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•400.N际生物医学工程杂志2020年10月第43 #第5期丨nU Biumed h:ng, October 2020, V»丨.43, No.5肝癌分子靶向治疗的现状与展望田大治1张炜琪2蒋文涛1•天津市第一中心医院肝移植科300192;2天津医科大学一中心临床学院300070通信作者：蒋文涛，Email:jiangwentao@•综述•【摘要】肝癌是临床常见的肝恶性肿瘤，也是常见的恶性肿瘤相关死因，严重威胁着患者生命近年来，随着对肝癌发生发展过程的深入研究，对于肝癌的发生及其相关分子通路有了更清晰的认识.研发出r多种分子靶向药物，主要包括抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂两大类.一线抗血管生成药物包括索拉非尼和乐伐替尼，两者均能有效延长不"I切除晚期肝癌患者的生存期对于一线药物不良反应无法耐受或用药期间肿瘤进展的患者.还可选择瑞戈非尼和卡博替尼等二线药物，可能对延长患者生存期有所帮助免疫检查点抑制剂主要包括程序性细胞死亡蛋白1及其配体抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂，两者均wT通过一定机制抑制免疫检查点来阻止肿瘤细胞的免疫逃逸,有效延长不可切除肝癌患者的中位生存期，正逐步被应用于肝癌的临床治疗中【关键词】肝肿瘤；分子靶向治疗；免疫治疗D01:10.3760/l21382-20200511-00511Current status and prospects of molecular targeted therapy for liver cancer Ticui Dazhi', Zhang Weiqi2, JiangWentao1'Department of Liver Transplantation, Tianjin First Center Hospital, Tianjin 300192, China; 2Tianjin MedicalUniversity First Center Clinical College, Tianjin 300070, ChinaCorresponding author: Jiang Wentao, Email: *******************.com[Abstract】Liver cancer is a c o m m o n liver malignant tumor an<l a c o m m o n cause of death related tomalignant tumors, which seriously threatens the lives of patients. In recent years, with the in -depth study of theoccurrence and development of liver cancer, a clearer understanding of the occurrence and related molecularpathways of liver cancer has been developed, and a variety of molecular targeted drugs have been developed, mainlyincluding anti-angiogenic drugs and i m m u n e checkpoints inhibitors. First-line anti -angiogenic drugs includesorafenih and lenvatinib, both of which can effectively prolong the survival of patients with unresectable advancedliver cancer. For patients with intoleral)le first-line drug adverse reactions or tumor progression during treatment,second-line drugs such as regorafenih and cabozantinib can also be selected, which m a y help prolong the survival ofpatients. I m m u n e checkpoint inhibitors mainly include p r o g r a m m e d cell death protein 1 a nd i t s ligand inhibitors andcytotoxic T lymphocyte-related antigen 4 inhibitors, both of which can inhil)it i m m u n e checkpoints through a certainm e c h a n i s m to prevent i m m u n e escape of tumor cells, and can effectively prolong the median survival time of patientswilh unresectable liver cancer. These two inhibitors are gradually being used in the clinical treatment of liver cancer.