・ １８２ ・ 国际消化病杂志２００７年６月 第２７卷第３期Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ．Ｊｕｎｅ ２５，２００７，Ｖｏ１．２７，Ｎｏ．３
ＳＴＡＴ蛋白在炎症性肠病发病机制中的作用
牛宏轰张晓岚 ・综述・
摘要 炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是肠道慢性非特异性炎症性疾病，病因尚不十 分明确，近年来认为ＳＴＡＴ蛋白，尤其是ＳＴＡＴ３和ＳＴＡＴ１通过细胞因子和ＪＡＫ途径在炎症性肠病的发 病机制中发挥重要作用，而ＳＯＣＳ家族参与ＳＴＡＴ信号通路的负向调控。 关键词 炎症性肠病；ＳＴＡＴ蛋白；ＳＯＣＳ Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＳＴＡＴ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｊ Ｈｏｎｇ ｙａｏ，ＺＨＡＮＧ Ｘｉａｏ—ｌａｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓ＾ Ⅱ “Ⅱ ｇ（Ｏ５００ＯＯ），Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ（ＵＣ）ａｎｄ ｃｒｏｈｎ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＤ），ｔｈｅ ｔｗｏ ｍａｉｏｒ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ（ＩＢＤ），ａｒｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｒｅｃｉｓｅ ｅｔｉｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｓｉｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｌｖａ— ｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（ＳＴＡＴ）ｆａｍｉｌｙ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ＳＴＡＴ１ ａｎｄ ＳＴＡＴ３ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｒｅ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｔｏ ｐｌａｙ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｊ ａｎｕｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ（Ｊ ＡＫ）ｐａｔｈｗａｙ．Ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（ＳＯＣＳ）ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ；ＳＴＡＴ ｐｒｏｔｅｉｎｓ；ＳＯＣＳ 炎症性肠病（ＩＢＤ）是肠道的慢性非特异性炎症 性疾病，包括溃疡性结肠炎（ＵＣ）和克罗恩病（ＣＤ） 两种疾病，目前病因尚不明确。近年发现信号转导 与转录活化因子（ＳＴＡＴ）蛋白家族成员参与了多种 细胞因子、生长因子的信号转导，调控人体免疫反 应、炎症反应以及细胞的生长、分化等，近年来认为 ＳＴＡＴ蛋白在ＩＢＤ的发病机制中发挥重要作用。 １ ＳＴＡＴ蛋白的结构 ＳＴＡＴ是分子量在８４～１１３ ｋＤ之间、能与靶基 因调控区ＤＮＡ结合的胞浆蛋白家族，它与酪氨酸 磷酸化信号偶联，发挥转录调控作用。目前在人体 中已发现ｓＴＡＴ家族的７个成员，分别为ＳＴＡＴ１、 ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ和 ＳＴＡＴ６¨１］。ＳＴＡＴ主要包括六个功能区：（１）ＳＨ２ 功能区：主要功能为促使ＳＴＡＴ与活化受体结合形 成复合物，介导Ｊａｎｕｓ激酶（ＪＡＫ）与ＳＴＡＴ间的相 互作用，促进ＳＴＡＴ形成二聚体。（２）ＳＨ３功能区： 序列保守性较ＳＨ２差，功能尚不明确。（３）酪氨酸 （Ｔｙｒ）磷酸化位点：该酪氨酸磷酸化后，ＳＴＡＴ呈活 化状态，两分子ＳＴＡＴ形成二聚体，进而使之具备 ＤＮＡ结合能力。（４）ＤＮＡ结合区：多数ＳＴＡＴ有 一共同的ＤＮＡ结合基序ＴＴＧＮＮＮＣＡＡ，但不同 的ＳＴＡＴ分子又有其最佳结合位点。（５）羧基端区
中国实验诊断学２０１２年１月 第１６卷第１期
文章编号：１００７—４２８７（２０１２）０１—０１８１—０３
炎症性肠病免疫发病机制的研究进展
杨 勇 ，张巍 综述，王丽英 审校
（１．吉林大学白求恩第二医院消化内科，吉林长春１３００４１；２．长春君安医院腔镜科，吉林长春１３００３１）
炎症性肠病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ），主要包
