基于受体的药物设计

受体结构的研究及其在药物设计中的应用自从人类掌握了基因序列解读技术，开启了药物设计的全新时代。

药物设计的研究一直是一个十分庞大而微妙的话题，因为它涉及到了不同方面的知识。

这其中最重要的就是受体结构的研究。

受体结构的研究对药物设计起到了至关重要的作用。

接下来，我们将通过这篇文章来深入了解受体结构是怎样被研究的，以及它在药物设计中的应用。

一、受体结构是什么受体的结构是指它所拥有的各种精细的分子结构。

受体是细胞内的蛋白质，它们的作用是承受相应物质化合物的信号并将其转化成各种生物学反应。

受体分为离子通道受体和G蛋白偶联受体。

离子通道受体，是膜蛋白中负责离子通讯的蛋白受体。

它们的效应非常快速。

神经系统就是靠他们与离子通讯来实现通讯的。

G蛋白偶联受体的转变过程比较慢，靠的是传递给胞内代谢的信号。

G蛋白偶联受体激活后，能够使通过环磷酸腺苷（c-AMP）的次生信号而调节细胞内生物信息素的生产以及相应的细胞内的反应。

不同的受体具有不同的结构，因此在药物的研发中需要考虑药物分子与受体之间的化学作用。

但是，由于受体结构的高度特异性以及其在细胞膜上的位置，这个任务并不容易。

因此，研究人员不得不借助现代化学、生物学以及生物技术等多种新技术来解决这个问题。

二、受体结构的研究现代技术的发展，为受体结构的研究提供了一系列新的方法和技术。

其中最重要的一项技术就是X射线晶体学。

晶体学与大多数人们对受体结构的理解有所不同。

当晶体学被用于研究药物分子和受体之间的化学作用时，晶体学技术的优势就显而易见了。

基于晶体学技术的研究方法已经被广泛应用于受体研究中。

晶体结构是指将受体和药物分子蒸发至形成晶体，进而进行X射线晶体学研究。

在通过X射线晶体学研究受体结构后，科学家们可以通过多种计算机技术来预测药物分子和受体化合物的结合方式。

三、受体结构在药物设计中的应用有了对受体结构的深入理解，药物设计的研究人员可以通过有针对性地分析包括受体在内的多种生物信息学标志。

基于gaba受体的药物设计简介GABA（gamma-aminobutyric acid）受体是中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质受体之一。

