表 达 及 意义
赵 国英 ， 冯 洁， 罗 瑶
（ 州 医学 院附属 医院 ， 东滨 州 ２６０ ） 滨 山 ５６３
摘要 ： 目的 检测 高迁移率族群 蛋 白 Ｂ （ １ ＨＭＧ １ 和 ｄ平滑肌肌 动蛋 白（【 Ｍ 在 中浓度高氧（ ０ ： 暴露 Ｂ） 一 ０Ｓ Ａ） 一 ６ ％０ ） 新 生小鼠肺组织损伤模型肺 中的表达水平 ， 探讨 ＨＭ Ｂ Ｇ １在支气管肺 发育不 良（ Ｐ 发病机 制 中的作 用。方法 Ｂ Ｄ） 新 生足月 Ｃ ７ Ｌ ６小 鼠随机分为氧处理组 和空 白对 照组 ， ５Ｂ ／ 制备 中浓度高氧致新生 鼠 Ｂ Ｄ模 型 ， Ｐ 应用 Ｈ Ｅ染色 、 放射
ｅ ｐ ｓ ｒ ｎ ｕ ｅ ｒ ｎ ｈ ｐ ｌ ｎ ｒ ｙ ｐａ ｉ ｃ ｎ ｓ ｓｇ ｉｃ ｎ ｅ ｘ ｏ ｕ ｅ ｉｄ ｃ ｄ ｂ ｏ ｃ ｏ ｕｍｏ ａ ｙ ｄ ｓ ｌｓａ ｍｉｅ ａ ｄ ｉ ｉｎｆ ａ ｃ ｔ ｉ Ｚ Ａ０ Ｇ ｏｙｎ Ｈ ｕ －ｉｇ，Ｆ ＮＧ Ｊｅ Ｅ ｉ，ＬＵ ａ Ｏ Ｙｏ
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展(全文)
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展（全文）摘要随着非小细胞肺癌发病率及病亡率的增加，如何延缓疾病的进展并延长患者的生存期成为现在研究的重点和难点。
转移是肿瘤发展过程中不可避免的环节，并显著影响患者的中位生存期。
因此，预测转移的发生并进行预防性治疗是改善非小细胞肺癌患者预后的重要途径。
有研究者关注到，细胞焦亡是一种可同时在正常组织与肿瘤细胞中表达的程序性细胞死亡方式，并在不同的肿瘤类型中表现出截然不同的生物学作用。
本文概述了细胞焦亡的不同激活途径和应用价值，重点总结了细胞焦亡在非小细胞肺癌转移中发挥的双重作用，结合非小细胞肺癌脑转移的研究内容进行分析，认为细胞焦亡可能参与肿瘤的定向转移，以期为细胞焦亡与非小细胞肺癌转移之间的相关性研究提供新的思路。
关键词：癌, 非小细胞肺; 肿瘤转移, 研究; 细胞焦亡在我国人群中，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一位。
根据病理学分类，其可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中约85%为NSCLC。
肿瘤细胞的转移是指通过侵犯周围组织、血液、淋巴管等途径扩散至其他器官，并构建新的生存环境继续生长的行为，恶性肿瘤的转移是治疗效果不佳及预后不良的主要原因。
一些文献报道，细胞焦亡可能影响肿瘤细胞的发生发展，并有成为预后标志物及治疗靶点的潜力。
笔者通过概述细胞焦亡的激活途径、特征及其与NSCLC转移之间的研究进展，为提前预测及干预NSCLC的转移、评估预后及临床治疗提供新的启示。
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式(programmed cell death, PCD)，常见的细胞程序性死亡包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等，其主要作用为维持体内的稳态平衡。
细胞焦亡是一种炎症性PCD，主要过程为炎症小体激活天冬氨酸蛋白水解酶Caspase) 家族中的Caspase-1，或通过脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 激活Caspase-4/5/11，Caspase家族活化后裂解Gasdermin家族蛋白，后者在细胞膜上形成孔洞，最终细胞不断涨大导致细胞膜破碎后释放细胞内容物，激活炎症反应。
IL-17A调控肺纤维化研究进展
肺纤维化（pulmonary fibrosis, PF）是多种弥漫性间质性疾病的最终病理改变，以巨噬细胞活化、炎性介质释放、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transformation, EMT）、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化为主要病理改变，导致细胞外基质大量沉积，引起肺泡结构破坏，最终导致肺功能异常。
PF 发生机制复杂，尚无有效治疗手段，肺移植费用高昂、风险高，因此研究PF 发生机制与防治，一直是临床研究的难点和热点课题[1]。
最近研究发现，白细胞介素-17（interleukin 17, IL-17）是自身免疫性疾病、风湿和感染的重要免疫应答调节因子，也是驱动PF 进展的重要效应因子[2]。
通过对近年来有关IL-17A 与PF 发生、发展的研究进行综述，为PF 的防治提供新的研究思路和靶向干预策略。
1 IL-17家族概述已知IL-17细胞因子家族目前有6个成员，分别为IL-17A ～F，其同源性16%～50%，均在C 端含有5个保守的半胱氨酸残基，并组装成二聚体，通过其5个受体IL-17RA ～RE 发挥信号转导作用，其中IL-17A 是被最早发现、研究最为彻底的IL-17成员。
