伊立替康 拓扑异构酶 作用机制

UGT1A1研究进展JSurgConceptsPract2008，Vol.13，No.4 伊立替康自20世纪90年代问世以来，已广泛应用于结肠直肠癌、肺癌等实体瘤治疗，可明显提高病人的总生存期，但因其毒性较大(Ⅲ~Ⅳ度腹泻和粒细胞缺乏)，应用受到限制。

伊立替康毒性与其主要的药物代谢酶UGT1A1有关，而其酶活性高低又受UGT1A1基因多态性的影响。

现就伊立替康的代谢、作用机制、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridinediphosphateglucuronosyltransferase，UGT)基因多态性及其与疗效、毒性关系进行综述。

伊立替康代谢及作用机制伊立替康系喜树碱半人工合成物，喜树碱及其衍生物以两种可相互转化的形式存在:①pH值依赖的生物活性形式-- -内酯;②非活性形式-- -羟化物。

较低的pH值可促进喜树碱向内酯形式转化。

伊立替康进入体内可经羧酸酯酶(carboxylesterases)转化为SN-38(活性形式)，后者为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可抑制DNA单链断裂后修复，干扰DNA 复制和转录，导致肿瘤细胞死亡[1] 。

SN-38在血液中循环时，上述平衡也受到SN-38内酯与血清白蛋白优先结合的影响。

伊立替康代谢的主要特征包括羧酸酯酶分解药物水溶性部分产出拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38和CYP3A4介导的氧化作用使其变为APC非活性代谢产物，SN-38主要经UGT家族特别是肝内的UGT1A1和UGT1A7灭活为葡萄糖醛酸产物(SN-38G) [2] ，然后经胆汁排泄入肠道，在肠道细菌β- 葡萄糖醛酸酶转换为SN-38，引发肠黏膜损伤及迟发性腹泻;而肠道内的UGT1A1又可再度催化SN-38为SN-38G而解毒(见图1)。

早有多个重要的临床试验(样本数为20~118)表明遗传因素可能在伊立替康药物代谢、分布及毒性中起重要作用，尤其是启动子区TA序列重复次数，如TA由6→7 (UGT1A1*28)基因变异能引起UGT1A1表达下降，减少了SN-38转化为SN-38G，使伊立替康引起严重腹泻和粒细胞减少的风险增加[3，4] 。

药物名：盐酸伊立替康开普拓Irinotecan Hydrochloride Infusion CPT-11分子式成分：开普拓。

赋形剂的组成：山梨醇，乳酸和注射用水。

溶液的pH值用氢氧化钠调到3.5。

制剂规格：淡黄色澄明液体。

赋形剂的组成：山梨醇，乳酸和注射用水。

溶液的pH值用氢氧化钠调到35。

开普拓®（CAMPTO®）40MG/2ML，含40mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液，开普拓®（CAMPTO®）100MG/5ML，含100mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液。

药理毒理：药效学特性：抑制细胞生长的拓扑异构酶I抑制剂（L-抗肿瘤和免疫抑制剂）。

实验资料：伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。

它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。

SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。

这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。

在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。

另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（PPO3胰导管腺癌，MA -16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（CO03胰导管腺癌，MA-16 /C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P3.88白血病）也有抗瘤活性。

开普拓除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。

药动学:使用开普拓后，主要毒副作用的强度（如白细胞减少症和腹泻）与母体药物和其代谢产物SN -38的曲线下面积相关。

立顺依产品手册1，伊立替康（irinotecan）是从哪里提取的伊立替康是从原产中国的喜树中提取的喜树碱半人工合成物2，伊立替康的作用机制是怎样的伊立替康和它的活性代谢物SN-38,同拓扑异构酶I-DNA结合成复合物，防止DNA单链断裂的修复。

