高迁移率族蛋白B1HMGB1ELISA试剂盒说明书

Human IgE ELISA Kit产品编号 产品名称包装 PI479Human IgE ELISA Kit96次产品简介：碧云天的Human IgE ELISA Kit (Human IgE Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay Kit)，即人总免疫球蛋白E 酶联免疫吸附检测试剂盒，是一种用于特异性地高灵敏地定量检测人血清、血浆中的IgE 的ELISA 试剂盒。

本产品检测灵敏度高，特异性强，重复性好。

多次重复检测结果表明，最小检出量为14.3ng/ml ，本试剂盒采用特异性抗体识别人IgE ，与IgG 、IgA 没有交叉反应性，板内、板间变异系数均小于10%。

免疫球蛋白E (IgE)只能在哺乳动物身上发现。

IgE 存在于血液中，是免疫系统抵御细菌和病毒等外来物质入侵的重要工具。

IgE 是一类具有δ链的亲同种细胞抗体，是参与过敏性鼻炎、过敏性哮喘和湿疹等发病机制调节的主要抗体。

IgE 是组胺和白三烯等肥大细胞释放抗炎剂水平的主要调剂者。

尽管只有少量IgE 在血液中，但它还负责触发严重过敏反应。

IgE 在I 型超敏反应中起作用，I 型超敏反应表现为各种过敏性疾病，如过敏性哮喘、大多数类型的鼻窦炎、过敏性鼻炎、食物过敏，以及某些类型的慢性荨麻疹和特应性皮炎。

此外，有足够证据证明IgE 还参与免疫系统对寄生虫入侵的反应，并增加与癌症发病有关的白血细胞数量。

本试剂盒采用双抗体夹心ELISA 法(Sandwich ELISA)检测样品中人IgE 的浓度，其原理见图1。

人IgE 特异的单克隆捕获抗体已预包被于酶标板上，当加入标准品或样品时，其中的人IgE 会与捕获抗体结合。

当加入辣根过氧化物酶标记人IgE 抗体后，辣根过氧化物酶标记人IgE 抗体与人IgE 结合，形成夹心的免疫复合物。

最后加入显色剂TMB 溶液，固相捕获的辣根过氧化物酶就会催化无色的显色剂氧化成蓝色物质，在加入终止液后呈黄色。

高迁移率族蛋白1刺激人肾系膜细胞增殖并分泌纤维化相关因子摘要】目的：探讨高迁移率族蛋白1（high mobility group prptein,HMGB1)在促使人肾系膜细胞(human renal mesangial cell, HRMCs)增殖及分泌纤维化相关因子中的作用。

方法：用不同浓度梯度的重组HMGB1刺激体外培养的人肾系膜细胞，以CCK-8测定人人肾系膜细胞增殖情况，以ELISA方法检测培养上清液中纤维化相关因子TGF-β1的分泌量，以real-time PCR法测定细胞周期蛋白cyclinD、PNCA蛋白的表达。

结果：一定浓度的HMGB1可刺激人肾小球系膜细胞的增殖，细胞内细胞周期蛋白cyclinD、PNCA基因表达增加，细胞培养上清液中TGF-β1浓度增高。

结论：HMGB1通过刺激人肾小球系膜细胞增殖并分泌TGF-β1参与了肾脏纤维化过程。

【关键词】高迁移率族蛋白1；人系膜细胞；纤维化；TGF-β1；增殖；细胞因子【中图分类号】R68 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）36-0023-03Effect rHGMB1 on proliferation of human renal mesangial cells and secretion of fibrosis-related cytokines.Zhou Jianguang,Chen Yu.Department of General Medicine, The First Affiliated Hospital, Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310019, China.【Abstract】Objective To investigate the role of HMGB1 in inducing human renal mesangial cells (HMCs) to proliferate and secret fibrosis-related cytokines. Methods Recombinant protein HMGB1 (rHMGB1) was incubated with HMCs and then proliferation assay was carried out with CCK-8; cyclinD and PCNA genes were determined with real time PCR; supernate of cultured HRMCs with rHMGB1 was examined for detection of TGF-β1 with ELISA method. Results HMGB1 promoted proliferation of HRMCs; HMGB1 increased expression of cyclinD and PCNA genes involving cell proliferation; rHMGB1 increased secretion of TGF-β1 in supernate of cultured HMCs. Conclusion rHMGB1 was involved in fibrosis of kidney by inducing HRMCs to proliferate and secret fibrosis-related cytokines.【Key words】HMGB1; Human renal mesangial cells; Fibrosis; Cytokines; Proliferation; TGF-β1肾脏纤维化是多种疾病导致肾功能衰竭的共同通路。

