2022年结直肠癌肝转移治疗进展(全文)

结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展【关键词】结直肠癌;肝脏转移;治疗;进展结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,最有效的治疗方法是手术切除。

近年来发病率呈明显上升趋势,有40%～50%的患者死于肿瘤转移,肝脏是其最常见的转移器官。

25%的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移,另有25%患者在根治术后出现肝转移[1], 肝转移是影响结直肠癌患者生存率的主要原因。

结直肠癌肝转移的治疗是国内外学者研究的热点,本文对结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展作一综述。

1 手术治疗手术切除原发灶及肝转移灶是首选疗法,是目前唯一能达到治愈的治疗手段,多项研究表明其术后5年生存率可达34%～38%,中位生存期28~46个月,疗效明显优于其他非手术治疗[2-3]。

1.1 适应证目前结直肠癌肝转移患者手术适应证:①患者心肺功能等一般情况允许,能够耐受手术;②原发病灶获得根治性切除;③肝转移病灶应完全切除(RO);④手术后保留足够的残肝量维持肝脏功能;⑤无其他部位转移或能够完全切除肝脏外病变。

通过合理掌握手术适应证,肝切除术的围手术期死亡率接近1%[4,5]。

既往认为,肝转移灶的数目、大小、分布部位是影响预后的重要因素,肝转移灶＞4个者预后较差。

最新的临床研究认为其已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的决定因素。

可手术的肝外转移病灶(包括肺、腹腔等)也不再是手术绝对禁忌证。

周志伟等[6]发现术后1,3,5年的生存率,转移灶直径＜5 cm者分别为65.61%,21.66%,14.58%,而直径＞5 cm者分别为41.77%,5.57%,2.78%。

Malik HZ等[7]报道在484例接受肝切除术的结直肠癌肝转移患者中有136例患者的转移瘤数目超过4个,其中36例转移瘤数目超过8个,4～7个转移瘤的患者术后5年生存率为38.4%,超过8个转移瘤的患者术后5年生存率为24.2%。

因此目前认为,不论转移灶的直径或数量多少,只要转移灶能够切除且留有足够的肝脏储备即推荐手术切除。

结直肠癌肝转移外科治疗进展结直肠癌肝转移极为常见，大约有一半结直肠癌病人在疾病过程中发生肝转移[1]。

在确诊结直肠癌时已有20%～25%病人发生同时性肝转移；在原发灶切除后，异时性肝转移达20%～25%[2]。

单纯对症处理的自然生存期为8～12个月，有效的化疗使生存期延长至15个月[3，4]，大约30%结直肠癌病者仅死于肝转移[5]。

如何处理结直肠癌肝转移有过许多争论，直到上世纪七十年代初期发生了巨大的改变；八十年代确立外科切除是结直肠癌肝转移唯一的治愈方法；进入二十一世纪外科治疗有了更大的发展，进一步扩大手术适应证、手术技术提高和多学科综合治疗使手术切除的效果明显提高。

一、手术切除效果明显提高19世纪80年代初Victor Von Bruns首先切除肝右叶边缘结节后，经历了七十多年，肝转移外科治疗进展很慢，直到20世纪50年代和60年代初，美国纽约市纪念医院和明尼苏达州大学对肝转移切除的报告仍使人们失去信心，因其手术死亡率高，治愈十分罕见。

直到1970年Foster报告115例肝转移切除，手术死亡率17.3%（20/115），5年生存率为21%[6]。

1988年欧洲肝转移登记处报告859例肝转移切除，5年生存率为33%，5年无瘤生存为21%[7]。

90年代，特别步入21世纪以来，结直肠癌肝转移报告越来越多，效果越来越好，术后5年生存率为33%～58%，10年生存率为22%～28%（见表1），而手术死亡率低达0%～5%[8，9]。