【Keywords】Liver tumors; Molecular targeted therapy；ImmunotherapyDOI:10.3760/l21382-20200511-00511〇引言原发性肝癌在全球恶性肿瘤发病率中排名第 五，也是恶性肿瘤相关死亡的第二大常见原因。
肝癌靶向治疗的新进展与应用肝癌是一种具有高度恶性度的肿瘤疾病，在世界范围内造成了很大的威胁。
肝癌的治疗一直以来都不是很有效，但是近年来，肝癌的靶向治疗逐渐受到关注，取得了很大的进展。
本篇文章将会介绍一些肝癌靶向治疗的新进展和应用，希望能够对读者有所帮助。
一、肝癌靶向治疗的概念肝癌靶向治疗是指通过针对肝癌细胞内某些特定的分子靶点进行干预，从而达到治疗肝癌的目的。
相比于传统化疗，肝癌靶向治疗不但能够减轻患者的痛苦，还能够提高治愈率和生存率，同时还能够降低副作用的发生率。
二、肝癌靶向治疗的新进展随着生物技术和分子生物学的发展，肝癌靶向治疗也取得了很大的进展：1.免疫治疗药物免疫治疗药物是目前最具发展潜力的治疗肝癌的方法之一。
和传统的化疗药物不同，免疫治疗药物不会对患者身体的健康造成严重威胁。
免疫治疗药物可以通过激活患者自身的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
2.基因治疗基因治疗是指将人工制备的基因剪切后再重新组合成可以切入肝癌细胞的细胞中，从而促进肝癌的死亡。
由于基因治疗具有针对性，因此其治疗效果得到广泛的认可。
3.靶向治疗药物靶向治疗药物是一种新型的治疗肝癌的药物，这种药物能够在肝癌细胞内对某些分子进行定向攻击，从而促进肝癌的死亡。
靶向治疗药物具有一定的优势，它不会对患者身体的健康造成严重的威胁，同时还可以提高治愈率和生存率。
三、肝癌靶向治疗的应用肝癌靶向治疗可以通过药物、手术、放射性核素等多种方式进行应用。
其中，药物类肝癌靶向治疗药物的应用得到了最广泛的认可。
1.索拉非尼索拉非尼是一种新型的肝癌靶向治疗药物，已经被应用到临床实践中。
索拉非尼具有很强的抗血管生成和抗肿瘤活性，能够有效地控制肝癌的发展和转移。
2.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对肝癌的免疫治疗药物，具有很强的针对性，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
贝伐珠单抗可以通过改善患者的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
3.阿帕替尼阿帕替尼是一种针对肝癌的靶向治疗药物，能够对肝癌细胞内的某些分子进行有针对性的攻击，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
摘要：靶向制剂作为药物传递系统的一种重要形式，在提高药物疗效、降低毒副作用、实现精准治疗等方面具有显著优势。
本文对近年来靶向制剂的研究进展进行综述，并对未来发展趋势进行展望。
一、引言靶向制剂是指通过特定的载体将药物靶向递送到靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
与传统给药方式相比，靶向制剂具有以下优势：提高药物疗效、降低毒副作用、实现精准治疗等。
近年来，随着生物技术、纳米技术和材料科学的快速发展，靶向制剂在临床应用中取得了显著成果。
二、靶向制剂的研究进展1. 被动靶向制剂被动靶向制剂是指利用药物载体将药物递送到靶组织，主要依靠载体材料的物理化学性质实现靶向。
目前常用的被动靶向制剂有脂质体、微囊、纳米粒等。
（1）脂质体：脂质体是一种由磷脂和胆固醇组成的微型囊泡，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。
近年来，脂质体在抗癌、抗病毒、抗炎等领域得到广泛应用。
（2）微囊：微囊是将药物包裹在微小囊泡中，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。
微囊在药物递送、缓释、靶向等方面具有广泛的应用前景。
（3）纳米粒：纳米粒是一种具有纳米级尺寸的药物载体，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。