多种免疫细胞，包括Th17淋巴细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、γδT 细胞、自然杀伤T 细胞、固有淋巴细胞、中性粒细胞能够分泌IL-17A 和IL-17F，而IL-17B、IL-17C 和IL-17D 主要由上皮细胞分泌。
虽然IL-17A 被认为是先天性免疫和获得性免疫的关键炎症介质之一，但是其本身的炎症效应并不剧烈，而【摘要】 肺纤维化以巨噬细胞活化、炎性介质释放、上皮-间质转化、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化为主要病理改变，是多种弥漫性间质性疾病的最终病理改变。
近来研究发现，白细胞介素-17A（IL-17A）可能是驱动肺纤维化发生、发展的重要因素，体内外研究均显示阻断IL-17A 相关信号能够显著改善肺纤维化病变程度。
高迁移率族蛋白B1与肝纤维化的研究进展
高迁移率族蛋白B1与肝纤维化的研究进展
谢华;何良梅;刘瑶;张自翔
【期刊名称】《赣南医学院学报》
【年(卷),期】2017(37)6
【摘要】肝纤维化(hepatic fibrosis)是一种可逆性的创伤-修复反应,是各种慢性病发展为肝硬化、肝癌的必经过程,也是门静脉高压、腹水、肝性脑病、合成功能障碍和代谢能力受损等肝病终末期并发症的基础.目前尚无特效药物治疗.近年大量研究表明,高迁移率族蛋白B1(high mobility group box1,HMGB1)与肝脏炎症及肝纤维化的发生发展有密切的关系.现就高迁移率族蛋白B1与肝纤维化的发病机制及其应用的研究进展作一综述.
【总页数】4页(P1001-1004)
【作者】谢华;何良梅;刘瑶;张自翔
【作者单位】赣南医学院第一临床医学院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院,江西赣州341000
【正文语种】中文
【中图分类】R392.9
【相关文献】
1.基于高迁移率族蛋白B1对老鼠生物碱A抗肝纤维化作用机制的研究 [J], 莫思燕;韦明中;邱金慧;朱勋帅;刘林;林军
2.高迁移率族蛋白B1在肝纤维化发生发展中的作用研究 [J], 韩红莉;赵中夫;杨柳絮;卢俊敏;常蕴青;吴红样
3.高迁移率族蛋白B1与肝纤维化的研究进展 [J], 张千;彭颖;李烨;邓存良;盛云健
4.高迁移率族蛋白B1在胰腺疾病中的作用机制研究进展 [J], 赖珊玲;曾清芳
5.血清高迁移率族蛋白B1、CC修饰趋化因子11与慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的相关性 [J], 陈雨
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高迁移率族蛋白 B1在肺纤维化中作用的研究进展王琼(综述);陈国千;陈静瑜(审校)【摘要】Pulmonary fibrosis , an important cause of pulmonary diseases , has no effective protective and therapeutic meas-ures.Recent studies showed high mobility group protein B 1 (HMGB1) has an important role in the development of pulmonary fibrosis and many HMGB1 antagonists can alleviate pulmonary fibrosis in animal models .This paper summarizes the structure , function, intra-cellular signal transduction of HMGB1, the expression change of HMGB1 in pulmonary fibrosis and HMGB1 targeted therapy in pulmo-nary fibrosis in order to provide an effective basis for clinical treatment of pulmonary fibrosis .%肺纤维化是全球肺部疾病发病率和死亡率的重要原因之一，目前尚无有效的防治措施。
近年研究显示，高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1， HMGB1）在肺纤维化的发生发展中具有重要作用，若干HMGB1拮抗剂可以减轻动物肺纤维化。
文中就HMGB1的结构、功能和胞内信号转导、HMGB1在肺纤维化中的表达改变及其作用以及肺纤维化的HMGB1靶向治疗等具体内容和具体作用进行综述，以期对肺纤维化的临床治疗提供借鉴。