㊃综述㊃HM G B1-T L R4/R A G E信号通路在A L I/A R D S中的研究进展秘乐范绍辉徐宇舒小燚王红嫚遵义医科大学第五附属(珠海)医院呼吸与危重症医学科519100通信作者:王红嫚,E m a i l2496453591@q q c o mʌ摘要ɔ急性肺损伤(A L I)/急性呼吸窘迫综合征(A R D S)是由弥漫性肺间质及肺泡水肿导致的急性呼吸功能不全㊂高迁移率族蛋白B1(HMG B1)作为A L I/A R D S炎症进展中重要的晚期炎性因子,可与其细胞表面受体T o l l样受体4(T L R4)㊁晚期糖基化终产物受体(R A G E)等结合,激活下游通路,进而诱导转录多种炎性因子㊂HMG B1-T L R4/R A G E信号通路复杂,在A L I/A R D S进程中的作用机制尚不明确㊂本文就HMG B1-T L R4/R A G E信号通路在A L I/A R D S中的研究进展进行综述,以期发现A L I/A R D S的治疗新靶点㊂ʌ关键词ɔ急性肺损伤;呼吸窘迫综合征,成人;高迁移率族蛋白B1;T o l l样受体4;晚期糖基化终产物受体;炎症因子基金项目:国家自然科学基金(81960023);贵州省科技合作计划项目(黔科合L H字[2015]7536号)D O I103760c m a j c n131368-20200420-00316R e s e a r c h p r o g r e s so nh i g h-m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n-T o l l-l i k er e c e p t o r4r e c e p t o rf o ra d v a n c e dg l y c a t i o n e n d p r o d u c t s s i g n a l i n gp a t h w a y i na c u t e l u n g i n j u r y a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m eB iL e F a nS h a o h u i X uY u S h uX i a o y i W a n g H o n g m a nD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a lC a r e M e d i c i n e t h eF i f t hA f f i l i a t e d Z h u h a i H o s p i t a lo f Z u n y iM e d i c a lU n i v e r s i t y Z h u h a i519100C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r W a n g H o n g m a n E m a i l2496453591@q q c o mʌA b s t r a c tɔ A c u t e l u n g i n i u r y A L I a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e A R D S i s a n a c u t er e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y c a u s e d b y d i f f u s e i n t e r s t i t i a l a n d a l v e o l a r e d e m a H i g h-m o b i l i t y g r o u p b o x1p r o t e i n HMG B1a sa ni m p o r t a n t l a t e i n f l a mm a t o r y f a c t o r i nt h ei n f l a mm a t o r yp r o g r e s s i o no fA L I A R D S c a nb i n d t o c e l l s u r f a c e r e c e p t o r s s u c h a sT o l l-l i k e r e c e p t o r4T L R4a n d r e c e p t o r f o ra d v a n c e d g l y c a t i o ne n d p r o d u c t s R A G E a c t i v a t e t h ed o w n s t r e a m p a t h w a y a n dt h e n i n d u c et h et r a n s c r i p t i o n o f v a r i o u s i n f l a mm a t o r y f a c t o r s HMG B1-T L R4R A G Es i g n a l i n g p a t h w a y i s c o m p l e xa n d t h em e c h a n i s mo f a c t i o n i n t h eA L I A R D S p r o c e s s i su n c l e a r T h i s p a p e r r e v i e w s t h e r e s e a r c hp r o g r e s s o f HMG B1-T L R4R A G E s i g n a l i n g p a t h w a y i n A L I A R D S i n o r d e r t o f i n d n e wt h e r a p e u t i c t a r g e t s f o rA L I A R D SʌK e y w o r d sɔ A c u t e l u n g i n i u r y R e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m e a d u l t H i g h-m o b i l i t yg r o u pb o x1p r o t e i n T o l l-l i k er ec e p t o r4R e c e p t o rf o rad v a n ce d g l y c a t i o ne n d p r o d u c t s I nf l a mm a t o r yf a c t o rF u n d p r o g r a m N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a81960023S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y C o o p e r a t i o nP l a n n i n g i nG u i z h o uP r o v i n c e G r a n t20157536D O I103760c m a j c n131368-20200420-00316急性肺损伤(a c u t e l u n g i n i u r y,A L I)/A R D S是非心源性因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤,导致急性㊁顽固性呼吸窘迫㊂2012年柏林定义取消了A L I 命名,将本病统称为A R D S[1],但在动物实验研究中暂无统一的命名标准㊂其发病机制复杂,尚无有效治疗措施㊂高迁移率族蛋白B1(h i g h-m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n,HMG B1)可能是启动㊁维持和加剧瀑布式炎症级联反应的重要晚期炎性因子[2-4]㊂当细胞外的HMG B1结合到细胞表㊃307㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.面受体时,如晚期糖基化终产物受体(r e c e pt o rf o r a d v a n c e d g l yc a t i o n e nd p r o d u c t s ,R A G E ),T o l l 样受体(T o l l -l i k ere c e pt o r s ,T L R )家族中的T L R 2㊁T L R 4[5]㊁T L R 9[6]及趋化因子C X C L 12[7]等,可激活下游通路,诱导转录多种炎性因子[8]㊂近年来,HMG B 1-T L R 4/R A G E信注:HM G B 1为高迁移率族蛋白B 1;T L R 4为T o l l 样受体4;R A G E 为晚期糖基化终产物受体;L P S 为脂多糖;M y D 88为髓样分化因子88;T R I F 为β干扰素T I R 结构域衔接蛋白;MA P K 为丝裂原活化蛋白激酶;N F -κB 为核转录因子κB ;J A K 为酪氨酸激酶;S T A T 为信号传导和转录激活蛋白图1 HM G B 1-T L R 4/R A G E 相关信号通路号通路在A L I /A R D S 中的作用逐渐引起大家关注,而寻找炎症相关的潜在分子机制可能有助于确定A L I /A R D S 新的治疗靶点(图1)㊂1 HM G B 1与A L I /A R D S1 1 HMG B 1的结构㊁分布与功能 人类HMG B 1基因位于13q 12染色体上㊂HMG B 1是一种有215个氨基酸的单链蛋白,由A -b o x ㊁B -b o x 和C -t a i l 3个结构域组成,其中B -b o x 具有炎症活性,而A -b o x 对B -b o x 有一定的拮抗作用[9]㊂HMG B 1广泛存在于淋巴㊁脑㊁肺㊁肝㊁心㊁肾㊁脾等组织细胞中[10]㊂正常生理条件下,HMG B 1作为一种胞核内D N A 结合蛋白,表达量稳定在基础水平,在基因转录㊁基因调节及D N A 修复重组等过程中起重要作用[9,11]㊂在细胞应激㊁活化或凋亡㊁死亡过程中,HMG B 1转移至胞质和胞外基质[12-13],与相应受体结合,介导T L R 4/R A G E 等众多下游信号通路参与免疫炎症反应㊂㊃407㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期 I n t JR e s p i r ,M a y 2021,V o l .41,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.12 HMG B1在A L I/A R D S中的作用121 HMG B1放大炎症级联反应HMG B1作为A L I/ A R D S炎症反应进程中重要的晚期炎性因子,从胞核移至胞质,再由炎症细胞将其释放到胞外,可诱导炎性因子释放㊁细胞聚集[13]㊁细胞分化[14]㊁细胞极化[5]等多种反应㊂胞外HMG B1与细胞表面受体结合,如R A G E㊁T L R2㊁T L R4[5]㊁T L R9[6]等,进一步激活下游通路而发挥其生物学效应㊂此外,HMG B1可调节单核细胞的迁移[13],介导内皮细胞的高通透性[15],并激活巨噬细胞[13]㊁树突状细胞[16]㊁中性粒细胞等[5],使这些细胞释放单核细胞趋化蛋白1(m o n o c y t e c h e m o t a c t i c p r o t e i n1,M C P-1)㊁肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r-α,T N F-α)㊁I L-1β㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白1β㊁I L-8㊁I L-18等,从而调节免疫应答[5,13,16-17]㊂S u n等[18]研究发现HMG B1的增加诱导了T N F-α和I L-6的第2次释放,表明了某些早期炎性细胞因子与HMG B1之间存在正反馈效应,从而在空间和时间上可进一步放大炎症级联反应㊂122 HMG B1在炎症反应中的时效性关于HMG B1的时效性目前尚无统一定论㊂肺脏是脓毒症最易被累及的靶器官,较早并发A L I/A R D S是死亡的主要原因之一㊂W a n g等[12]用脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e s,L P S)刺激鼠巨噬细胞样R AW2647细胞株,筛选出了培养基中18h后明显出现的HMG B1,但HMG B1m R N A的表达在16h内没有上调㊂说明HMG B1作为一种晚期炎性因子,与早发炎性因子相比具有显著的释放延迟动力学[18]㊂有学者在L P S诱导小鼠的肺炎症和损伤中发现,诱导后2h小鼠支气管肺泡灌洗液中HMG B1水平已能测定,6h更高[19]㊂而有研究发现HMG B1的释放仅在L P S刺激R AW2647细胞8h后能被检测到[20]㊂C h e n等[21]使巨噬细胞暴露于烟草烟雾提取物8h后,可明显观察到核HMG B1易位至胞质和质膜中,至24h,HMG B1以可溶性分子或以微泡相关的形式释放到胞外㊂而有学者发现能够抑制HMG B1活性的药物即使在疾病发作后48h给予小鼠,也可显著提高脓毒症小鼠的存活率[22]㊂这些研究提示,尽管HMG B1是A L I/A R D S的晚期炎性因子,但它可能会在炎症进程的短时间内表达其毒性㊂123HMG B1可作为A L I/A R D S新的治疗靶点H a t a y a m a等[23]用抗HMG B1单克隆抗体处理A L I小鼠后,小鼠肺组织弥漫性水肿和出血明显减轻㊂L P S攻击后,巨噬细胞㊁中性粒细胞及淋巴细胞的数量明显增加,这种增加通过抗HMG B1处理后被显著减弱,而重组HMG B1可提高促炎因子的水平,加剧炎性细胞的浸润[5]㊂通过诱导HMG B1从胞核易位至胞质,可减少细胞自噬和凋亡,减轻呼吸机所致肺损伤[19]㊂减少HMG B1的释放也可减轻A L I的严重程度[24]㊂故HMG B1可能是A L I/A R D S有价值的临床治疗靶标㊂2T L R4与A L I/A R D S21 T L R4的结构㊁分布与功能 T L R是具有细胞外配体结合结构域㊁单个跨膜区段和胞质T o l l/I L-1R结构域的跨膜受体[25-26],其中T L R4基因位于9号染色体,主要在单核细胞㊁中性粒细胞中表达[27]㊂T L R4可识别L P S㊁肺表面活性蛋白A[28]㊁热休克蛋白70[29]及HMG B1等配体㊂其中L P S刺激T L R4后,可激活髓样分化因子88 (m y e l o i dd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r88,M y D88)和β干扰素T I R结构域衔接蛋白2种途径,这2种途径与其他信号通路的交互可使T L R4信号得到适当调节,最终活化核转录因子κB(n u c l e a r f a c t o r-k a p p a B,N F-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,MA P K)等信号通路,导致细胞激活或凋亡,以及促炎因子㊁趋化因子的转录[30-32]㊂22T L R4-N F-κB信号通路在A L I/A R D S中的作用L P S㊁HMG B1等配体与T L R4结合,通过不同途径激活N F-κB信号通路,诱导下游趋化因子㊁细胞黏附分子及促炎因子大量释放,募集中性粒细胞,使血管内皮细胞和肺泡上皮细胞受损[5,32-34]㊂一项脓毒症致大鼠A L I研究中发现,大鼠肺组织中HMG B1㊁T L R4和N F-κB表达明显升高,而在抑制HMG B1-T L R4-N F-κB信号通路后肺的组织结构和功能有所改善,提示脓毒症所致A L I与此信号通路激活密切相关[35]㊂M e n g等[8]发现在使用右美托咪定干预L P S诱导的A L I后,降低了T N F-α㊁I L-6和I L-1β的释放,抑制了HMG B1㊁T L R4㊁M y D88和磷酸化N F-κB通路蛋白的表达,有效减轻了大鼠肺损伤程度㊂而基因敲除M y D88后可降低T N F-α和N F-κB的水平,减弱百草枯诱导的小鼠A L I[36]㊂通过抑制T L R4-N F-κB信号通路,可减轻A L I炎症反应程度㊂23 T L R4-MA P K信号通路在A L I/A R D S中的作用L P S与T L R4结合,激活MA P K信号通路,导致机体对应激刺激的信号级联反应㊂已有研究证实p38MA P K㊁c-J u n 氨基末端激酶(c-J u nN-t e r m i n a l k i n a s e,J N K)/应激活化蛋白激酶及细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a rs i g n a l-r e g u l a t e dk i n a s e,E R K)可能参与了A L I/A R D S的发展[37],通过调节T L R4-MA P K信号通路可改善L P S诱导的A L I㊂木兰花碱可抑制p38MA P K㊁J N K和E R K活化,从而降低L P S诱导的A L I中T N F-α㊁I L-1β和I L-6的水平[37]㊂有学者发现丹宁酸抑制L P S诱导的T L R4的表达可能与其抑制了E R K1/2和p38MA P K的活化有关[38]㊂W a n g等[39]在L P S致A L I的体内和体外研究中发现,L P S 刺激以时间和浓度依赖性方式增加p38MA P K磷酸化,从而导致肺上皮通透性过高和肺水肿,而基因敲除T L R4可消除L P S介导的p38MA P K磷酸化,表明T L R4参与L P S 诱导的肺上皮屏障功能受损并在p38MA P K的上游起作用㊂有研究发现,p38MA P K可能在L P S致N F-κB活化的上游起作用,抑制p38MA P K介导的N F-κB信号通路也可成为减轻肺部炎症损害的措施[40]㊂3R A G E与A L I/A R D S31 R A G E的结构㊁分布与功能 R A G E是免疫球蛋白超家族中的一员,作为一种多配体模式识别受体,与多种炎性疾病的发病有关㊂人类R A G E编码基因位于6号染色体㊃507㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.