纳米粒在药物递送、靶向治疗、生物成像等领域具有广泛应用。
2. 主动靶向制剂主动靶向制剂是指利用修饰药物的载体作为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集发挥药效。
目前常用的主动靶向制剂有抗体偶联药物、小分子药物、肽类药物等。
（1）抗体偶联药物：抗体偶联药物是将抗体与药物结合，通过抗体识别靶点，将药物递送到靶区。
近年来，抗体偶联药物在肿瘤治疗、自身免疫疾病等领域取得显著成果。
（2）小分子药物：小分子药物具有靶向性、高效、低毒等特点。
近年来，小分子药物在心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等领域得到广泛应用。
（3）肽类药物：肽类药物具有靶向性、生物活性、低毒等特点。
近年来，肽类药物在肿瘤治疗、心血管疾病、神经系统疾病等领域得到广泛关注。
靶向制剂的研究进展靶向制剂的概念是Ehrlich年提出的,至今已近100年了.但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用,以及靶向制剂的材料和制备方面的困难;直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步,才给靶向制剂的发展开辟了新天地。
自上个世纪70年代末 80 年代初人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品,即靶向制剂,包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。
靶向制剂亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。
靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效，成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。
由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。
【一】靶向制剂的分类1被动靶向制剂(passivetargetingpreparation)即自然靶向制剂。
载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer 细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。
被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。
通常粒径在2.5~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。
小于7 μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200~400 nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。
大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
除粒径外，微粒药物制成复乳后，可以达到缓释、控释目的，而且在体内具有淋巴系统的定向性，可选择性地分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统较丰富的器官中。
肝癌的靶向药物研究进展肝癌是一种严重的恶性肿瘤疾病，其发病率和死亡率在全球范围内都呈现上升趋势。
尽管传统的化疗和手术治疗在一定程度上可缓解病情，但其疗效并不理想，且患者的耐受性和复发率较高。
近年来，靶向药物疗法逐渐受到重视，并取得了一定的进展。
本文将对肝癌的靶向药物研究进展进行探讨。
一、慢性肝炎与肝癌的关系慢性肝炎是肝癌的一个主要危险因素，约有80%的肝癌患者有慢性肝炎的病史。
慢性肝病炎能导致肝细胞的慢性炎性损伤和纤维化，进一步发展为肝硬化，最终可能演变为肝癌。
因此，针对慢性肝炎的治疗对于预防和治疗肝癌具有重要作用。
目前，丙型肝炎病毒感染是导致肝癌的主要原因之一。
通过干扰丙型肝炎病毒的复制和蛋白合成等关键环节，靶向药物可有效控制病毒感染，减少肝纤维化和癌变的风险。
此外，靶向药物还能调节免疫功能，增强机体对病毒的防御能力，提高治疗效果。
二、靶向治疗的原理与方法靶向治疗是指通过针对肿瘤细胞内特定的分子靶点进行干预，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移的治疗方法。
与传统的化疗相比，靶向药物更具针对性，对正常细胞的损伤较小，副作用相对较少。
目前，肝癌靶向药物主要包括抑制肿瘤血管生成的药物、抑制肿瘤细胞增殖的药物以及抑制信号传导通路的药物等。