当复制叉同这三个分子组成的复合物相遇时，导致不可逆的双链断裂，使细胞DNA 复制中断而细胞随之凋亡。

在所有细胞周期4都能杀死细胞，但对S期DNA能产生不可逆的损伤。

3，伊立替康的药代动力学是怎样的人体静注伊立替康后，平均消除半衰期为6-12小时，活性代谢产物（SN-38）的消除半衰期为10-20小时(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶)。

4，FOLFIRI的方案是什么伊立替康：180mg/m2输注2h，LV：200或400mg/m2输注2h，随后5-FU：400mg/m2推注和持续输注46小时，均Q2w。

5，伊立替康的不良反应有哪些胃肠道（迟发性腹泻、恶心、呕吐、腹痛、便秘等）血液系统（中性粒细胞减少、白血病减少、贫血、血小板减少等）全身系统（乏力、疼痛、感染、发热）代谢和营养（胆红素增加）皮肤病（皮炎、皮疹等）、呼吸系统（护膝困难、咳嗽、肺炎）神经系统（头晕、嗜睡、意识错乱）心血管系统（血管扩张、低血压、肺栓塞、心机梗塞等）。

最主要的不良反应是：迟发性腹泻（Ⅲ、Ⅳ度）、中性粒细胞减少（Ⅲ、Ⅳ度）。

6，伊立替康常见的不良反应的特点怎样三“可”一“无”：可预测、可控制、可逆转、无蓄积。

7，中性粒细胞减少的特点及处理方法是怎样通常在注射伊立替康后8天达到高峰、无蓄积性、可逆性、并发症少。

处理方法：1，减少用药剂量2，可使用G-CSF（集落刺激因子）3，如并发腹泻需口服广谱抗生素4，合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素。

8，迟发性腹泻的特点及处理方法是怎样单药出现迟发性腹泻的中位时间为第5天、每周方案出现迟发性腹泻的中位时间为第11天、迟发性腹泻一般只会持续几天，无蓄积性、仅有2%的患者由于迟发性腹泻而停止治疗、发生率与中性粒白细胞减少症的发生率相关。

化疗方案decp化疗方案DECP，即指的是联合应用达卡巴赞(Docetaxel)、伊立替康(Epirubicin)、卡铂(Cisplatin)和左旋甲状腺素解口服用群酯群酯(L-Asparaginase)进行化疗的一种治疗方案。

这一方案主要用于治疗淋巴瘤等恶性肿瘤。

下面将从化疗药物的作用机制、适应症、疗程等方面来介绍DECP方案。

一、化疗药物的作用机制1. 达卡巴赞：达卡巴赞是一种抗微管药物，通过干扰肿瘤细胞的有丝分裂过程，抑制细胞分裂和增殖，从而抑制肿瘤生长和扩散。

2. 伊立替康：伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，通过干扰DNA链的拓扑构象，阻碍DNA合成和修复，导致肿瘤细胞的DNA损伤和凋亡。