上㊂由R A G E基因转录的m R N A可选择性剪切产生20多种异形体,这些异形体的存在导致多种信号传导胞质衔接子的存在[41]㊂生理状态下,R A G E在肺上皮细胞中较高基础水平表达,有助于维持肺泡上皮细胞的形态和特定结构,而在巨噬细胞㊁内皮细胞[42]等其他组织细胞中仅有低水平的表达[43]㊂病理条件下,R A G E在内皮细胞[42]㊁单核细胞[44]等细胞中的表达迅速升高,并与相应配体结合,参与调节炎症反应㊁细胞凋亡[45]等重要过程㊂当肺组织受刺激后可表达超生理水平的R A G E㊁HMG B1[46]和S100蛋白家族[47]等,它们相互作用,介导N F-κB㊁MA P K㊁酪氨酸激酶(J a n u s k i n a s e,J A K)/信号传导和转录激活蛋白(s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n,S T A T)[48]等下游信号通路,产生炎症和氧化应激,影响哮喘㊁C O P D和A L I等疾病的发生发展[49-50]㊂32 R A G E-N F-κB信号通路在A L I/A R D S中的作用N F-κB是R A G E下游介导体内炎症反应的重要信号途径之一,且R A G E-N F-κB信号传导的激活可促进R A G E本身的转录,两者之间形成正反馈回路,进一步介导促炎细胞因子分泌[51]㊂用L P S/HMG B1激活R AW2647细胞后,新型R A G E拮抗剂降低了细胞表面R A G E水平,抑制了N F-κB 的核转运,同时减少了T N F-α和I L-6的释放,提示体外通过降低R A G E介导的N F-κB活化可减轻A L I[52]㊂在一项用氯胺酮治疗L P S致大鼠A L I的研究中,氯胺酮下调了R A G E㊁N F-κB的m R N A和蛋白质水平,从而抑制了HMG B-1m R N A的上调[46]㊂这些结果表明,抑制R A G E-N F-κB信号通路可以作为治疗A L I的新选择㊂33 R A G E-MA P K信号通路在A L I/A R D S中的作用在L P S诱导的A L I小鼠中,通过抑制J N K m R N A和p38 MA P K的表达可显著抑制炎症反应[53]㊂X i a o等[54]的研究结果表明,在体外和体内抑制J N K磷酸化,可进一步抑制T N F-α㊁I L-6㊁I L-1β及C O X-2的表达,表明J N K在诱导表达炎症介质的上游途径中有调节作用㊂L i等[55]发现氯胺酮抑制了大鼠A L I中肺组织HMG B1和R A G E的表达,可能部分是由于氯胺酮抑制了MA P K的激活㊂且通过抑制R A G E-MA P K通路可减少氧化应激㊁抑制自噬并降低炎症反应,改善L P S诱导的A L I[56]㊂说明抑制R A G E-MA P K 信号通路在A L I/A R D S临床治疗中具有潜在价值㊂34 R A G E-J A K/S T A T信号通路在A L I/A R D S中的作用 R A G E与HMG B1等配体结合后,可激活J A K/S T A T 信号转导通路,诱导产生炎性细胞因子[48],可能是A L I/ A R D S炎症进程中的一个关键点㊂有研究发现使用小分子S T A T3抑制剂L L L12可减轻炎性细胞浸润,减少I L-1β和C C L2的表达,且L L L12减弱了A R D S患者血浆诱导的人外周血单核细胞中S T A T3的磷酸化[57]㊂另一些药物可通过部分抑制S T A T3转移到胞核[58]㊁降低J A K1/J A K2-S T A T1的总水平和磷酸化水平[59]而在L P S诱导的小鼠A L I中发挥抗炎作用㊂而体外下调J A K2/S T A T1磷酸化水平并诱导HMG B1从胞核转移至胞质可减少细胞自噬与凋亡[19]㊂这些发现揭示了R A G E-J A K/S T A T途径与A L I/A R D S的肺部炎症㊁细胞自噬和凋亡之间的联系㊂4展望A L I/A R D S发病机制复杂,其中心概念之一是失控的瀑布式炎症级联反应㊂HMG B1作为晚期炎性因子,其合成与释放可影响A L I/A R D S的发生发展㊂HMG B1通过激活T L R4/R A G E等,进一步介导众多下游信号通路,释放多种炎性介质和趋化因子㊂由于完整的炎症反应可能涉及多种不同但平行的信号途径,故HMG B1的时效性及T L R4/R A G E介导的多种炎性通路所占比例等尚无明确定论,而该反应涉及到的其他因素也需进一步探索㊂但目前的研究结果让我们相信,进一步探寻这些分子在A L I/ A R D S中的潜在作用机制,可为将来疾病的治疗提供新靶点㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 A R D SD e f i n i t i o nT a s kF o r c e R a n i e r iVM R u b e n f e l dG D e ta l A c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m e t h eB e r l i nd e f i n i t i o nJ J AMA 2012307232526-2533D O I101001j a m a201256692J i n K M a Y J M a n r i q u e-C a b a l l e r o C L e ta l A c t i v a t i o n o fAM P-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e d u r i n g s e p s i s i n f l a mm a t i o ni m p r o v e s s u r v i v a l b y p r e s e r v i n g c e l l u l a rm e t a b o l i c f i t n e s s JF A S E B J20203457036-7057D O I101096f j201901900R3 Z h a n g K J i nY L a i D M e t a l R A G E-i n d u c e d I L C2e x p a n s i o ni na c u t e l u n g i n j u r y d u e t oh a e m o r r h a g i c s h o c k J T h o r a x2020753209-219D O I101136t h o r a x j n l-2019-2136134 G r a n tG J L i o uT G P a i n eR e t a l H i g h-m o b i l i t y g r o u p b o x-1i n c r e a s e s e p i t h e l i a l s o d i u mc h a n n e l a c t i v i t y a n d i n f l a mm a t i o nv i a t h e r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s J A mJP h y s i o lC e l lP h y s i o l20203183C570-C580D O I101152a j p c e l l002915 W a n g J L iR P e n g Z e ta l HM G B1p a r t i c i p a t e si n L P S-i n d u c e d a c u t e l u n g i n j u r y b y a c t i v a t i n g t h e A I M2i n f l a mm a s o m e i n m a c r o p h a g e sa n di n d u c i n gp o l a r i z a t i o no fM1m a c r o p h a g e s v i a T L R2 T L R4a n d R A G E N F-κBs i g n a l i n gp a t h w a y s J I n tJ M o lM e d202045161-80D O I103892i j mm 201944026 T a n g Z Z Z a n g N F u Y X e ta l HM G B1m e d i a t e s HA d V-7i n f e c t i o n-i n d u c e d p u l m o n a r y i n f l a mm a t i o n i n m i c e JB i o c h e m B i o p h y sR e sC o mm u n201850111-8D O I101016j b b r c2018031457 D eL e oF Q u i l i c iG T i r o n e M e ta l D i f l u n i s a l t a r g e t st h eHM G B1C X C L12h e t e r o c o m p l e x a n d b l o c k si mm u n e c e l lr e c r u i t m e n t J E M B O R e p2*******e47788D O I1015252e m b r2019477888 M e n g L L i L L u S e t a l T h e p r o t e c t i v e e f f e c t o fd e x m e d e t o m i d i n eo nL P S-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y t h r o u g ht h e HM G B1-m e d i a t e d T L R4N F-κBa n dP I3K A k t m T O Rp a t h w a y s J M o l I mm u n o l2018947-17D O I101016jm o l i mm 2017120089 Y a n g H W a n g H C h a v a nS S e t a l H i g hm o b i l i t yg r o u p b o xp r o t e i n1HM G B1t h e p r o t o t y p i c a le n d o g e n o u s d a n g e rm o l e c u l e J M o lM e d201521S u p p l1S u p p l1S6-S12㊃607㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.D O I102119m o l m e d20150008710 Q u L C h e n C C h e n Y e ta l H i g h-m o b i l i t yg r o u p b o x1HM G B1a n d a u t o p h a g y i n a c u t el u n g i n j u r y A L I a r e v i e w J M e d S c i M o n i t2019251828-1837D O I1012659M S M 91286711M a n d k eP V a s q u e zKM I n t e r a c t i o n so fh i g h m o b i l i t yg r o u pb o x p r o t e i n1HM G B1w i t hn uc l e i ca c id s i m p l i c a t i o n s i nD N Ar e p a i r a n d i mm u n e r e s p o n s e s J D N AR e p a i r A m s t201983102701D O I101016j d n a r e p2019102701 12W a n g H B l o o m O Z h a n g M e t a l HM G-1a s a l a t em e d i a t o r o f e n d o t o x i n l e t h a l i t y i nm i c e J S c i e n c e199********248-251D O I101126s c i e n c e285542524813 L i u X X Y u D D C h e n M J e ta l H e s p e r i d i n a m e l i o r a t e sl i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d a c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e b yi n h i b i t i n g HM G B1r e l e a s e J I n t I mm u n o 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o l.41,N o.9Copyright©博看网. 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重组人HMGB1 Abox的表达纯化及单核细胞的抑制作用高迁移率族蛋白(highmobilitygroupboxehromosomalprotein，HMGB)于上世纪60年代发现，是一族含量丰富的非组蛋白核蛋白，是细胞内广泛存在的DNA结合蛋白，氨基酸组成序列在生物进化过程中高度保守，因其在凝胶电泳中泳动速度快而得名。

