固体分散体的载体材料及应用

第十八章制剂新技术第一节固体分散技术一、概述固体分散体（solid dispersion ）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。

将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。

主要特点：1. 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度2. 控制药物释放；或控制药物于小肠释放3. 其次是利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化4. 掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。

主要缺点：药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。

二、载体材料固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。

（一）水溶性载体材料常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。

1. 聚乙二醇类最适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000,熔点较低（55~65C）,毒性小。

化学性质稳定（但180C以上分解），能与多种药物配伍。

不干扰药物的含量分析。

主要用于增加某些药物的溶出速率,提高药物的生物利用度（例子）；也可PEG 也可作为缓释固体分散体的载体材料（例子）。

溶出速度影响因素：主要受PEG 分子量影响,一般随PEG 分子量增大,药物溶出速度降低。

注意：药物为油类时,宜用分子量更高的PEG 类作载体。

2. 聚维酮类PVP 对许多药物有较强的抑晶作用,作为载体材料具有普遍意义。

特点：用PVP 制成固体分散体,其体外溶出度有明显提高,在体内起效快,生物利用度也有显著改善（例子）。

缺点：易吸湿, 制成的固体分散物对湿的稳定性差, 贮存过程中易吸湿而析出药物结晶（例子）。

3. 表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基, 其特点是溶于水或有机溶剂, 载药量大,在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶,是较理想的速效载体材料。

常用的有泊洛沙姆188 （poloxamer188 ）,可大大提高溶出速率和生物利用度（例子）。

4. 有机酸类枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。

固体分散体水溶性载体材料研究进展固体分散体(solid dispersion，SD)是指将药物高度分散于固体载体材料中形成的一种以固体形式存在的分散系统。

固体分散体能够将药物高度分散，形成以分子、胶体、微晶或无定形的分散状态，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度[2]。

药物在载体中的粒径在0.001~0.1毫米之间[1]。

固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂[2]。

固体分散体的载体材料可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类，这三类载体可单一或联合应用。

现将固体分散体水溶性载体材料研究进展综述如下：1固体分散体载体应具备的条件固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。

载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得[2]。

2固体分散体水溶性载体材料的分类2.1聚乙二醇类（PEG）PEG毒性小,在胃肠道内易于吸收,不干扰药物的含量分析,能显著地增加药物的溶出速率,提高药物的生物利用度,故最为常用。

最常用的是PEG4000或6000，它们的熔点低（50～63℃），毒性较小，化学性质稳定（但在180℃以上分解），能与多种药物配伍。

当药物为油类时，宜用PEG12000或6000与20000的混合物[1]。

采用滴制法成丸时，可加硬脂酸调整其熔点[2]。

PEG分子量的大小影响SD的释药速度。

Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000-PEG6000混合物(1:1)制备SD,结果表明PEG6000作载体药物溶出效果好[1]。

PEG的用量影响SD的释药速度。

一般来说,PEG的用量越大,释药速度也越快。

2.2聚维酮类（PVP）PVP对热稳定性好,能溶于多种有机溶剂中,因熔点高,故多用溶剂法制备SD。

由于氢键作用或络合作用,PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长,使药物成无定形态，但在贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。

固体分散体的概述作者介绍：陈艳红，解放军总医院，副主任医师，发表数篇论文。

固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。

难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中形成固体分散体。

制备固体分散体的方法叫做固体分散技术。

固体分散技术主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉积等技术达到高度分散，从而提高药物制剂生物利用度的技术。

60年代初，Sekiguchi 和Obi[1]第一次用水溶性高分子化合物与难溶性药物采用溶剂法制备固体分散体而改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度后,这一技术已成为改变难溶性药物溶解性能、制备高效、速效制剂的一种重要方法。

它解决了许多药物因溶解度小、吸收少而生物利用度低的问题,避免了成盐、增溶、粒径减少、多晶型或溶剂化物等方法存在的局限。

固体分散体的作用特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；如：以PEG20000为载体制备的阿司匹林－PEG20000（1∶9）固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物；延缓释药速度，如：以肠溶性材料为载体、用溶剂法制备的硝苯吡啶固体分散体就具有较好的缓释作用；提高难溶性药物的生物利用度，难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。

采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用；提高药物的稳定性，不稳定药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于控制，并可降低成本。

固体分散体的制备方法：熔融法，用药物和载体的低共熔物以降低熔融温度，熔融后，下一个关键步骤就是固化，以便能粉碎制成适宜的剂型，Sekiguchi和Obi将磺胺噻唑—尿素熔融物置于冰浴中，并剧烈搅拌使其固化。

本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料；溶剂法（又称共沉淀法或共蒸发法），将药物与载体溶于一种共同的有机溶剂，然后，将有机溶剂蒸去后使药物与载体材料同时析出，却可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。

固体分散体是指将药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的系统。

人们制备固体分散体最初的目的是提高难溶性药物的溶解度和溶出速度，但是随着科学的发展和辅料技术的进步，固体分散体已广泛应用于缓控释制剂的研制中，固体分散技术还可以控制药物在小肠的定向释放。

此外，固体分散技术还可以延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，使液体药物固体化等。

随着新辅料的不断出现，固体分散技术将应用于药剂学中的更多领域，特别是随着人们对中药成分研究的深入，许多中药有效成分（比如，黄酮类，甙类等）的水溶性极差，影响了吸收和生物利用度，利用固体分散技术可以获得理想的生物利用度。