抗血管生成药物如索拉非尼和阿帕替尼，通过抑制肿瘤的血管生成，达到控制肿瘤生长的目的。
这些药物通常通过阻断血管生成信号通路或抑制血管生成相关的因子来发挥作用。
除了抗血管生成药物，抑制肿瘤细胞增殖的药物也是肝癌靶向治疗的重要手段。
常用的药物包括索拉非尼、利妥昔单抗和埃克替尼等，它们能够选择性地靶向肿瘤细胞特定的分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
此外，对于肝癌恶性转移和复发的预防，靶向治疗也发挥着重要作用。
肝癌恶性转移常常是导致肝癌复发和转移的关键因素。
因此，抑制肿瘤细胞转移能力的药物，如埃克替尼和喷替尼等，已成为肝癌靶向药物研究的重要方向。
三、靶向药物研究的挑战与机遇尽管靶向药物疗法在肝癌治疗中取得了一定的突破，但仍然面临一些挑战。
肝癌分子靶向治疗的研究现状和发展趋势肝癌是一种严重的癌症疾病，全球每年约有70万人死于肝癌。
肝癌的治疗一直是医学界关注的重点。
目前，传统的治疗方法主要是手术切除、放疗、化疗等，但由于肝癌的发展通常在初期难以发现，因此很多患者在确诊时已经步入中期或晚期，传统治疗方法对这些患者的治疗效果相对较差。
随着分子生物学、基因工程和生物信息学的发展，肝癌分子靶向治疗逐渐成为了肝癌治疗领域的研究热点。
肝癌分子靶向治疗的原理是利用肝癌细胞内某些特定分子的生物学作用来控制或抑制肝癌细胞的增殖、侵袭、转移等生命活动。
分子靶向治疗相比于传统疗法，具有创伤小、不易产生副作用、作用快速、有效率高等优点。
目前，肝癌分子靶向治疗主要以靶向蛋白和靶向信号通路为主。
这些靶向物质包括EGFR、VEGF、mTOR、VEGFR、PI3K、AKT 等，在不同的阶段发挥不同的作用。
例如，在增殖期的肝癌细胞中，靶向VEGF的药物可以抑制肝癌细胞的新生血管生成，从而阻止肝癌细胞的生长。
靶向ERBB2的药物则可以抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，缓解患者的痛苦。
随着肝癌分子靶向治疗的研究深入，越来越多的新药物被开发出来。
例如，索拉非尼是一种口服多靶点抗肿瘤药物，已经被FDA批准用于治疗转移性肝癌。
索拉非尼是一种抑制多种靶点的药物，可以同时抑制VEGF、PDGF等生长因子受体，从而减缓肝癌细胞的生长。
另外，利妥昔单抗是一种单克隆抗体药物，主要靶向ERBB2受体，已经被批准用于治疗HER2阳性的晚期转移性乳腺癌，目前正在进行针对肝癌的二期临床试验。
肝癌分子靶向治疗的研究未来面临的挑战主要包括以下三个方面。
首先是多靶向抗癌药物的研究。
目前已知的多靶向抗癌药物可同时靶向多个信号通路和蛋白，但其可能会产生更高的副作用。
因此，如何准确控制药物剂量，减少副作用成为研究重点。
其次是针对肿瘤细胞异质性的研究。
由于肝癌细胞的异质性，不同的患者甚至同一患者不同的病灶对药物的反应可能不同，因此如何精准筛选患者并进行个性化治疗，需要更深入的研究。
中药靶向制剂研究进展作者：王凯勋来源：《健康必读·下旬刊》2012年第12期【中图分类号】R285【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2012）12-0378-01【摘要】：随着医疗卫生事业的不断进步，中药靶向制剂的运用越来越受到广大医务工作者的关注，文章主要对当下中药靶向制剂进行相关阐述，希望可以给同行通过借鉴。
【关键词】：中药；靶向制剂；脂质体；发展1靶向制剂的定义靶向制剂的应用越来越广泛，其亦称靶向给药系统，是一种新的制剂技术和工艺技术，是第二代控制释放产品，是DDS理念的具体体现，这种制剂能将药品运送到靶器官或靶细胞，而正常部位几乎不受药物的影响。
2靶向制剂的特点靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点：提高药物对靶组织的指向性，药物集中于靶区；减少用药剂量；提高疗效；降低药物对于正常细胞的毒性。
靶向制剂的释药特点：靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区，在到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。
同时，其释放药物尽可能平衡而持久。
3中药靶向制剂的研究中药靶向制荆是一类将中药经提取分离，采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区（靶器官、靶组织、靶细胞），使靶区药物浓度高于其它正常组织，从而提供疗效，降低全身毒副作用，以这种方法制成的制剂称为中药靶向制剂。
近年来，中药靶向制剂在脂质体、微球、纳米粒、药质体、磁性药物制剂、靶向给药乳剂、前药、单克隆抗体等研究方面都有比较大的进展。
3.1脂质体脂质体是一层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成的微彤球状体。
脂质体在体内通过内吞作用被网状内皮系统作为异物吞噬，或通过细胞融合作用进入靶细胞，进入溶酶体后裂解释放出药物。