表1 结直肠癌肝转移切除术的效果二、放宽手术适应证，增加手术切除率按传统手术适应证、禁忌证，仅有10%~15%结直肠癌肝转移能切除，85%的病人未能获益，传统的绝对禁忌证包括肝外复发、多于4个以上肝转移灶、肿瘤累及门静脉分支处或肝静脉汇合处或下腔静脉、不能获得至少1cm的无瘤切缘、不能保存足够有功能的肝实质；相对禁忌证包括原发灶属Ⅲ期、无瘤间期小于1年。

而现代观点认为原发灶已被控制（切除或根治）、估计切除转移灶后余肝＞30%作为结直肠癌肝转移施行肝切除术的先决条件，至于其它因素对预后有重要影响，但并非绝对禁忌证。

2022结直肠癌肝转移灶消失的临床研究进展（全文）摘要结直肠癌是目前最常见的消化系统肿瘤之一，而肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。

近年来，随着结直肠癌患者多学科诊疗模式的不断发展，接受术前化疗（或联合靶向药物治疗）后出现肝转移灶消失（DLM）者不在少数，而DLM的诊断及治疗在当前仍然是一个颇具挑战及争议的话题。

本文对近年来关于DLM的相关研究进行梳理，主要包括以下4个方面：（1）与DLM出现的相关因素，包括肝转移灶大小及数量、化疗方案和周期及靶向治疗药物、肝转移发生的模式、Ras/Braf状态及原发灶部位。

（2）DLM与真正完全缓解（病理完全缓解和持续性临床完全缓解）的关系，以及与病理完全缓解发生的相关预测因素。

（3）DLM的临床评估：术前评估包括超声、CT、MRI、PET，术中评估则包括术中探查、术中超声和增强现实。

（4）DLM的治疗策略，包括手术治疗、局部治疗和非手术治疗及个体化治疗。

部分结直肠癌肝转移患者在非手术治疗过程中会在影像学上出现肝转移灶消失（disappearing liver metastases，DLM）[1]。

本文拟对DLM出现相关的因素、DLM与真正完全缓解的关系、DLM的临床评估以及DLM 的治疗策略这4个颇具争议的话题展开论述，以期对该类患者的诊断及治疗提供参考。

一、DLM出现的相关因素1．肝转移灶大小及数量：现有的临床研究发现，较小的肝转移灶（通常<2 cm）与DLM的发生密切相关[2,3]。

在对化疗敏感的情况下，对比大病灶，病灶越小，相同时间内更容易达到DLM状态。

3个或更多肝转移灶的存在也与DLM出现的高概率有关[3]。

其可能原因是较多肝转移灶的存在，使得在病灶中出现小病灶的概率更高，而小病灶更容易达到DLM状态。

因此，对于存在较多且较小肝转移灶的患者，在进行术前化疗时，应对其进行合理的评估以及密切的影像学随访，以及时发现DLM。

2．化疗方案、周期及靶向治疗药物：一方面，化疗对DLM的影响主要取决于肝转移灶对化疗药物的敏感性，术前化疗周期的延长与DLM的发生密切相关[2,3]。

生国塞旦医药垫！！生兰旦箜！鲞筮垒塑ｇ！ｉ塑堡些丛鲤：塑ｂ垫！Ｑ，Ｙ！！：！：№：垒结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展韦之见孟翔凌【关键词】结直肠癌；肝脏转移；治疗；进展结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，最有效的治疗方法是手术切除。

近年来发病率呈明显上升趋势，有４０％一５０％的患者死于肿瘤转移，肝脏是其最常见的转移器官。

２５％的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移，另有２５％患者在根治术后出现肝转移…，肝转移是影响结直肠癌患者生存率的主要原因。

结直肠癌肝转移的治疗是国内外学者研究的热点，本文对结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展作一综述。

１手术治疗手术切除原发灶及肝转移灶是首选疗法，是目前唯一能达到治愈的治疗手段，多项研究表明其术后５年生存率可达３４％～３８％，中位生存期２８—４６个月，疗效明显优于其他非手术治疗‘２引。

