曲伏前列素杂质

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中文名英文名CAS 号规格纯度结构式卡前列素三元醇杂质1（卡前列素EP杂质A）（反式卡前列素）CarboprostTrometamolImpurity 1（Carboprost Trometamol EP Impurity A ）(Trans-Carboprost)76498-29-810mg-25mg-50mg-100mg ≥99%卡前列素三元醇杂质2（卡前列素EP杂质B）CarboprostTrometamol Impurity 2（CarboprostTrometamol EPImpurity B ）35864-81-410mg-25mg-50mg-100mg ≥99%卡前列素三元醇杂质3CarboprostTrometamolImpurity 3N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%卡前列素三元醇杂质4Carboprost TrometamolImpurity 4N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%卡前列素三元醇杂质5Carboprost TrometamolImpurity 5N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%卡前列素三元醇杂质6Carboprost TrometamolImpurity 6N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%卡前列素三元醇杂质7Carboprost TrometamolImpurity 7N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%卡前列素三元醇杂质8Carboprost TrometamolImpurity 8N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%。

HPLC法测定曲伏前列素滴眼液中曲伏前列酸杂质含量郭翠翠; 李东鹏; 李涛; 刘菲; 郭香香; 郭园园; 张磊【期刊名称】《《化学工程师》》【年(卷),期】2019(033)010【总页数】3页(P32-34)【关键词】高效液相色谱法; 曲伏前列素滴眼液; 曲伏前列酸; 含量; 杂质【作者】郭翠翠; 李东鹏; 李涛; 刘菲; 郭香香; 郭园园; 张磊【作者单位】中国人民武装警察部队特色医学中心天津 300162; 肃宁县人民医院河北肃宁 062350【正文语种】中文【中图分类】O657.7曲伏前列素是前列腺素类似物,其滴眼液可用于降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压,目前,已成为青光眼治疗的一线药物[1,2],然而在效期内,该药物中曲伏前列素化学结构可能发生酯键断裂,生成曲伏前列酸杂质[3,4],因此,对其准确测定和控制尤为重要.目前,已有相关文献对曲伏前列酸的含量测定研究进行详细报道[5,6],但暂未有文献提及该滴眼液的曲伏酸杂质测定,而曲伏前列酸杂质化学结构与曲伏前列素类似,因此参考相关文献研究方法,本研究利用高效液相色谱,建立测定曲伏前列素滴眼液中曲伏前列酸杂质含量分析方法,从而为相关产品的质量控制提供参考.1 实验部分1.1 仪器与试剂超高液相色谱仪(美国赛默飞公司);XS105型十万分之一电子天平(瑞士梅特勒-托利多公司).曲伏前列素滴眼液(AL有限公司,批号:1811701、1811702、1811703);曲伏前列酸对照品(USP,批号:R081N0,纯度:100.0%);磷酸、乙腈(国药集团化学制剂有限公司,均为色谱纯);试验用水为二次蒸馏水.1.2 色谱条件色谱柱:苯基色谱柱(250mmX4mm,5μm);流动相:磷酸缓冲溶液-乙腈(在1000mL 水中加入1mLH3PO4,NaOH调节pH值至2.5)=65∶35;流速:0.5mL.min-1;检测波长:275nm;柱温:45℃;进样量:30μL.1.3 溶液配制1.3.1 对照溶液精密称取适量曲伏前列酸对照品,采用磷酸缓冲溶液-乙腈(65∶35)稀释制成每1mL含有曲伏前列酸1mg,摇匀,制得对照溶液.1.3.2 供试品溶液精密移取曲伏前列素滴眼液5mL置10mL量瓶内,按照1.3.1配制方法,摇匀,制得供试品溶液待用.1.3.3 空白溶液样品溶液内不加供试品,按照"1.3.2操作步骤",配制成空白溶液待用.2 结果与分析2.1 专属性试验分别精密量取对照品溶液、供试品溶液和空白溶液,注入色谱仪,从结果可知,对照品与供试品溶液中曲伏前列酸具有相同的出峰时间,各峰分离度较好,且流动相空白溶液无干扰,表明该分析方法专属性较好.2.2 灵敏度考察分别精密量取30μL对照溶液和供试品溶液进样,随后采用流动相不断稀释,测定样品中曲伏前列酸峰面积,记录色谱图,以信噪比S/N=10的该杂质含量为定量限,信噪比S/N=3的该杂质含量为检测限,测得曲伏前列酸杂质检测限与定量限分别为2.75和9.22μg.mL-1,该杂质实际检测定量限,远低于控制限度,因此,该方法检测灵敏度较好.2.3 溶液稳定性考察在"1.2 色谱条件"下,分别于 0、2、4、8、12、24h进样,平行测定3次,记录供试品溶液中曲伏前列酸的峰面积,按照外标法测定其含量,结果见表1.