脂质体可以作为抗癌、抗寄生虫和原虫药物的载体，同时具有控释、提高疗效和增加药物稳定性等优点。
根据其结构不同可分为：（1）单室脂质体，粒径不大于25“m；（2）多室脂质体，粒径不大于5m；（3）多相脂质体，粒径为0.25-2“m；（4）修饰脂质体，粒径为5-0.25“m。
靶向制剂的应用于研究进展（全）从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代是指简单加工供口服与外用的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散剂。
随着临床用药的需要，给药途径的扩大和工业机械化与自动化，产生了以片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等为主的第二代剂型。
以后又发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代缓控释剂型，它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。
第四代剂型是以将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞器为目的的靶向给药系统。
显然，这种剂型提高了药物在病灶部位的浓度，减少在非病灶部位的分布，所以能够增加药物的治疗指数并降低毒副作用。
对于药剂学的发展, 第一代: 常规制剂, 以工艺学为主, 生产以手工为主, 质量以定性评价为主; 第二, 缓释长效制剂, 以物理化学为基础理论指导, 生产以机械化为主, 质量控制定量、定性结合; 第三代, 控释制剂, 制剂质量控制要求有体内的生物学指标; 第四代, 靶向制剂, 将有效药物通过制剂学方法导向病变部分, 防治与正常的细胞作用, 以降低毒性的最佳的质量效果。
缓释制剂（SRP）：是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH 等因素影响。
《中国药典》规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，与其他相应的普通制剂相比，每24h用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。
控释制剂（CRP）：是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地发挥疗效。
缓释和控释制剂的主要区别是在药物释放速度方面缓释制剂是药物在体内先快后慢地缓慢释放,常为一级过程;控释制剂是控制释药速度一般是恒速的.为零缘或接近零级过程.指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。
肝靶向制剂的研究进展【摘要】靶向给药系统（argeteddrug delivery system，TDDS）是药剂学领域研究的热点之一，肝靶向给药系统(Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS)通过微粒将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，可减少其全身分布及用药剂量、给药次数，提高药物的治疗指数，降低其不良反应。
因此，HTDDS对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。
本文对目前几种重要的被动靶向、主动靶向和物理化学靶向给药系统方面的研究作一简要综述。
【关键词】肝靶向给药系统；受体介导；脂质体；纳米粒；磁性导向ABSTRACT: Targeted drug delivery system (argeteddrug delivery system, TDDS) is the one of the hot areas of Pharmacy ,the liver targeted drug delivery system (Hepatic targeted drug delivery system, HTDDS) plays effect by concentrating and locating the drug by particles in the liver lesions, it can reduce the systemic distribution, dose and delivery times, improves the therapeutic index and reduces its adverse reactions. Therefore, HTDDS plays a positive role in promoting the treatment of liver diseases. In this paper,I will