除细胞核外，HMG 也存在于多种细胞细胞质和细胞膜上。

所有的HMGB蛋白通过HMGB box与DNA结合。

HMGBboX由组成a螺旋结构的氨基酸残基序列组成，与DNA小沟形成非特异性结合。

HMGB家族包含三个相关的高度保守的成员:HMGB1、HMGB2、HMGB3，这三个家族成员有85%的同源性，在其梭基末端的酸性尾部都含有Abox蛋白和Bbox蛋白。

Abox蛋白和Bb0X蛋白有较高的同源性，分别由80个氨基酸残基组成。

在培养的巨噬细胞中分别加入HMGBI及BboX蛋白，结果显示经二者刺激后均有较高水平的TNF一细胞因子的产生，使用Bbox蛋白的抗体后显示二者TNF一。

的产生水平明显降低，表明HMGBI致炎部位在Bbox蛋白。

同样在巨噬细胞中加入AboX蛋白后可以明显降低HMGBI刺激后TNF一。

的产生水平。

表明Abox蛋白起到了抑制炎症的作用。

目前认为HMGBI以主动分泌和被动释放两种方式到达细胞核外。

体外研究表明，人类和小鼠的单核细胞、巨噬细胞等在脂多糖的刺激下通过非经典途径主动分泌到细胞外，释放过程包括蛋白质乙酞化和分泌溶酶体的胞吐作用，即主动分泌。

另一个HMGBI释放的主要因素是由物理或化学损伤引起的细胞坏死或意外死亡。

HMGBI与染色体的结合较疏松，可在坏死细胞中通过破裂的细胞膜被动释放出来。

HMGBI是新近发现的炎性细胞因子，具有免疫刺激特性，在SLE等多种自身免疫性疾病和脓毒血症的免疫病理过程中具有重要作用。

HMGBI及其受体RAGE介导免疫复合物刺激DC和B细胞活化及细胞因子产生;SLE患者血清及血浆中HMGBl蛋白的水平显著增高，提示HMGBI参与SLE等由免疫复合物所致疾病的免疫病理，在sLE的发生发展中起着重要的作用。

高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)ELISA试剂盒说明书本试剂仅供研究使用标本：体液高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)ELISA试剂盒说明书试验原理：BFGF试剂盒是固相夹心法酶联免疫吸附实验（ELISA）.已知BFGF浓度的标准品、未知浓度的样品加入微孔酶标板内进行检测。

先将BFGF和生物素标记的抗体同时温育。

人碱性成纤维细胞生长因子ELISA 检测试剂盒洗涤后，加入亲和素标记过的HRP。

再经过温育和洗涤，去除未结合的酶结合物，然后加入底物A、B，和酶结合物同时作用。

产生颜色。

颜色的深浅和样品中BFGF的浓度呈比例关系。

高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)ELISA试剂盒说明书自备材料1．蒸馏水。

2．加样器：5ul、10ul、50ul、100ul、200、500ul、1000ul。

3．振荡器及磁力搅拌器等。

安全性1．避免直接接触终止液和底物A、B。

一旦接触到这些液体，请尽快用水冲洗。

2．实验中不要吃喝、抽烟或使用化妆品。

3．不要用嘴吸取试剂盒里的任何成份。

高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)ELISA试剂盒说明书操作注意事项1．试剂应按标签储存，使用前恢复到室温。

稀稀过后的标准品应丢弃，不可保存。

2．实验中不用的板条应立即放回包装袋中，密封保存，以免变质。

3．不用的其它试剂应包装好或盖好。

不同批号的试剂不要混用。

保质前使用。

4．使用一次性的吸头以免交叉污染，吸取终止液和底物A、B液时，避免使用带金属部分的加样器。

5．使用干净的塑料容器配置洗涤液。

使用前充分混匀试剂盒里的各种成份及样品。

6．洗涤酶标板时应充分拍干，不要将吸水纸直接放入酶标反应孔中吸水。

7．底物A应挥发，避免长时间打开盖子。

底物B对光敏感，避免长时间暴露于光下。

避免用手接触，有毒。

实验完成后应立即读取OD值。

8．加入试剂的顺序应一致，以保证所有反应板孔温育的时间一样。

9．按照中标明的时间、加液的量及顺序进行温育操作。

高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)ELISA试剂盒说明书样品收集、处理及保存方法1、血清-----操作过程中避免任何细胞刺激。