括（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ）和（Ｃｒｏｈｎ，Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＤ），晚期常
并发包括结直肠癌等多种并发症，医疗花费高且疗效差，而
对人类健康造成极大威胁。目前免疫因素在ＩＢＤ发病中的
作用已得到肯定且研究日益深入。肠道上皮屏障破坏，黏膜
通透性增加，肠组织长期暴露于大量抗原中，导致肠道免疫
系统过度反应和错误识别，引起巨噬细胞和淋巴细胞的激
活，释放一系列细胞因子和炎症介质，激活机体的免疫应答，
炎症反应逐级放大，最终导致组织损伤，出现ＩＢＤ的病理改 变和临床表现＿１’ 。此文就此作一综述。 ．
１免疫调节细胞
ＩＢＤ的发病与Ｔｈ淋巴细胞亚群明确相关。粘膜Ｔ细胞
亚群的改变提示反复抗原刺激致使粘膜免疫细胞聚集、激
活，但不是抗原特异性Ｔｓ的增加，而是Ｔｈ激活占优势，产生
各种细胞因子，引起和放大粘膜炎症，形成肉眼和镜下的
ＩＢＤ病理表现。原始Ｔ细胞可分化为各种Ｔ细胞亚群，包括
Ｔｈｌ、Ｔｈ２和Ｔｒｅｇ等。大量遗传性和诱导获得性慢性肠炎模
型的研究提示，Ｔ淋巴细胞在肠道炎症反应过程中起着重要 的作用 。］，Ｔｈｌ和Ｔｈ２均可引起肠道的慢性炎症。Ｔｈｌ产
生的细胞因子包括ＩＦＮ一 、ＩＬ一１２和ＴＮＦ＿ ，在ＣＤ中表达增
加，ＣＤ的发生与Ｔｈｌ反应放大有关。Ｔｈ２产生的细胞因子
包括ＩＩ 一４、ＩＬ一５、ＩＩ 一１０和ＩＬ一１３，协助Ｂ细胞产生抗体，并参 与肠道寄生虫感染的黏膜防御反应。对于ＵＣ，研究者意见
不一。有研究认为ＵＣ与Ｔｈ２细胞关系密切，但也有研究认
胃肠病学２００８年第１３卷第３期
炎症性肠病发病机制新进展
赵玉洁 综述袁耀宗｝ 审校
上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科（２０００２５）
摘要炎症性肠病（ＩＢＤ）的病因和发病机制至今仍未完全明确。近年研究认为其发病与免疫、遗传、环境、微生物
等因素均有着密切的联系。本文对近年ＩＢＤ发病机制研究的新进展，包括ＩＢＤ的易感基因、环境因素对ＩＢＤ的影响、
宿主防御反应与肠道菌群的相互作用以及ＩＢＤ的肠黏膜屏障和内环境、先天性免疫和获得性免疫情况作一综述。 关键词炎性肠疾病；发病机制； 免疫，黏膜；疾病遗传易感性
Ｎｅｗ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ ＺＨＡ ０ Ｙｕｊｉ￣，ＹＵＡＮ Ｙａｏｚｏｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｒｕｉｊｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｗｅｍｉ＠Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＭｅｄｗｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ（２ｏｏ０２５） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ ｔｏ：ＹＵＡＮ Ｙａｏｚｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｙｙｚ２８＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｈｅ ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍｍｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ（ＩＢＤ） ａｒｅ ｎｏｔ ｃｌｅａｒ ｙｅｔ．Ｔｈｅ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＩＢＤ ｉｓ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｔｏ ｈａｖｅ ｃｌｏｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｂｅｓ ｅｔｃ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ ｎｅｗ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＩＢＤ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇ
山东医药２０１０年第５Ｏ卷第 炎症性肠病的发病机制及临床诊治 研究进展 袁俊华，董爱兰，丁波 （山东大学附属省立医院，济南２５００２１） 关键词：炎症性肠病；发病机制 中图分类号： 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２—２６６Ｘ（２０１０）０３－０１１５－０２ 炎症性肠病（ＩＢＤ）是一组病因不明的慢性肠道炎症性 疾病，包括溃疡性结肠炎（ｖｃ）和克罗恩病（ＣＤ），两者组织 损伤的基本病理过程相似，但可能由于致病因素及发病具体 环节不同其组织损害的表现不同。现将近年来ＩＢＤ的发病 机制及临床诊治研究进展作一综述。 １ 发病机制 １．１环境因素近几十年来，ＩＢＤ发病率持续增高，该现象 首先出现在社会经济高度发达的北美、北欧，继而是西欧、南 欧，最近出现在日本、南美。此现象提示饮食、吸烟或暴露于 其他尚不明确环境因素在ＩＢＤ发病中具有重要作用。 １．２遗传因素ＩＢＤ患者一级亲属发病率显著高于普通人 群，而其配偶发病率不增加。早期已有大量关于ＩＢＤ相关基 因的报道，主要集中在ＨＬＡ等位基因及细胞因子基因多态 性上【ｌ Ｊ，但报道结果不一，可能与种族、人群遗传背景不同有 关。大规模的遗传流行病学调查证实，ＮＯＤ２突变可能是 ３０％的ＣＤ发生的重要病因。Ｌａｐｐａｌａｉｎｅｎ等 发现染色体 ６Ｐ１３部位（ＩＢＤ３位点）的人类白细胞抗原（ＨＬ ）－ＤＲＢ１ ０１０３变异与ＵＣ密切相关。目前认为，ＩＢＤ不仅是多基因疾 病，而且也是遗传异质性疾病，患者在一定环境因素作用下 由于遗传易感而发病。 １．３感染因素微生物在ＩＢＤ发病中的作用一直受到重 视，但至今尚未找到某一特异微生物病原与ＩＢＤ有恒定关 系。有研究认为幽门螺杆菌、副结核分支杆菌及麻疹病毒等 与ＩＢＤ有关，但证据尚缺乏说服力。近年来副结核分支杆菌 及其他厌氧菌对ＩＢＤ的激发作用进一步得到肯定，认为感染 导致菌群失调、肠道内环境改变，通过抗原刺激、肠上皮细胞 代谢、肠壁通透性增加，及对黏膜免疫系统的影响是ＩＢＤ触 发和复发的重要原因。 １．４免疫因素肠道黏膜免疫系统在ＩＢＤ发生、发展、转归 过程中始终发挥重要作用。ＩＢＤ受累肠段可产生过量抗体， 但真正抗原特异性自身抗体在组织损伤中所起作用的证据 尚有限。有关ＩＢＤ患者黏膜Ｔ细胞功能异常的报道很多，可 总结为ＵＣ的Ｔ细胞反应趋于低下，而ＣＤ的Ｔ细胞常显示 效应功能增强。一般认为ＣＤ与Ｔｈｌ或Ｔｈｌ／Ｔｈｌ７亚型存在 有关 Ｊ，而ＵＣ具有，Ｉ１１２型反应的部分特征。除免疫细胞 外，肠道的非免疫细胞如上皮细胞、血管内皮细胞等亦参与 炎症反应，与局部免疫细胞相互影响而发挥免疫作用。ＩＢＤ 患者ＩＬ．１和其内源性抑制因子ＩＬ．１受体拮抗剂比值较正 常人和其他肠炎患者为高。除Ｔ细胞亚群外，细胞因子、 Ｆａｓ／ＦａｓＬ等亦有紊乱，Ｆａｓ／ＦａｓＬ所介导的上皮调亡可能为 ＵＣ发病的重要原因之一。ＩＢＤ的免疫反应异常以局部黏膜 免疫反应异常为主导，与ＩＢＤ患者存在上皮抗原异常和感 染后抗原刺激上皮有关。 ２诊断 我国２００７年全国消化疾病学术会议上通过了ＩＢＤ诊治 规范共识意见 】。 ２．１ ＵＣ诊断要点①临床表现：有持续或反复发作的腹 泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。 病程多在４～６周以上。可有关节、皮肤、眼、口及肝胆等肠 外表现。②结肠镜检查：病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫 性分布，主要表现：黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失、充血、水 肿、易脆、出血及脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙，呈细颗 粒状；病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡；缓解期患 者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失，假息肉及桥形黏膜等。 ③钡剂灌肠检查：主要表现为为黏膜粗乱和（或）颗粒样改 变；肠管边缘呈锯齿状或毛刺样，肠壁有多发性小充盈缺损； 肠管短缩，袋囊消失呈铅管样。④黏膜组织学检查：活动期 主要表现为固有膜内弥漫性、慢性炎症细胞及中性粒细胞、 嗜酸性粒细胞浸润；隐窝有急性炎细胞浸润，尤其是上皮细 胞间有中性粒细胞浸润及隐窝炎，甚至形成隐窝脓肿，可有 脓肿溃人固有膜；隐窝上皮增生，杯状细胞减少；可见黏膜表 层糜烂、溃疡形成和肉芽组织增生。缓解期主要表现为中性 粒细胞消失，慢性炎症细胞减少；隐窝大小、形态不规则，排 列紊乱；腺上皮与黏膜肌层间隙增宽；潘氏细胞化生。⑤手 术切除标本病理检查：可见肉眼及组织学ＵＣ的上述特点。 ２．２ ＣＤ诊断要点①临床表现：慢性起病、反复发作的右 下腹或脐周腹痛、腹泻，可伴腹部肿块、梗阻、肠瘘、肛门病变 和反复口腔溃疡。以及发热、贫血、体质量下降、发育迟缓等 全身症状。阳性家族史有助于诊断。②影像学检查：常规行 胃肠钡剂造影，必要时结合钡剂灌肠。可见多发性、跳跃性 病变，呈节段性炎症伴僵硬、狭窄、裂隙状溃疡、瘘管、假息肉 及鹅卵石样改变等。腹部超声、ＣＴ和ＭＲ／检查可显示肠壁增 厚、腹腔或盆腔脓肿、包块等。③肠镜检查：结肠镜应达末段 回肠。可见节段性、非对称性的黏膜炎症、纵行或阿弗他溃 疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等。胶囊内镜对 发现小肠病变（特别是早期损害）意义重大。双气囊小肠镜