【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2015(000)008【总页数】5页(P875-879)【关键词】高迁移率族蛋白B1;肺纤维化;分子靶向治疗【作者】王琼(综述);陈国千;陈静瑜(审校)【作者单位】214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院医学检验科;214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院医学检验科;214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院肺移植诊疗中心【正文语种】中文【中图分类】R5630 引言当肺成纤维细胞受到化学性或物理性损伤时，分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺纤维化。
肺纤维化导致肺组织结构改变和功能丧失，严重者可致死亡。
诸多肺部疾病表现为肺纤维化的病理改变，特发性肺纤维化是其中的一种常见疾病［1］。
肺纤维化是全球肺部疾病发病率和死亡率的重要原因之一，目前尚无有效的防治措施，其病理学机制也尚未清楚，但普遍认为细胞因子介导的细胞和细胞间相互作用在肺纤维化的发生发展中起着重要的作用［2］。
近年研究表明，高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)作为一种新的重要炎症介质或细胞因子，参与诸多疾病包括纤维化疾病的发病机制［3］。
现就HMGB1 在肺纤维化中作用的研究进展作一综述。
1 HMGB1 的概述1.1 HMGB1 的分子结构 HMGB1 为细胞核内与DNA 结合的一种非组蛋白，广泛存在于哺乳动物的各种组织细胞中，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中快速迁移而得名。
HMGB1 蛋白为一条由215 个氨基酸组成的单链多肽，氨基酸序列进化中高度保守，啮齿类动物与人的HMGB1 仅在C 末端重复序列中存在2 个氨基酸的差异，相对分子质量约为25 000，由于其带有较多的正电荷而在聚丙烯酰胺凝胶电泳时约处于30 000 的位置。
HMGB1 分子从N 端到C端，结构依次为2 个可与DNA 结合的带强正电荷的结构域即A box 和B box，和1 个富含酸性氨基酸(天门冬氨酸、谷氨酸)并高度重复的酸性尾端;B box 是引起炎症反应的功能区域，而A box 对B box有一定的拮抗作用，具有抗炎活性［4］;酸性尾端为与受体结合的区域，近年研究还显示，HMGB1 的酸性尾端与HMGB1 的胞葬抑制作用有关［5］。
HMGB1蛋白转译后广泛进行糖基化、乙酰化、甲基化、氧化、磷酸化等修饰加工，并影响其功能［6］;值得注意的是由坏死细胞被动释放与活化细胞主动分泌的HMGB1 在分子修饰上有差异，后者表现高乙酰化，目前尚不清楚这一修饰差异对HMGB1 生物学功能的影响［7］。
1.2 HMGB1 的生物学功能 HMGB1 几乎存在于所有种类的真核细胞中，主要位于细胞核内与DNA非特异性结合，结合松散、亲和力低，平均10 ～15 个核小体含有1 个HMGB1 分子，HMGB1 作为细胞核内的结构蛋白参与核内多种功能，如基因的转录和复制、DNA 的重组和修复、核小体结构的构建和稳定等。
研究显示，一些组织细胞在许多胞外诱导因素如内毒素、缺氧、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 等作用下能主动分泌HMGB1［8］。
另外，坏死损伤细胞也可被动释放HMGB1。
细胞外的HMGB1 具有多种生物学功能，包括免疫应答、组织修复、细胞增殖分化、细胞迁移、神经生长、血小板活化等。
细胞外HMGB1 作为一种重要的炎性递质或致炎细胞因子，可以激活巨噬细胞、外周血单核细胞、内皮细胞、上皮细胞等表达和释放TNF-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-1α、MIP-1β、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1 等，引起炎症免疫反应［9］。
研究还显示，HMGB1 可与其他分子如IL-1、组蛋白、脂多糖等结合形成杂合体而产生协同效应［10］。
诸多研究表明，HMGB1 在脓毒症、关节炎、肺炎、慢性肝病、恶性肿瘤、动脉粥样硬化等多种疾病的发病过程中发挥着重要作用，是疾病发病机制中的关键调控因子［11－12］。
1.3 HMGB1 的胞内信号转导细胞外HMGB1为一种黏性蛋白，可与细胞表面分子即胞膜受体结合而引发胞内信号转导，发挥其生物学效应。