㊃综述㊃HM G B1/R A G E信号与呼吸系统疾病及其研究进展孙婧怡孙亚冰马礼兵桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科541001通信作者:马礼兵,E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌ摘要ɔ高迁移率族蛋白1(HMG B1)广泛参与机体各种炎症反应过程,晚期糖基化终产物受体(R A G E)和部分T o l l样受体家族是其主要作用受体㊂已有大量研究证实HMG B1通过R A G E受体途径,可诱导炎症反应㊁免疫应答㊁肿瘤发生多种生理病理学效应,参与多种疾病的发生发展㊂在肺组织中HMG B1有广泛表达,而HMG B1/R A G E信号已被证实参与诸多慢性气道疾病的发病过程㊂尤其是在哮喘的发生发展过程中,HMG B1/R A G E信号被证实在其中发挥重要作用,但具体机制仍不清㊂本文初步阐述HMG B1/R A G E在呼吸系统疾病尤其是哮喘发病中的作用及相关研究进展㊂ʌ关键词ɔ HMG B1/R A G E信号;呼吸系统疾病;哮喘基金项目:国家自然科学基金(81360006㊁81560007㊁81760009);广西壮族自治区自然科学基金(2015G X N S F A A139106)D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014HM G B1R A G Es i g n a l a n d r e s p i r a t o r y d i s e a s e s a n d i t s r e s e a r c h p r o g r e s sS u nJ i n g y i S u nY a b i n g M aL i b i n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e A f f i l i a t e d H o s p i t a lo f G u i l i n M e d i c a lU n i v e r s i t y G u i l i n541001C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r M aL i b i n g E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌA b s t r a c tɔH i g h m o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n HMG B1i s w i d e l y i n v o l v e di n v a r i o u si n f l a mm a t o r y r e s p o n s e p r o c e s s e si nt h eb o d y T h er e c e p t o rf o ra d v a n c e d g l y c a t i o ne n d-p r o d u c t sR A G E a n ds o m e T o l l-l i k er e c e p t o r sa r ei t s m a i nr e c e p t o r s A l a r g en u m b e ro fs t u d i e sh a v ec o n f i r m ed t h a tHMG B1c a ni n d u c ev a r i o u s p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a lef f e c t so f i n f l a mm a t o r yr e s p o n s e i mm u n e r e s p o n s e t u m o r o c c u r r e n c e t h r o u g h t h eR A G Er e c e p t o r p a t h w a y a n d p a r t i c i p a t ei n t h e o c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f v a r i o u s d i s e a s e s HMG B1i sw i d e l y e x p r e s s e d i n l u n g t i s s u e sa n dHMG B1R A G Es i g n a lh a sb e e ns h o w nt ob ei n v o l v e di nt h e p a t h o g e n e s i so f m a n yc h r o n i ca i r w a y d i s e a s e s E s p e c i a l l y i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f a s t h m a HMG B1R A G Es i g n a l h a sb e e nc o n f i r m e dt o p l a y a ni m p o r t a n tr o l ei ni t b u tt h es p e c i f i c m e c h a n i s mi ss t i l lu n c l e a r T h i sa r t i c l e p r e l i m i n a r i l y e x p l a i n s t h e r o l e o fHMG B1R A G E i nr e s p i r a t o r y d i s e a s e s e s p e c i a l l y a s t h m aa n d r e l a t e d r e s e a r c h p r o g r e s sʌK e y w o r d sɔ HMG B1R A G Es i g n a l R e s p i r a t o r y d i s e a s e s A s t h m aF u n d p r o g r a m N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a813600068156000781760009N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f G u a n g x i Z h u a n g A u t o n o m o u s R e g i o n2015G X N S F A A139106D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014高迁移率族蛋白1(h i g hm o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n, HMG B1)是一种广泛存在于哺乳动物真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白,氨基酸组成序列在生物进化过程中高度保守㊂HMG B1扮演着多重角色,生理情况下HMG B1主要存在于细胞核,且它不仅仅是内生 危险信号 分子,当外界有适当的信号刺激细胞时,HMG B1可被释放到细胞外环境发挥调节作用㊂已有实验证实,当体内发生炎症损伤时,坏死细胞以及免疫细胞均可释放HMG B1入血,此时HMG B1可作为炎症因子参与炎症㊁感染㊁自身免疫等病理过程,是一种至关重要的细胞因子[1]㊂㊃922㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.随着研究的深入,HMG B1各种作用机制陆续被提出㊂在结构方面,HMG B1包含2个核定位序列,可通过弯曲D N A螺旋结构稳定染色质结构并调节基因转录[2]㊂在功能方面,B u s t i n等[3]首次提出HMG B1可能行使着除核蛋白以外的尚未明确的功能㊂已有实验证实,当机体处于稳态时,HMG B1主要存在于细胞核内,但其也可表达于细胞膜表面㊁线粒体等,或是转移到细胞质,当细胞接受适当的信号刺激时,HMG B1的赖氨酸残基被乙酰化后HMG B1可释放到细胞外而发挥多种生物学效应㊂比如,有学者提出HMG B1作为重要的介质参与机体坏死后无菌性炎症[1]㊂且HMG B1不仅可被损伤或坏死细胞被动释放,也可以由多种免疫细胞(如巨噬细胞㊁单核细胞㊁树突状细胞)主动分泌发挥其促炎作用,此时HMG B1还能促进炎症因子(包括肿瘤坏死因子α㊁I L-β等)的产量[4]㊂因此, HMG B1可能作为至关重要的因子参与多种相关疾病的发病过程㊂迄今为止,HMG B1细胞外的信号通路仍未完全阐明㊂但晚期糖基化终产物受体(r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d-p r o d u c t s,R A G E)和T o l l样受体家族的部分成员已明确是其重要作用受体㊂1HM G B1/R A G E信号R A G E是免疫球蛋白超家族成员之一,表达于多种炎症细胞以及结构细胞[5]㊂有报道指出R A G E是一种模式识别受体,也是一种多配体受体,其配体除HMG B1,还包括糖基化终产物㊁血清淀粉样蛋白A㊁β-淀粉样肽㊁S100家族蛋白和β2-整合蛋白C D11b[6]㊂R A G E是一种膜结构受体,s R A G E是R A G E的内源分泌型,可出现在循环血液中,R A G E/s R A G E的平衡有助于维持机体内稳态[7]㊂R A G E有多条下游信号转导通路,其可激活下游信号因子N F-κB,或E R K和p38通路等,将引发一系列的炎症因子比如肿瘤坏死因子㊁I L-6㊁干扰素γ的合成分泌,还能加强自身HMG B1/R A G E反馈循环等效应[8]㊂诸多证据表明,HMG B1可通过其受体R A G E参与机体的多种重要的生理病理过程,如损伤修复㊁感染㊁炎症㊁肿瘤㊁免疫分化等,并发挥重要生物学调节效应[9]㊂同样已有诸多学者证实HMG B1/R A G E信号涉及多种临床常见疾病,如急性肺损伤(a c u t el u n g i n j u r y,A L I)/A R D S[9]㊁风湿性疾病[10]㊁败血症[11]㊁哮喘[12]㊁C O P D[13]㊁肺癌[6]㊁特发性肺动脉高压和肺纤维化[14]等㊂2HM G B1/R A G E信号与呼吸系统HMG B1在人体肺脏中有广泛的表达㊂根据S h i m 等[15]对小鼠肺组织的观察发现,含有HMG B1的细胞也存在于小鼠肺间质和血管周围,他们提出HMG B1/R A G E信号作为重要角色存在于多种呼吸系统组成细胞并涉及多种呼吸道疾病发病过程㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号不仅可介导气道炎症,还参与增强气道高反应性和影响肺功能[16]㊂而且,R A G E受体的突变是哮喘发展的危险因素,R A G E缺乏与病毒诱导的哮喘表型有关[17]㊂种种证据表明,HMG B1/R A G E信号通路不仅广泛参与呼吸系统疾病,还可能成为预测呼吸系统疾病的生物学指标,作为防治呼吸系统疾病的潜在新靶点㊂3HM G B1/R A G E信号与败血症/脓毒症败血症可伴有多发性脓肿,病程较长者称为脓毒血症,严重时可出现休克㊁多器官衰竭等危及生命的并发症[11]㊂关于败血症机制有诸多研究,但其调控血管渗出等炎症过程的具体机制仍未明确㊂目前认为,关键性的病理生理因素是由于促炎症反应和其对应的抗炎机制之间的平衡紊乱㊂有研究表明,HMG B1具有双警报功能,可释放蛋白质以警告邻近细胞控制释放HMG B1以达动态平衡;在细胞外,HMG B1可以通过R A G E受体介导的内吞作用内化到溶酶体,并附着于其他细胞外促炎分子,进一步传递细胞外威胁并启动适当的激活途径[18]㊂同时HMG B1可参与调节抗炎细胞因子I L-10的产生[19],而在具有潜在慢性炎性病症的晚期患者中,HMG