make a brief review on several important current passive targetings, active targetings and physical and chemical study of targeted drug delivery systems.KEY WORDS : liver targeted drug delivery systems; receptor mediates ; liposomes; nanoparticles; magnetic orientation肝癌和病毒性肝炎是肝脏的两大主要疾病，但目前治疗效果很不理想，主要原因除了治疗药物本身的药理作用局限外，药物有一定的毒副作用，且对病灶的肝靶向制剂的研究进展科目药剂学选论姓名王丽阳专业药物分析学学号 201112282907靶向性差，肝靶向给药系统(Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS))是通过微粒将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，具有特异性好、选择性强、可减少药物用量和给药次数、能降低毒副作用、提高药效等优点。
肝靶向给药系统根据导向机理而论可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向。
被动靶向给药或自然靶向给药是指载药微粒被单核—巨噬细胞（尤其是肝的Kuffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送到肝、脾等器官的治疗方法。
主动靶向给药是指用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地到靶区浓集发挥药效。
即利用肝脏所特有的受体，如无唾液酸糖蛋白受体，以其某一特异性配基为载体，通过化学键形成药物—载体共轭物，使之成为受体介导的靶向药物。
物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥疗效，此类制剂或疗法有磁性微球、栓塞治疗等。
1 被动靶向给药系统1.1 毫微粒毫微粒是一种固态胶体药物释放体系，是将药物溶解、夹嵌、包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒，是毫微球和毫微囊的统称，其粒径大小为10～1000nm，由大分子物质构成并可作为药物载体毫微粒具有被动靶向性，主要在于其粒径大小，粒径为50～200nm的毫微粒进入循环系统后，并不直接释放入全身循环，而是被网状内皮系统（Res）摄取，使得大部分药物在肝脏内蓄积而实现靶向性。
用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸钠毫微粒(SF-BSA-NP)，这种毫微粒的粒径为100～200nm，包封率可达80％以上，载药量为16％，体外缓慢释放药物；体内组织分布显示，SF-BSA-N在心、肺、脾中的浓度很低，在肝中1h为66.28％，12h达80.91％，是阿魏酸钠（SF）溶液型的2.5倍[1]。
另外，以聚氰基丙烯酸正丁酯为载体制备了米托蒽醌毫微球，并对其肝癌的抑瘤作用进行了评价，结果显示，毫微球明显降低了米托蒽醌的毒副作用，提高了肝癌的抑制效果。
虽然以毫微粒为载体来实现肝靶向，具有相对简捷的制备工艺，但是近年来对其的研究报道有所下降，可能由于成型的制备工艺对于其他抗肝病药物达不到粒径范围要求，使得其他药物制成毫微粒时肝靶向性不佳。
1.2 脂质体脂质体（Liposome）对肝脏有良好的被动靶向作用，以脂质体治疗肝脏疾病已取得了很大的进展。
脂质体作为定向药物载体而发挥肝靶向性质已具有较长的历史。
它解决药物的如稳定性差、溶解度差、有刺激性、在体内快速降解、治疗指数窄等问题，在治疗肝部疾病方面发挥着重要作用。
未经修饰的脂质体大多被网状内皮系统（RES，如肝、脾等）所摄取，即脂质体有被动靶向于肝脏的作用，当其足够小时(<100nm)，可通过肝窦状隙到达实质细胞。
观察葡萄球菌肠毒素A(Staphylococcal enterotoxin A，SEA)脂质体对小鼠原位移植H22肝癌的治疗作用，并用酶联免疫法(ELISA)法检测肝组织和血浆中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）的水平；免疫组化染色法观察肿瘤组织肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的浸润情况[2]。
结果，与游离SEA比较，SEA 脂质体能显著增加肿瘤组织TIL浸润和肝组织中TNF-α、IFN-γ水平，并对小鼠原位H22肝癌具有明显抑制作用，而游离SEA无此作用。
然而脂质体具有在体内外不稳定、药物易于渗漏等特点，导致其肝脏药物浓度减少靶向性不显著。