有关固体分散体存在的问题，前景和最近的突破，可以参考文献：J Pharm Sci 1999 Oct;88(10):1058-661 以提高难溶性药物溶解度和溶出速度的速释型固体分散体此类固体分散体的载体主要为水溶性的高分子辅料，有机酸及糖类，主要包括：PEG,PVP,Poloxamer，Carbopol，尿素，枸橼酸，琥珀酸，去氧胆酸，甘露醇，木糖醇，山梨醇，半乳糖及各种磷脂，环糊精的衍生物（如HP－β－CD）等。

提高难溶性药物溶解度的机制：口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。

难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制．影响了药物吸收．因此作用缓慢，生物利用度较低。

根据Noyes—whitney溶出速度方程，dc／dt＝D.S(Cs－Ct)/V.δ（dc／dt为药物溶出速度，D为溶出药物扩散系数，S为药物表面积，Cs为溶解度，V为溶出介质体积，δ为扩散层厚度)，溶出速度随表面积的增加而增加。

因此。

提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。

固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。

简述固体分散体的特点固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。

作为一种药物制剂的中间体，固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度和提高生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等用途。

固体分散体概述一、详述——固体药物以分子、胶态、微晶、或无定型状态分散于另一种水溶性、难溶性或肠溶性固体载体中的高度分散体系。

——特点①提高药物稳定性②掩饰不当气味减少刺激性③液态药物固体化化④提升生物利用度⑤调节药物释放速度⑥长储会老化二、载体材料(一)水溶性载体材料1.peg类常用peg和peg毒性大、熔点高、水溶性不好、氢氧化物有机溶剂2.聚维酮(pvp)类常用pvpk30和pvpk90无污染、熔点低、水溶性不好、氢氧化物有机溶剂3.表面活性剂类常用泊洛沙姆4.有机酸类小分子有机酸例如枸橼酸、胆酸等5.糖(醇)类右旋糖苷、半乳糖、蔗糖、甘露醇(二)容易溶性载体材料1.纤维素类常用ec，广泛用于缓释固体分散体2.聚丙烯酸树脂类 eudragit，用作抑止液态集中体3.脂质类胆固醇等，用于缓释固体分散体(三)肠溶性载体材料1.纤维素类 cap、hpmcp2.聚丙烯酸树脂类三、制备方法(一) 熔融法(二) 溶剂法(三) 溶剂熔融法(四) 溶剂-喷雾(冷冻)干燥法(五) 研磨法四、固体分散物的类型(一)直观低共熔混合物(二)固态溶液(三)共沉淀物(四)(五)(六)五、固体分散物的验证(略)六、液态集中物的速释和抑止原理(一) 速释原理1.高度集中状态大力推进了释放出来减少表面积，提升溶解度分子状态\ue无定型\ue微晶2.载体材料推动了药物的乳化(二) 缓释原理——载体材料的网状骨架结构并使药物释放出来减缓。

固体分散体（solid dispersion，亦称固体分散物）通常是⼀种难溶性药物以分⼦、胶态、微晶或⽆定形状态分散在另⼀种⽔溶性材料中，或分散在难溶性、肠溶性材料中的固体分散在固体中的状态。

固体分散技术是利⽤不同性质的载体使药物在⾼度分散状态下，达到不同要求的⽤药⽬的：如增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提⾼药物⽣物利⽤度；延缓或控制药物释放；控制药物在⼩肠特定部位释放；利⽤载体的包蔽作⽤，增加药物稳定性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。

由于难溶性药物的⽣物利⽤度较低，药物的吸收速率常取决于其溶出速率，⽽药物的溶出速率与药物粒⼦的表⾯积、溶解度等有关。

因此，常采⽤微粉化和固体分散技术来增加药物的表⾯积，增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提⾼⽣物利⽤度。

⼀、固体分散体的载体材料 固体分散体的载体材料应具有下列要求：⽆毒、⽆致癌性、不与药物发⽣化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的药效与含量检测、能使药物得到分散状态或缓释效果、价廉易得。

常⽤载体材料可分为⽔溶性、⽔不溶性和肠溶性三⼤类。

⼏种载体材料可联合应⽤，以达到速释与缓释效果。

1.⽔溶性载体材料 （1）聚⼄⼆醇类。

⼀般选⽤分⼦量1000～20000的peg类作固体分散体的载体材料，最常⽤的是peg4000或peg6000，它们的熔点低（50～63℃），毒性较⼩，能够显著增加药物的溶出速率，提⾼药物的⽣物利⽤度。

油类药物宜采⽤分⼦量更⾼的peg12000或peg6000与 peg20000的混合物作载体。

另外s-40可使某些在peg6000中溶解不良的药物明显增加溶解度，提⾼溶出速率和⽣物利⽤度。

［医学教育搜集整理］ （2）聚维酮类。

易溶于⽔、⼄醇和氯仿，但成品对湿的稳定性较差，贮存过程中易吸湿⽽析出药物结晶。

由于熔点⾼（150℃变⾊），宜采⽤溶剂法（共沉淀法）制备固体分散体，不宜⽤熔融法，pvp共沉淀法主要使药物形成⾮结晶性⽆定形物。