１．１适应证目前结直肠癌肝转移患者手术适应证：①患者心肺功能等一般情况允许，能够耐受手术；②原发病灶获得根治性切除；③肝转移病灶应完全切除（ＲＯ）；④手术后保留足够的残肝量维持肝脏功能；⑤无其他部位转移或能够完全切除肝脏外病变。

通过合理掌握手术适应证，肝切除术的围手术期死亡率接近１％”ｊＪ。

既往认为，肝转移灶的数目、大小、分布部位是影响预后的重要因素，肝转移灶＞４个者预后较差。

最新的临床研究认为其已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的决定因素。

可手术的肝外转移病灶（包括肺、腹腔等）也不再是手术绝对禁忌证。

周志伟等旧１发现术后１，３，５年的生存率，转移灶直径＜５ｃｍ者分别为６５．６１％，２１．６６％，１４．５８％，而直径＞５ｃｍ者分别为４１．７７％，５．５７％，２．７８％。

ＭａｌｉｋＨＺ等…报道在４８４例接受肝切除术的结直肠癌肝转移患者中有１３６例患者的转移瘤数目超过４个，其中３６例转移瘤数目超过８个，４—７个转移瘤的患者术后５年生存率为３８．４％，超过８个转移瘤的患者术后５年生存率为２４．２％。

为了响应《“健康中国2030”规划纲要》，实现我国全民消化肿瘤早诊早治，《肿瘤综合治疗电子杂志》设立“齐力荟聚 -消化肿瘤频道”，聚焦消化肿瘤患者的诊断治疗。

旨在报导国内前瞻性、创新性和高学术水平的关于消化道肿瘤防治的临床应用和基础研究，把握学术发展动向，促进学术交流，整体提高国内消化肿瘤防治的临床与研究水平，结合国内研究特色，以及国内临床规范制度，推动消化肿瘤防治的进步，普及推广临床规范化诊疗。

01据中国疾病预防控制中心(简称中国疾控中心)和国外发布的相关数据显示，大肠癌的发病率在国内外均已排到恶性肿瘤发病率第三位，但由于大肠癌患者的整体生存时间较长，五年生存率数据可观，死亡率在国内居恶性肿瘤死亡率第五位。

在消化肿瘤工作中，有一个明显现象，有不少被称为“老病人”的患者，多年坚持配合医院治疗、随访，即便初诊时已是晚期或者复发转移的患者，生存时间都相对较长，生活质量也较理想，甚至有望获得长期更好的生存获益，这大概是目前大肠癌诊疗现状的缩影。

那末是否有年轻化趋势？目前，中国疾控中心并没有发布关于大肠癌患者年轻化趋势的数据。

临床工作中，兴许浮现了年轻患者逐渐增多的现象，但并不能作为大肠癌年轻化趋势的定论，需根据全球或者中国疾控中心流行病学数据进行探讨，才是严谨的。

02近年来，临床上大肠癌一期、二期肿瘤发现机会逐渐升高，那为什么浮现这种现象？主要源于百姓健康科普的深入，人们健康意识和体检意识的增强，社区的体检筛查项目也起到了重要作用，国内不少社区早些年已经开展了大便隐血筛查等试验，阳性结果人群须进一步肠镜检查，这也是发现早期大肠癌的重要举措。

此外，关于早期大肠癌的一些症状，除了刚才谈到的大便隐血，我们现在也非常关注高危人群。

消化肿瘤可能会存在某些遗传综合征如 Lynch 综合征，指的是家族连续好几代人中有多人患大肠癌，这种人群须引起重视，即使当下是健康状态，也应提醒和建议这种人群高频地进行筛查，如果有瘜肉发生，应及时切除，避免癌变。