1.3纳米粒作为抗癌药物的载体是纳米粒最有价值的应用之一。
纳米粒(Nanocapsules)是由高分子材料制成的10～1000nm的近似胶体的粒子，可经静脉给药，一般被单核巨噬细胞摄取，主要分布于肝脏。
注射用米托蒽醌聚乳酸缓释毫微粒在肝脏的分布明显高于米托蒽醌注射液，在其他器官的分布含量则低于注射剂，给药24h后药物在肝脏中的分布百分率保持在80％以上，说明该药不仅具有肝靶向性而且具有缓释性【3】。
用吸附包裹法制备PVP包被的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，具有明显的肝靶向和缓释作用。
恶性肿瘤细胞具有较强的吞噬能力，肿瘤组织血管的通透性较大，肿瘤血管壁对纳米粒有生物黏附性，所以静脉注射纳米粒易在肿瘤组织聚集。
1.4 乳剂乳剂的靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。
阿昔洛韦(Aciclovir，ACV)是临床上治疗乙型肝炎的常用药物，口服ACV固体剂型，在胃肠道吸收缓慢、不完全，生物利用度仅15％～30％。
丁立等[4]制备ACV复乳并进行药物学研究，结果发现，大鼠灌胃ACV复乳后的生物利用度是片剂149.8％，达峰时间和血药浓度维持时间明显延迟。
另外，抗癌中药康莱特是从薏苡仁中提取分离出的一种抗癌活性化合物，研制成供静脉、动脉输注的乳剂后具有抑制肿瘤细胞增殖、直接杀伤癌细胞和双向调节免疫功能的特点。
1.5胆酸盐胆酸在脂肪和脂溶性维生素的消化、吸收过程中起重要作用，其高效率的肝肠吸收和高容量的胆酸传输，使其潜在的载药、释药能力引人注目。
以胆酸作载体，口服途径给药，有显著的肝靶向特征。
胆酸可被肝脏特异性吸收，该吸收是通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统(NTCP)及Na+非依赖性转运系统(OATP)实现的。
Kramer等利用苯丁酸氮芥作为模型药物与胆酸偶联，考察了偶联物的肝靶向性及抗肿瘤活性[5]。
结果，原药对肝脏胆酸转运体只有微弱的效应，而相应的胆酸偶联物强效抑制牛磺胆酸的肝吸收，说明偶联物与胆酸转运体问有较强的相互作用。
提示偶联物具有胆酸的转运特性，能增加药物的肝吸收，达到靶向目的。
2 主动靶向给药系统2.1 去唾液酸糖蛋白受体介导去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)是特异性存在于哺乳动物肝细胞上数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体，可特异性识别末端带有半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的寡糖或寡糖蛋，白并与之相结合，所形成的配基-受体复合物发生微观簇集，然后内陷，复合物被细胞内吞进入溶酶体，释放出负载药物。
去唾液酸糖蛋白受体并不被降解重新被转运到细胞膜上，参与下一轮循环。
这种结合具有组织特异性、饱和性、分子特异性和种属性，以末端为半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的糖蛋白为载体，与药物相结合获得药物-载体共轭物，这种共轭物在体内能被(ASGP-R)所识别并结合，从而发挥肝靶向作用。
(ASGP-R)为作用于靶点的肝靶向药物研究，引起了药物研究工作者的极大重视。
[6-7]2.2 甘露糖受体介导近年来的研究已经发现，肝非实质细胞膜上存在有甘露糖受体。
将超氧化物歧化酶(SOD)甘露糖基化后生成的(Man-SOD)用于靶向于肝非实质细胞，该复合物具有优于普通SOD的抗肝缺血再灌注损伤的能力。
Otter等[8]发现，肝脏内皮细胞甘露糖受体的碳水化合物识别结构域(CRD)可识别并结合人组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的高甘露糖聚糖分子(High-mannoseglycans)，从而介导细胞对t-PA 的内吞作用和内皮细胞溶酶体对t-PA的处理。
2.3 抗体介导的靶向药物在体内除受体一配体间的相互作用具有高度特异性外，抗原一抗体问的相互作用也具有很强的特异性。
利用抗体将药物导向肝脏的肿瘤细胞是一种很理想的治疗途径。
2.4 清除受体介导聚阴离子化合物通过肝非实质细胞(Kupffe细胞和上皮细胞)的清除受体介导途径(Scavenger-receptor-diated)，如强阴离子化合物丁二酰脂蛋白。
弱聚阴离子化合物仅有很小程度的肝摄入。
肝摄取量的z/3Aco-HAS脂质体存在于上皮细胞，剩余脂质体主要集中于肝巨噬细胞(即Kupffer细胞)，Aco-HAS脂质体的肝摄取(包括上皮细胞和Kupffer细胞的摄取)均被预先给予的聚次黄苷酸所抑制，说明此摄取过程与清除受体有关[9]。
2.5前体药物前体药物是由活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。