B1的峰值与较差的预后相关[20]㊂在基因学研究中发现,人类抗原R的异位表达可通过激活HMG B1信号传导途径而介导炎症反应并进而诱发败血症[19]㊂有学者证实HMG B1/R A G E-膜突蛋白可诱发血管性炎症反应,并认为HMG B1/R A G E-膜突蛋白可能成为败血症预测及治疗研究的重要靶点[21]㊂败血症/脓毒症的发病机制仍未明确,目前针对其治疗仍然更多集中于纠正脓毒症引起的病理生理后果上,效果尚不理想㊂不少学者认为,特异地抑制HMG B1的释放和活性可能是一种有前景的针对发病分子机制的抗炎策略,其显著的生物学调节活性可能为该病的分子学治疗提供新的方法和途径[22]㊂4HM G B1/R A G E信号与A L I/A R D SA L I涉及多种直接或间接因素引起的肺泡上皮细胞(尤其是Ⅰ型肺泡上皮细胞)和肺泡毛细血管上皮细胞的损伤,可造成弥漫性肺实质㊁肺间质损伤及坏死,持续恶化可导致以严重炎症反应㊁顽固性低氧血症为显著特征的A R D S㊂A R D S是一个连续的病理过程,其早期阶段为A L I,两者具有相似的病理生理学基础㊂A L I/A R D S发病机制涉及炎症-抗炎㊁氧化-抗氧化的平衡和炎症因子㊁黏附分子上调等经典炎症反应[23]㊂HMG B1作为重要的炎症介质参与A L I/A R D S病理过程㊂U e n o等[24]已证实气管注射HMG B1可导致急性肺部炎症的恶化;而阻滞HMG B1活性时,脂多糖诱发的A L I有所缓解㊂W o l f s o n等[25]证实机械通气作为A R D S患者重要支持治疗手段也可导致患者肺部毛细血管HMG B1表达水平的升高,他们认为呼吸机相关性肺损伤引起的局部HMG B1水平的增高可诱发该处血管渗出和肺泡出血,系统炎症反应加重,多器官功能衰竭的风险增高㊂在最新研究中发现,细胞自噬诱导剂可提高HMG B1中的单核细胞趋化蛋白1进而激活参与脓毒症的病理生理过程,减轻脓毒症中细胞因子的过度释放及相关肺损伤[26]㊂诸多数据证实HMG B1/R A G E不仅参与A L I/A R D S发生发展过程,还可作为其预测指标㊂有研究证实,A R D S患者第1天血清HMG B1浓度可作为可靠的I C U患者罹患A R D S死亡率生物学指标[27]㊂近期,I z u s h i 等[28]的研究表明s R A G E的释放有可能减轻A R D S中的过㊃032㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.度炎症反应,提示R A G E可作为治疗A R D S的分子靶点成为新晋的候选者㊂A L I/A R D S病情凶险,预后不良,治疗效果不理想,死亡率高,且目前其发病机制仍未完全阐明,而HMG B1/R A G E信号的深入研究可能为A L I/A R D S的早期诊断㊁预后分析和分子治疗提供新的可能㊂5HM G B1/R A G E信号与C O P DC O P D是目前最常见的威胁患者生命的慢性呼吸系统疾病之一[29]㊂其组织病理学特点包括早期小气道的炎症和重塑(如气道纤维化)㊁肺气肿导致其特征性持续性气流受限[30]㊂随着病情进行性加重,最终可出现肺源性心脏病㊁呼吸功能衰竭等,危及患者生命㊂目前针对维持或修复肺功能㊁控制症状和并发症的治疗效果仍差强人意[7]㊂已有研究显示,在气道炎症㊁损伤㊁修复的过程中HMG B1/R A G E信号起到至关重要的作用[1,6]㊂诸多试验证实HMG B1/R A G E信号参与了C O P D气道炎症形成,且诱导痰HMG B1水平与C O P D严重程度呈正相关㊂研究显示,血清中s R A G E可作为监测C O P D的潜在生物学指标[13]㊂最近有研究表明,P M25可通过HMG B1/R A G E信号传导体外诱导转化生长因子β1㊁血小板衍生生长因子A B和血小板衍生生长因子B B的表达,进而发现该途径可能促进C O P D患者的气道重塑[31]㊂C O P D的病情进展可导致肺动脉内膜增厚㊁内径增大等血管重塑的特征,可导致肺动脉高压[32]㊂Z a b i n i等[14]证实肺动脉高压患者血清HMG B1含量也较高㊂他们的进一步研究发现HMG B1在体外试验中可促进肺动脉内皮细胞的增殖与分化以及平滑肌细胞的增殖,由此可知HMG B1在肺动脉重塑中也起到重要作用㊂近年来,HMG B1及其重要受体R A G E在C O P D发病中的作用的研究越来越多,均证实了HMG B1/ R A G E信号起到了重要作用,不少学者认为HMG B1/ R A G E信号将为未来C O P D防治提供新方向[7]㊂6HM G B1/R A G E信号与哮喘61 HMG B1/R A G E信号与中性粒细胞哮喘已有许多研究发现,哮喘患者的诱导痰中HMG B1含量明显增高,且其增高程度与哮喘的气流受限程度以及哮喘的严重程度呈正相关[12]㊂有研究证实在哮喘小鼠模型中降低HMG B1在肺部的表达水平能有效地减缓肺部炎症反应[33]㊂哮喘发病过程中涉及气道上皮细胞损伤,HMG B1可由损伤细胞释放到细胞外㊂在中性粒细胞哮喘患者诱导痰中,HMG B1的含量与其中性粒细胞百分比呈正相关,这说明HMG B1可能参与气道的中性粒细胞炎症,且HMG B1本身就是一种中性粒细胞趋化因子[1,12]㊂S u k k a r等[34]已证实中性粒细胞哮喘患者肺部s R A G E明显减少,在他们的研究中发现R A G E/s R A G E失平衡可加剧炎症反应,进而参与中性粒细胞哮喘的气道炎症恶化㊂还有研究表明,s R A G E可通过阻断树突状细胞中的HMG B1/R A G E信号传导来阻止T h17介导的中性粒细胞哮喘中的气道炎症[35]㊂中性粒细胞相关的重症哮喘以及难治性哮喘的症状难以控制,危及患者生命,而其发病机制中诸多环节尚不明确,深入研究HMG B1/R A G E信号及其相关的细胞因子和炎性介质的作用机制,对揭示中性粒细胞哮喘的发病机制及防治措施有重要价值㊂62 HMG B1与嗜酸粒细胞哮喘诸多研究认为,哮喘患者呼吸道局部炎症是以嗜酸粒细胞为多数的炎性反应,长期以来嗜酸粒细胞哮喘在哮喘的研究中备受关注㊂嗜酸粒细胞亦在过敏性哮喘的发病机制中扮演重要角色㊂而笔者在前期研究过敏性哮喘小鼠模型中也证实,气道局部的HMG B1表达明显高于正常组[36-37]㊂研究表明HMG B1不仅能在中性粒细胞炎症中发挥炎症因子的作用[1],而且能作为一种危险信号延长嗜酸粒细胞的存活时间以及在嗜酸粒细胞炎症过程中扮演趋化因子的角色㊂S h i m等[15]证实在哮喘小鼠模型的气道嗜酸性炎症中HMG B1至关重要,首先在哮喘小鼠的肺泡灌洗液中HMG B1含量显著高于对照组小鼠㊂当抑制HMG B1的活性,小鼠气道嗜酸粒细胞炎症㊁气道高反应性显著好转,肺泡灌洗液中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和I L-5水平显著下降,且小鼠气道的组织学改变也有所改善㊂还有研究表明,HMG B1可能参与协调嗜酸粒细胞增加的过敏性肺部炎症的氧化还原状态,与哮喘的炎症发展和气道重塑相关[38]㊂HMG B1在嗜酸粒细胞哮喘中的机制尚未明确,深入研究可能有助于根据不同类型哮喘的不同机制而制定哮喘个体化治疗方案,HMG B1可能成为未来哮喘表型机制研究与防治的新突破点㊂63 HMG B1/R A G E信号与支气管上皮细胞㊁上皮间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n,E M T)目前认为,在哮喘的发病过程中支气管上皮细胞也扮演着重要角色,可通过分泌许多细胞因子及趋化因子在气道慢性炎症中起作用㊂另外,哮喘进程中支气管上皮细胞存在着反复的损伤㊁脱落㊁修复过程,此过程参与诱发哮喘的另一重要病理过程 E M T㊂E M T被认为在哮喘气道上皮下纤维化及导致激素抵抗型哮喘的气道重塑过程中发挥重要作用[39]㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号可参与E M T的过程,但具体机制仍不明确㊂L i a n g等[40]研究发现HMG B1可增加促炎细胞因子和显著上调R A G E在支气管上皮细胞的表达,且HMG B1通过其配体R A G E刺激支气管上皮细胞增加促炎细胞因子(主要包括肿瘤坏死因子α㊁胸腺基质淋巴细胞生成素㊁基质金属蛋白酶9和血管内皮生长因子)的表达,这些细胞因子在炎症反应中起到了关键作用,也是气道慢性炎症性疾病(如哮喘和C O P D)的重要致病因素㊂在体外模拟哮喘气道慢性炎症反应的细胞因子微环境研究中发现,I L-17可增强转化生长因子β1诱导人支气管细胞株E M T的发生,并与I L-4具有协同作用[41];而笔者的前期实验则发现,HMG B1也可促进转化生长因子β1诱导的人支气管上皮细胞的E M T过程[36-37];此外,若同时加入I L-17共作用,E M T程度更加明显,表明在体外I L-17具有协同增强HMG B1诱导支气管上皮细胞发生E M T的作用[42]㊂且体外研究表明HMG B1可促进T h17细胞的增殖活化㊂笔者推测HMG B1信号有可能通过调控㊃132㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.T h17/I L-17从而作用于气道的E M T及气道重塑过程,有待进一步深入研究证实㊂64 HMG B1/R A G E信号与哮喘治疗近期有研究证实A n t i-HMG B1抗体在治疗屋尘螨致敏的过敏性炎症反应时,可显著抑制其炎症反应,包括抑制气道中性粒细胞及嗜酸粒细胞的聚集和T h2细胞因子的表达,最有效的是抑制气道I g E的表达㊂M a n t i等[43]研究表明,HMG B1是儿童过敏性哮喘的敏感生物标志物,且研究结果显示HMG B1水平降低与成功治疗反应之间存在显著相关性㊂这些数据不仅表明HMG B1可介导气道炎症反应,而且其抑制剂A n t i-HMG B1还能影响过敏性哮喘主要呼吸道的致敏因素㊂这证明,HMG B1/R A G E是未来哮喘分子治疗的一个重要靶点,不仅可以在预防哮喘方面起到重要作用,在哮喘的治疗方面可能具有更大潜能[41]㊂7HM G B1/R A G E信号与肺癌HMG B1可参与肿瘤的发展㊁增殖㊁侵袭和转移,研究表明其高水平与临床预后不良相关[44]㊂已有报道证实, HMG B1对肿瘤既有致病也有抑制的双重复杂作用,它不仅涉及肿瘤的形成和进展,尤其是在肿瘤转移中起到重要作用,还在肿瘤化疗反应中占据一席之地㊂研究显示, R A G E参与各种肿瘤的生存㊁生长和转移,并对多种恶性肿瘤有增加其风险性的作用[45]㊂大多数的肿瘤治疗的失败不仅是原发灶的因素,更多是源于其浸润性生长和转移[46]㊂Z u o等[47]证实在体外试验中敲除肺癌细胞(肺腺癌A549细胞株)上的HMG B1可显著增强肿瘤细胞的侵袭性以及促进其转移,且在体内试验也证实了HMG B1对肿瘤转移的促进作用㊂更有实验证实,R A G E的表达可在肺癌的发生发展过程中增加,并在形成原发性肿瘤及进展为更晚期的侵袭性肺腺癌中发挥作用[48]㊂而m i R-200c可通过下调HMG B1来抑制非小细胞肺癌细胞的E M T㊁侵袭和迁移[49]㊂K a r s c h-B l u m a n等[50]证实HMG B1拮抗剂通过在体外和体内减少肿瘤细胞的黏附和细胞-细胞相互作用来防止肺肿瘤细胞的黏附和定植㊂最近研究发现肺癌的发生与R A G E的上调密切相关,s R A G E可作为肺癌有效的㊁方便的和敏感的诊断性生物标志物[51]㊂R A G E下游的信号转导如P I3K/A k t和K R A S/R A F-1通路可被敲除R A G E有效抑制㊂超活化的A k t和P I3K在许多癌症包括非小细胞肺癌中被发现,提示参与肿瘤的增殖㊁细胞生长㊁转移以及血管生成[52]㊂其具体机制仍需进一步探索㊂HMG B1/R A G E信号已被证实是肿瘤治疗的一个新靶点,已有众多学者研究其在肿瘤的预防和治疗等方面的效应[33,41]㊂据报道,肺腺癌肿瘤细胞暴露于多西他赛环境,可促进HMG B1从细胞核心转移到细胞质中,并扮演一个细胞自噬的正反馈调节者的角色,可以改变肺腺癌细胞对多西他赛的敏感性,起到调节多西他赛诱发细胞自噬的作用,还能对多西他赛的耐药产生积极的影响[53]㊂HMG