结直肠癌（colorectal cancer ，CRC ）是全球第三大常见恶性肿瘤，约占癌症患者和死亡人数的1/10。

由于肠系膜静脉引流至门静脉，肝脏被认为是CRC 最常见的转移部位[1]。

15%~25%的CRC 患者在诊断原发性肿瘤时就伴有同时性结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases ，CRLM ），另外18%~25%的患者将在5年内发生异时性肝转移[2]。

尽管治疗CRC 的新型系统治疗药物明显提高了CRC 患者的生存率[3]，但唯一可以提供长期疾病控制或在部分患者中甚至可以治愈的治疗方法是局部根除肿瘤。

若通过有效的系统治疗和适当的局部治疗，肝转移病灶能够达到无疾病证据状态（no evidence of disease ，NED ），则患者有可能获得长期生存。

在CRLM 多学科综合诊治中，针对转移灶的局部治不可切除结直肠癌肝转移的局部治疗临床进展蓝东媚1，黄小准2，冉义洪2，徐林2，黄璋侃2，殷鑫2，车旭2，毕新宇3，赵建军3，王树滨4*（1. 汕头大学医学院，广东汕头 515041；2. 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院肝胆外科，广东深圳 518116；3. 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肝胆外科，北京 100021；4. 北京大学深圳医院肿瘤科，深圳市胃肠肿瘤转化研究重点实验室，深圳北京大学香港科技大学肿瘤研究所，广东深圳 518036）摘要肝脏是结直肠癌患者最常见的转移部位。

随着系统治疗药物的研发，结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）患者生存率显著提高，良好的系统治疗联合局部治疗是目前可以长期控制疾病甚至治愈的治疗策略。

热消融或立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）作为一种局部治疗方式，在特殊部位的转移病灶、老年患者或有合并症的患者中均可以安全实施。

结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展系统治疗（一）系统化疗传统一线化疗方案在较大型研究中的低转化率推动了强力三药联合化疗方案FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）的研究。

三期RCT研究GONO表明，相比FOLFIRI方案，FOLFOXIRI方案能显著提高单纯肝转移（liver-limited disease，LLD）患者的R0转化切除率（36%比12%，P=0.017），同时延长中位生存期（23.4个月比16.7个月，P=0.03）；不过，这种强化疗法带来了更多的2~3级周围神经病（19%比0）以及3~4级中性粒细胞减少（50%比28%）。

相比经典双药化疗或序贯多药应用方案，同时联用3种化疗药能够增加CRLM患者的转化切除率，改善患者预后，但由于其增加的毒副作用，三药化疗的适用人群需要经过严格选择。

（二）系统化疗联合靶向治疗西妥昔单抗与贝伐珠单抗：比较西妥昔单抗和贝伐珠单抗的头对头试验正在逐渐引起重视。

一项单中心三臂RCT研究结果显示，在KRAS野生型的初始不可切除CRLM患者中，相比双药化疗或贝伐珠+化疗方案，西妥昔+化疗方案能够获得数字上更高的转化切除率（三组切除率分别为43.3%、30.7%和51.4%；西妥昔单抗比贝伐珠单抗：HR= 0.42，P=0.07）；三期RCT CALGB/SWOG 80405结果也表明，接受西妥昔单抗+化疗（FOLFOX 或FOLFIRI）治疗比接受贝伐珠单抗+化疗方案的患者更易实现成功的转化切除（18.2%比13.4%）。

然而，三期RCT研究FIRE-3未显示西妥昔单抗+FOLFIRI组相比贝伐珠单抗+FOLFIRI组有转化切除率的优势（11.6%比11.0%）。

除了切除率的差异以外，一项针对RAS野生型初始不可切除CRLM 患者的三期头对头RCT研究提示，相比贝伐珠单抗治疗，接受西妥昔单抗治疗的患者能够获得更高的ORR，这与既往研究中发现的"更高的ORR意味着更高的转化切除率"互相印证。