现已发现多种HMGB1 受体，包括晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)、toll 样受体(toll-like receptor，TLR)、血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)等［13］。
RAGE 是一种跨膜蛋白，为免疫球蛋白超家族成员之一，属于多配体受体，在吞噬细胞、单核细胞、神经元细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、T 细胞、未成熟树突状细胞等细胞表面均有表达。
正常情况下组织细胞表现为RAGE 低表达，当其配体分子增多时，RAGE的表达量随之上调。
HMGB1 与RAGE 结合后激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)，如p38、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal Kinase，JNK)、胞外信号调节激酶l/2 的磷酸化，激活细胞核因子κB(Nuclear factor κB，NF-κB)活性，引致NF-κB 核内转移，诱导促炎细胞因子、趋化因子等表达，也影响G 蛋白信号通路［14］。
TLR 是Ⅰ型跨膜蛋白，人类TLR 家族成员现已确认的有10 个(TLR1-10)，在巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞等20 多种细胞中均有表达。
TLR 可与多种配体结合，包括HMGB1、脂多糖、脂磷壁酸、dsDNA、防御素等，能与HMGB1 结合的主要有TLR2、TLR4 和TLR9。
HMGB1 与TLR 结合后，主要通过髓样分化因子依赖信号通路转导，激活NF-κB 活性，引起TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等促炎细胞因子的基因表达上调并大量释放［15－16］。
有研究显示，提纯的重组HMGB1无致炎活性，而HMGB1 与ssDNA、脂多糖、核小体等结合形成复合物后可分别激活TLR9、TLR4 和TLR2 并具有高致炎性，提示HMGB1 可能有单独和复合2种形式，其作用不同［17］。
TM 是一种血管内皮细胞表面的跨膜糖蛋白，主要参与凝血机制的调节，它含有5 个结构域，其中N 端结构域能阻止HMGB1 与RAGE 的结合，从而抑制下游信号通路的激活和炎性因子的表达，属于负性调控受体［18］。
2 HMGB1 在肺纤维化中的表达改变及其作用肺纤维化为一种病理变化，以多种原因引起的上皮细胞活化和损伤、大量细胞因子释放、细胞外基质沉积、异常间质细胞活化和增殖为特征，其病理机制复杂，尚待进一步阐明。
近年研究结果表明，HMGB1 在肺纤维化的发病机制和病情变化中具有重要作用。
Hamada 等［19］研究显示，特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎患者的病变肺组织中炎性细胞(如巨噬细胞)、上皮细胞等HMGB1 表达增强，尤其在其细胞核内增强更为显著，特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中HMGB1 含量明显升高，但特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎患者血清HMGB1 水平与健康对照组比较未见明显差异;通过博莱霉素诱导小鼠肺纤维化的实验显示，在注药后早期(1d)，HMGB1 主要在支气管上皮细胞表达增强，而在后期(7－14d)，主要在肺泡上皮细胞和炎性细胞表达增强，且在纤维化病变部位表现明显;通过体外肺成纤维细胞培养实验，HMGB1 明显诱导细胞增殖，但不能引起细胞凋亡和胶原合成。
Ebina等［20］通过对特发性肺纤维化患者急性加重后不同时间收集的支气管肺泡灌洗液中HMGB1 及其他18种炎症细胞因子含量的检测分析，显示其灌洗液中HMGB1 含量逐渐升高，并与单核细胞趋化蛋白-1含量呈正相关;通过对急性加重后尸检获取的肺组织的免疫组化染色观察，显示肺泡上皮细胞的胞浆HMGB1 染色显著加强，并与单核细胞趋化蛋白-1染色变化一致，而毛细血管内皮细胞的血栓调节蛋白表达明显降低，由于血栓调节蛋白为HMGB1 的一种负性调控受体，其表达降低可能进一步促进HMGB1 作用。
小鼠在使用博莱霉素后支气管肺泡灌洗液中HMGB1 含量也出现升高，另外，HMGB1可诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞的上皮-间叶转化，但对取自RAGE-/-小鼠的肺泡Ⅱ型上皮细胞无反应，提示HMGB1/RAGE 通路在肺纤维化中可能扮演着重要角色［21］;然而，Englert 等［22］的实验结果并不支持这种观点，他们使用可溶性RAGE(诱饵受体)阻断RAGE 信号转导后并不能减轻博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化。