B1在肺腺癌治疗中可以起到积极的作用,可能成为未来新药研发的一个重要靶点㊂但其也有消极的一面,当接受化疗时坏死的肿瘤细胞将释放HMG B1到细胞外,通过与受体R A G E相偶联,可增加残余的肿瘤细胞的再生和转移[54]㊂因此,这种情况下,拮抗HMG B1/R A G E信号可能增加化疗的有效性[47]㊂这样拥有双重作用的HMG B1/R A G E信号在肺癌发生发展以及治疗中扮演着矛盾的角色,这也说明HMG B1/R A G E信号起着重要作用,阐明其在肺癌转移的分子机制可为未来发掘干预靶点提供一定的理论基础㊂8结论总而言之,关于HMG B1/R A G E信号在呼吸系统疾病的作用机制尚未阐明㊂但事实上,HMG B1/R A G E信号却广泛存在于呼吸系统疾病的发病过程,其参与机制和干预价值均值得深入探索㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 H u e b e n e rP P r a d e r eJ P H e r n a n d e zC e ta l T h e HM G B1R A G Ea x i s t r i g g e r sn e u t r o p h i l-m e d i a t e d i n j u r y a m p l i f i c a t i o nf o l l o w i ng n e c r o s i s J JC l i nI n v e s t20151252539-550D O I101172J C I768872 L i M J L i F X u J e t a l r h HM G B1d r i v e s o s t e o b l a s tm i g r a t i o ni n a T L R2T L R4-a n d N F-κB-d e p e n d e n t m a n n e rJ B i o s c i R e p2016361e00300D O I101042B S R201502393 B u s t i nM H o p k i n sR B I s e n b e r g I I mm u n o l o g i c a l r e l a t e d n e s so f h i g h m o b i l i t y g r o u p c h r o m o s o m a l p r o t e i n s f r o m c a l ft h y m u s J JB i o l C h e m 197825351694-16994 H a r r i s H E A n d e r s s o n U P i s e t s k y D S HM G B1 am u l t i f u n c t i o n a l a l a r m i n d r i v i n g a u t o i mm u n e a n di n f l a mm a t o r y d i s e a s e J N a tR e v R h e u m a t o l201284195-202D O I101038n r r h e u m 20112225 N e e p e rM S c h m i d tAM B r e t t J e t a l C l o n i n g a n d e x p r e s s i o no fa c e l ls u r f a c e r e c e p t o rf o r a d v a n c e d g l y c o s y l a t i o n e n dp r o d u c t s o f p r o t e i n s J JB i o lC h e m 19922672114998-150046S i m sG P R o w eD C R i e t d i j kS T e t a l HM G B1a n dR A G E i ni n f l a mm a t i o na n dc a n c e r J A n n uR e vI mm u n o l201028367-388D O I101146a n n u r e v i mm u n o l021********* 7 C h e n g D T K i m D K C o c k a y n e D A e ta l S y s t e m i cs o l u b l er e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s i s a b i o m a r k e r o fe m p h y s e m aa n da s s o c i a t e d w i t h A G E R g e n e t i cv a r i a n t si np a t i e n t sw i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d20131888948-957D O I101164r c c m 201302-0247O C8 P a r k J S A r c a r o l iJ Y u m H K e ta l A c t i v a t i o n o f g e n ee x p r e s s i o n i nh u m a nn e u t r o p h i l sb y h i g h m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n J A mJP h y s i o l C e l l P h y s i o l20032844C870-C879D O I101152a j p c e l l0032220029 W a n g G L i u L Z h a n g Y e t a l A c t i v a t i o n o f P P A Rγa t t e n u a t e sL P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r yb y i n h i b i t i o n o fHM G B1-R A G El e v e l s J E u rJP h a r m a c o l201472627-32D O I101016j e j p h a r20140103010 O s t b e r g T K a w a n eK N a g a t aS e t a l P r o t e c t i v e t a r g e t i n g o fh i g h m o b i l i t y g r o u p b o x c h r o m o s o m a l p r o t e i n1i n a㊃232㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.s p o n t a n e o u sa r t h r i t i s m o d e l J A r t h r i t i s R h e u m 201062102963-2972D O I101002a r t2759011 K a r l s s o n S P e t t i läV T e n h u n e n J e t a l HM G B1a s ap r e d i c t o r o f o r g a nd y s f u n c t i o na n do u t c o m e i n p a t i e n t sw i t h s e v e r es e p s i s J I n t e n s i v e C a r e M e d20083461046-1053D O I101007s00134-008-1032-912W a t a n a b eT A s a iK F u j i m o t o H e ta l I n c r e a s e dl e v e l so f HMG B-1a n d e n d o g e n o u s s e c r e t o r y R A G E i n i n d u c e d s p u t u mf r o ma s t h m a t i c p a t i e n t s J R e s p i r M e d20111054519-525D O I101016j r m e d20101001613I w a m o t oH G a o J K o s k e l a J e t a l D i f f e r e n c e s i n p l a s m a a n d s p u t u m b i o m a r k e r s b e t w e e n C O P D a n d C O P D-a s t h m a o v e r l a p J E u r R e s p i rJ2014432421-429D O I101183090319360002431314 Z a b i n i D C r n k o v i cS X uH e t a l H i g h-m o b i l i 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All Rights Reserved.37 S u nY C h uS Z h a n g X e t a l HMG B1p r e f e r e n t i a l l y i n d u c e sT h2p o l a r i z a t i o n a n d r e s p o n s e i n a l l e r g i c a s t h m a J I n t J C l i nE x p M e d20169610038-1004638 N e s i R T K e n n e d y-F e i t o s aE L a n z e t t iM e t a l I n f l a mm a t o r ya n do x i d a t i v e s t r e s sm a r k e r s i ne x p e r i m e n t a l a l l e r g i ca s t h m aJ I n f l a mm a t i o n20174041166-1176D O I101007s10753-017-0560-239 H a c k e t t T L E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i n t h ep a t h o p h y s i o l o g y o fa i r w a y r e m o d e l l i n g i na s t h m a J C u r r O p i n A l l e r g y C l i nI mm u n o l201212153-59D O I101097A C I0b013e32834e c6e b40 L i a n g Y H o uC K o n g J e t a l HM G B1b i n d i n g t or e c e p t o rf o ra d v a n c e dg l y c a t i o ne n d p r o d u c t se nh a n c e si n f l a mm a t o r yr e s p o n s e so fh u m a n b r o n c h i a le p i t h e l i a 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血清lncRNA MIAT、HMGB1水平变化与急性心源性脑梗死病情及预后的关系江涛，许昕炜，姜加宏兴化市中医院心内科，江苏兴化225700摘要：目的　观察急性心源性脑梗死患者血清长链非编码RNA心肌梗死相关转录基因（lncRNA MIAT）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平变化，并探讨其与病情严重程度及预后的关系。