3. 卡铂：卡铂是一种铂类化合物，能够与DNA形成交联结构，干扰DNA链的正常结构和功能，进而抑制肿瘤细胞的增殖。

4. 左旋甲状腺素解口服用群酯：左旋甲状腺素解口服用群酯是一种天然存在于人体的酶，能够降低血液中的甲状腺素、甲状腺荷尔蒙的水平，从而调节肿瘤细胞的代谢和增殖。

二、适应症化疗方案DECP主要适用于以下疾病：1. 高发性淋巴瘤：化疗方案DECP在高发性淋巴瘤的治疗中显示出了显著的疗效。

它能够通过控制淋巴瘤细胞的增殖和扩散，达到治疗效果并提高患者的生存率。

2. 其他恶性肿瘤：除了高发性淋巴瘤，化疗方案DECP也可用于治疗其他一些恶性肿瘤，如白血病、肺癌、乳腺癌等。

然而，具体的疗效还需要根据患者的具体情况来确定。

三、疗程和剂量化疗方案DECP的疗程和剂量通常根据患者的具体情况和病情而定。

以下是一种常见的疗程和剂量作为参考：1. 达卡巴赞：每次剂量一般为75-100mg/m²，持续静脉输注1小时。

2. 伊立替康：每次剂量一般为50-75mg/m²，静脉输注2-5分钟。

3. 卡铂：每次剂量一般为60-80mg/m²，静脉滴注2小时。

4. 左旋甲状腺素解口服用群酯：剂量根据患者的体重和甲状腺功能调整，通常为10000-20000IU/m²。

基本信息【药品名称】通用名：注射用盐酸伊立替康商品名：艾力英文名：Irinotecan Hydrochloride for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Y ansuan Y ilitikang 分子式：C33H38N4O6?HCI?3H20 分子量：677．19 【性状】本品为淡黄色或黄色的疏松块状物或粉末。

【适应症】用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。

编辑本段用法用量本品推荐剂量为350mg／m2，静脉滴注30～90分钟，每三周一次。

剂量调整对于无症状的严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数＜500／mm3），中性粒细胞减少伴发热或感染（体温超过38℃，中性粒细胞计数＜1000／mm3，或严重腹泻（需静脉输液治疗）的病人，下周期治疗剂量应从350mg／m2减至300mg／m2，若这一剂量仍出现严重中性粒细胞减少症，或如上所述的与中性粒细胞减少相关的发热及感染或严重腹泻时，下一周期治疗剂量可进一步从300mg／m2减量至250mg／m2。

延迟给药患者中性粒细胞计数未恢复至1500／mm3以上前请勿使用本品。

当患者曾出现过严重中性粒细胞减少症或严重胃肠道的不良反应如腹泻、恶心和呕吐时，本品的使用必须推迟到这些症状，尤其是腹泻完全消失为止。

疗程本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。

特殊人群肝功能受损的患者：当患者的胆红素超过正常值上限由（ULN）的1.0～1.5时，发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加。

对该人群应经常进行全血细胞计数。

当患者的胆红素超过正常值上限1.5倍时，不可用本品治疗。

肾功能受损的患者本品不宜用于肾功能不良的患者。

老年人未对老年人进行过特殊药代动力学研究。

但是，由于老年人各项生理功能，尤其是肝功能的减退机率很大，选择剂量时须谨慎。

不良反应1．胃肠道迟发性腹泻：腹泻（用药24小时后发生）是本品的剂量限制性毒性反应，在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20％发生严重腹泻。