通过与GABA受体结合，GABA能够抑制神经元的兴奋性，起到调节神经活动的作用。

因此，GABA受体成为药物设计中的重要靶点之一。

受体是位于细胞膜上的蛋白质分子，它们起到传递信号的作用。

GABA受体可分为两类，即GABAA受体和GABAB受体。

GABAA受体主要参与快速抑制性神经递质信号传递，而GABAB受体则主要参与慢速抑制性神经递质信号传递。

在药物设计中，我们主要关注GABAA受体。

GABAA受体结构GABAA受体是一种由五个亚基组成的复合物，包括两个α亚基、两个β亚基和一个γ亚基。

这些亚基通过相互作用形成一个氯离子通道，当GABA结合到受体上时，氯离子通道打开，氯离子进入细胞内，导致细胞的抑制性兴奋。

GABAA受体的结构为药物设计提供了重要的线索。

许多药物通过与GABAA受体结合来改变受体的功能，从而产生安眠、抗焦虑、镇静等效果。

GABAA受体的药物设计GABAA受体作为药物设计的靶点，已经得到广泛研究。

研究人员通过基于结构的药物设计方法，设计出了一系列具有高选择性和高亲和力的GABAA受体激动剂和拮抗剂。

1.GABAA受体激动剂: GABAA受体激动剂可以增加受体对GABA的敏感性，从而增强细胞的抑制性兴奋。

这些药物常用于治疗焦虑症、睡眠障碍等疾病。

目前已经开发出多种GABAA受体激动剂，如苯二氮䓬类药物（如地西泮、劳拉西泮）、巴比妥类药物（如苯巴比妥）等。

2.GABAA受体拮抗剂: GABAA受体拮抗剂可以阻断GABA与受体的结合，从而减少细胞的抑制性兴奋。

这些药物常用于治疗癫痫、抑郁症等疾病。

目前已经开发出多种GABAA受体拮抗剂，如苯二氮䓬类药物（如咪达唑仑）、非苯二氮䓬类药物（如子醚）等。

3.GABAA受体调节剂: GABAA受体调节剂既可以增强受体对GABA的敏感性，又可以减少受体对GABA的敏感性。

合理药物设计合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。

主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。

合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。

合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。

1.基于配体的药物设计方法合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。

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1.1定量构效关系(3D-QSAR)从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。

该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。

合理药物设计杨敏2010113201 摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质合理药物设计和基于结构合理药物设计。

通过对药物结构和体内靶点研究，使药物达到需要目。

抑制酶活性、促进某种物质释放、阻碍通道等。

本文主要对基于结构合理药物设计进行综述.基于靶点合理药物设计基于靶点合理药物设计就是通过对药物作用靶点进行研究，找到新、合适药物来治疗某些疾病。

发现一个靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视。

药物靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。

以酶为靶点合理药物设计：血管平滑肌细胞异常增殖和迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要作用。

表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要血管平滑肌细胞异常增殖及迁移刺激因子。

EGF和EGF受体(EGFR)接到信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重要作用。

因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略靶点。

藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤黄树脂具有较强止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。

藤黄酸( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起到较强抗癌、抗炎和抑制血管新生作用。

( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性优势在肿瘤临床治疗中令人目。

蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗重要靶点。

通过对酪氨酸激酶研究，可研发出一类抗多种癌症药物。

构建及验证基于受体-配体复合物药效团教程介绍随着X-射线晶体衍射和核磁共振技术的进步，大量的蛋白结构被解析，尤其是如果受体和抑制剂复合物结构已知，则从复合物结构中可以得到抑制剂中对活性贡献较大的基团及其空间分布。

因此，在基于活性配体构建药效团模型，即HipHop和HypoGen方法以及基于受体的药效团模型SBP方法的基础上，从Discovery Studio 3.0版本开始又增加了基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型的功能（Receptor-Ligand Pharmacophore Generation）。

研究分子间相互作用对于基于结构的药物设计非常重要。

分子对接是常用的方法之一，在传统的对接方法中，对接的准确性往往要打折扣，因为这些程序可以把化合物放在结合位点的任何位置。

而相应的打分方程往往不能找到最有可能的结合位点。

但是大部分情况下，对一个给定的结合位点来说，哪个相互作用对配体-受体相互作用起关键影响经常是已知的。

对于这种情况，就可以把以经验为主发现的结合位点和已知的结合模式考虑到对接过程中，创建一个用于对接的药效团模型。

这样就可以引导潜在的抑制剂结合到已知的、能量有利的相互作用上。

这个demo主要就是介绍如何根据受体-配体晶体复合物方便的构建药效团模型，并在构建的过程中集成验证功能。

以β-分泌酶以及其抑制剂（Al-Nadaf A , et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, V olume 18, 3088-115.）作为数据来源进行计算。

本教程包括以下步骤：●药效团模型的构建及验证●药效团结果分析●反向找靶药效团模型的构建及验证本教程采用β-分泌酶与其抑制剂(结构见图1)晶体复合物构建药效团模型。

图1 小分子抑制剂结构1.蛋白的准备在文件浏览器（Files Explorer）中，找到2irz.pdb文件，双击打开在分子窗口中显示(或者点击菜单栏File| Open URL...，输入PDB ID:2irz)，分别按下快捷键Ctrl+H和Ctrl+T打开描述此结构的相关树形窗口和表格窗口（图2）图2 蛋白-配体晶体复合物2irz结构在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Macromolecules| Prepare Protein，在工具面板中单击Prepare Protein打开Prepare Protein对话框.设置Input Protein为2irz:2IRZ。

基于受体的药物设计流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。

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