方法　选择急性心源性脑梗死患者122例作为观察组（其中预后不良32例、预后良好90例），同期体检健康志愿者118例作为对照组。

采用ELISA法检测血清HMGB1水平，实时荧光定量PCR法检测血清lncRNA MIAT水平；采用Spearman相关性分析急性心源性脑梗死患者血清lncRNA MIAT、HMGB1水平与梗死面积、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的关系；采用多元逐步回归分析急性心源性脑梗死患者预后不良的影响因素；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清lncRNA MIAT、HMGB1水平单独及联合检测对急性心源性脑梗死患者预后不良的预测价值。

结果　观察组血清lncRNA MIAT、HMGB1水平均高于对照组（P均<0.05）。

大面积梗死、NIHSS评分为≥16分的患者血清lncRNA MIAT、HMGB1分别低于小/中面积梗死、NIHSS评分<16分者，预后不良患者的血清lncRNA MIAT、HMGB1水平高于预后良好者（P均<0.05）。

急性心源性脑梗死患者血清lncRNA MIAT、HMGB1水平与梗死面积、NIHSS评分均呈正相关关系（P均<0.05）。

多元逐步回归分析结果显示，血清lncRNA MIAT、HMGB1水平升高及大面积梗死均是急性心源性脑梗死患者预后不良的独立危险因素（P均<0.05）。

血清lncRNA MIAT、HMGB1单独及联合预测急性心源性脑梗死患者预后不良的曲线下面积分别为0.847、0.779、0.937，联合预测的曲线下面积高于二者单独预测（P均<0.05）。

听说你要研究HMGB1，贴心奉上超高引用率试剂展开全文HMGB1，你对这个因子还陌生吗？事实上，它已成为众多疾病研究的当红炸子鸡。

HMGB1 是什么？具有什么功能？本文给你解惑。

并且，小编贴心整理了Bio-Techne 旗下子品牌R&D Systems®和Novus Biologicals®的超高引用率 ELISA 试剂盒、重组蛋白及抗体试剂。

多功能警报器 HMGB1高迁移率族蛋白B1（HMGB1，High-mobility Group Box 1 protein），亦称为HMG1、Amphoterin，是一类非组蛋白核蛋白的家族成员[1-3]。

人 HMGB1 为 25 kDa 单链蛋白，由两个球状带正电荷的 DNA 结合结构域（HMG Box A 和 BoxB）以及仅含有 Asp 和 Glu 氨基酸残基的带负电荷的C 末端区域构成[4, 5]。

HMGB1 的翻译后修饰包括乙酰化、磷酸化和甲基化，影响HMGB1 的定位、受体结合及生物活性[3]。

HMGB1 结构示意图[3]尽管HMGB1 主要位于细胞核中，但在细胞活化或凋亡过程中，可以转移到细胞质甚至是细胞外空间[2]。

HMGB1 以非序列特异性方式结合DNA，参与基因转录、基因调节和DNA 修复等过程[3, 7]；研究表明，HMGB1 的乙酰化介导其细胞质定位和最终分泌[8]。

HMGB1 可由多种细胞分泌，也可在细胞坏死、凋亡和焦亡时释放[2, 3]。

细胞外的 HMGB1 已成为研究焦点，它可以说是一种「多功能警报器」，介导多个信号通路，参与多种免疫反应。

HMGB1 的受体包括 TLR2、TLR4、TLR9、Syndecan3、Siglec10、整合素αMβ2、CXCR4、TIM-3 和RAGE 等[1, 2]。

它涉及广泛的疾病发病机理，包括动脉粥样硬化、败血症、肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫疾病和炎症疾病[3, 9, 12]。

高迁移率族蛋白B1与自身免疫疾病的研究进展作者：张春泽苏娟来源：《风湿病与关节炎》2023年第09期【摘要】高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种真核细胞中高度表达的非组蛋白核蛋白。

细胞核中HMGB1具有调控DNA复制与转录、核小体组装、基因稳定性及细胞分化成熟的作用。

而细胞外HMGB1可与不同受体结合激活各级信号通路，促进免疫细胞成熟、活化以及细胞因子的产生进而参与多种免疫反应。

HMGB1作为一种多功能蛋白，在不同的刺激下发挥不同的生物学作用，与许多疾病的发生有关，尤其在免疫与炎症疾病发展过程中表现尤为突出。

目前，HMGB1作为炎症因子备受关注，但其发病机制尚未明确。

就HMGB1的结构与功能、信号通路及其与类风湿关节炎、狼疮性肾炎、肌炎、骨关节炎、多发性硬化等自身免疫疾病中相关研究进展做简要综述，希望能为将来治疗自身免疫疾病提供新的干预靶标。

【关键词】高迁移率族蛋白B1；类风湿关节炎；狼疮性肾炎；肌炎；骨关节炎；多发性硬化；研究进展；综述高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）广泛存在于真核细胞中，于1973年首次在牛胸腺中被提取出来，因其在聚乙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名。

HMG可分为HMGA、HMGB、HMGN 3个家族，而HMGB家族由3个成员组成，分别为HMGB1、HMGB2及HMGB3，其中HMGB1是含量最为丰富的HMG。

HMGB1作为一种存在于真核细胞中的多功能蛋白，能受体内及外界的刺激释放至胞外，胞外HMGB1能够与多种细胞表面受体相结合激活下游信号通路介导的免疫与炎症反应。

目前许多研究表明，HMGB1与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）、肌炎、骨关节炎（osteoarthritis，OA）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等自身免疫疾病的发病机制密切相关。