IR方案化疗简介IR方案是一种化疗方案，常用于治疗癌症。

IR是irinotecan（伊立替康）和oxaliplatin（奥沙利铂）的简称，这两种药物是IR方案的核心成分。

本文将详细介绍IR方案化疗的概念、作用机制、应用范围及注意事项。

作用机制IR方案采用药物联合治疗的方式，其中伊立替康和奥沙利铂分别起到不同的作用。

伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的活性，阻断DNA的合成与修复，从而杀死癌细胞。

伊立替康主要用于治疗结直肠癌等消化系统肿瘤。

奥沙利铂是一种铂化合物类抗肿瘤药物，通过与DNA结合，干扰DNA的复制和转录过程，从而抑制癌细胞的生长和分裂。

奥沙利铂主要用于治疗胃癌、食管癌、卵巢癌及乳腺癌等多种恶性肿瘤。

IR方案中伊立替康和奥沙利铂的联合应用，可以提高药物在肿瘤细胞内的浓度，增强药物的疗效，并通过不同的作用机制，增加治疗的广谱性和疗效。

应用范围IR方案化疗通常用于以下疾病的治疗：1.结直肠癌：IR方案已成为结直肠癌的一线化疗方案之一。

对于局部进展或远处转移的结直肠癌患者，IR方案可以帮助控制疾病进展并延长生存期。

2.胃癌和食管癌：IR方案可作为胃癌和食管癌的重要治疗方案之一。

它可以帮助减小肿瘤的体积、缓解症状、延长生存期，并提高手术切除的成功率。

3.卵巢癌：IR方案在卵巢癌的治疗中也有广泛应用。

通过与其他药物的联合使用，IR方案可以缓解患者的症状，延缓疾病进展，并提高术后治疗的疗效。

4.乳腺癌：对于晚期乳腺癌的治疗，IR方案也具有一定的疗效。

它可以帮助控制肿瘤的进展，并为手术、放疗等治疗提供更好的条件。

需注意的是，IR方案的应用需要根据患者的具体情况以及医生的建议进行。

患者在接受IR方案化疗前，应进行全面的身体检查和评估，以确保能够承受化疗的副作用。

注意事项在接受IR方案化疗时，患者需要注意以下事项：1.副作用管理：IR方案化疗可能引起一系列的副作用，如恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡、脱发等。

拓扑异构酶Ｉ抑制剂…伊立替康化疗相关性腹泻的研究摘要目的：伊立替康属于拓扑异构酶Ｉ抑制剂，抗瘤谱广，临床疗效较好，其主要剂量依赖性毒性有两种，１．腹泻，尤其是迟发性腹泻，２．血液系统毒性。

本文通过伊立替康引起小鼠肠道特征性病理损害的研究，探讨该药剂量依赖性毒性反应之～一迟发性腹泻的机制：通过给予不同抗腹泻处理后小鼠腹泻的程度、肠道病理改善进行对比研究探讨伊立替康化疗相关性腹泻的正确处理；同时探讨抗腹泻药物与骨髓抑制的关系，有利于指导本药的最佳临床应用。

方法：河北医科大学动物室提供的昆明种小白鼠，雄性，随机分为６组。

Ａ组：给予０．９％生理盐水１０ｍ１／ｋｇ，腹腔内注射，连续４天；Ｂ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天；Ｃ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天，同时给予易蒙停Ｏ．０６ｍｇ／ｄ，溶于水后胃内灌注，连续２天；Ｄ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天，同时给予奥曲肽５ｕｇ／ｄ，皮下注射，每日两次，连续５天；Ｅ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄＪ腹腔内注射，连续４天，同时给予碳酸氢钠３０ｒａｇ／ｄ，溶于水后胃内灌注，连续５天；Ｆ组：给予伊立替康１．２ｍｇ／ｄ，腹腔内注射，连续４天，同时给予青霉素１２Ⅲｇ／ｄ，链霉素６ｍｇ／ｄ，溶于水后胃内灌注，连续５天。

各组每日观察体重变化、腹泻程度、用计数板计数血白细胞和红细胞变化，第６天断头法处死小鼠，测定各组小鼠空肠、回肠、盲肠和结肠内容物的ｐＨ值：取盲肠内容物用紫外可见分光光度计测定１３一葡萄糖醛酸酶活性：分别取空肠、回肠、盲肠、结肠，组织切片用苏木精一伊红染色，光镜下观察病理改变。

结果：１．小鼠腹腔内注射伊立替康可以引起迟发性腹泻、小鼠体重减轻、骨髓抑制一白细胞计数和红细胞计数减少。

化疗后第５天，上述指标与化疗前相比，均有统计学差异性，Ｐ＜Ｏ．０５。

伊立替康引起的肠道病理损害为：肉眼可见的肠管肿胀，肠壁变厚，轻微出血点；镜下可见：肠粘膜固有层和粘膜下层轻微的炎性细胞浸润，绒毛水肿变短；空肠和回肠可见：粘膜上皮细胞空泡形成，血管扩张，多形核细胞浸润；盲肠和结肠可见：肠粘膜下水肿，上皮细胞不典型增生，杯状细胞增生，陷窝尺寸和数量下降，陷窝内扁平上皮细胞增生，粘膜表面有纤维、细胞碎屑和粘膜上细菌形成的伪膜样物。