表1 供试品溶液的稳定性Tab.1 Stability of sample solution进样时间/h 曲伏前列酸/% RSD/%0 0.126 0.131 4 0.127 8 0.134 12 0.133 24 0.129 2 2.48从表1可见,不同时间段下,测得样品中曲伏前列酸含量RSD均低于3%,结果表明,供试品溶液在配制后,常温下存放24h内,曲伏前列酸含量均一、稳定.2.4 线性关系考察称取曲伏前列酸对照品适量,加入流动相配制成5mg.mL-1的曲伏前列酸溶液,作为对照品储备溶液.分别精密量取上述储备液3、8、10、11、15mL至50、50、50、50、25mL 容量瓶内,加入流动相稀释摇匀,制成曲伏前列素酸标准系列溶液.照"1.2色谱条件"进样后,记录色谱峰面积,以溶液质量浓度(x)为横坐标,峰面积(Y)为纵坐标作标准曲线,得到线性方程为:Y=471.34x+0.26(r=0.9997),表明曲伏前列酸在0.3~3.0mg.mL-1浓度范围内,线性关系良好.2.5 中间精密度选择不同试验人员在不同时间,照"1.2色谱条件"进样,以考察在不同试验环境下的利用该分析方法测定结果的重复性,具体见表2.表2 不同试验人员在不同时间的测定结果(n=6)Tab.2 The measuring results of different member in different time(n=6)测定次数分析员A/% 分析员B/%1 0.152 0.157 2 0.141 0.153 3 0.147 0.148 4 0.154 0.151 5 0.146 0.153 6 0.153 0.149 RSD/% 3.38 2.14所有结果RSD/% 2.88从表2结果可知,不同试验人员在不同试验环境对同一样品的测定结果RSD均低于3%,表明具有较好的中间精密度,因而有利于在不同实验室推广应用.2.6 回收率精密称取样品9份,分别各加入3份已知曲伏前列酸限度浓度80%、100%、120%的对照品,采用流动相溶液配制成低、中、高3个质量浓度的样品溶液,每个质量浓度3份,照"1.2色谱条件"进样,记录色谱峰面积,计算回收率,结果见表3.表3 回收率测定结果(n=6)Tab.3 The recovery of determination result(n=6)加入量/% 测量值/% 回收率/% 平均回收率/%RSD/%80 0.163 101.2 102.1 0.93 0.166 103.1 0.164 101.9 100 0.211 97.2 98.5 1.18 0.214 98.6 0.216 99.5 120 0.253 97.7 97.8 0.99 0.251 96.9 0.256 98.8从表3可知,加入不同质量浓度对照品的样品溶液,计算结果回收率均在97.0%~103.0%之间,且RSD均低于2.0%,表明该方法测定结果准确度较好.2.7 耐用性试验分别取供试品溶液进样,以曲伏前列酸色谱峰的分离度、保留时间、理论塔板数及测定结果精密度为考察指标,观察不同波长(270、275、280nm)、柱温(40、45、50℃)、流速(0.45、0.50、0.55mL.min-1)对检测结果的影响.试验结果表明,调整检测波长、柱温、柱压等色谱条件后,各考察指标结果没有明显差异,表明本方法耐用性较好.2.8 样品测定取3批样品,按照上述方法制备供试品溶液,通过外标法测定样品中曲伏前列酸杂质含量,3批滴眼液样品中曲伏前列酸含量分别为0.15%、0.15%、0.14%(n=3).3 结论本研究建立HPLC法测定曲伏前列素滴眼液中曲伏前列酸杂质分析方法,具体色谱条件如下:采用苯基色谱柱(250mmX4.6mm,5μm),流动相为磷酸缓冲溶液(pH值2.5)-乙腈(65∶35),流速0.5mL.min-1,柱温为45℃,检测波长为275nm.曲伏前列酸浓度在0.3~3.0mg.mL-1时,与峰面积呈良好线性关系(r=0.9997),加样回收试验的平均回收率与RSD分别为 102.1%(0.93%)、98.5%(1.18%)、97.8%(0.99%),同时该分析方法耐用性较好,因此,适于推广至相关产品质量控制中应用.参考文献【相关文献】[1] 王佳.曲伏前列素滴眼液对开角型青光眼眼压、血流动力学的影响及其相关性分析[J].临床眼科杂志,2017,25(4):296-298.[2] 陈云福,孙红,袁志兰.曲伏前列素对大部分房角关闭的原发性闭角型青光眼的降眼压作用[J].临床眼科杂志,2017,25(6):517-519.[3] 陈璐,童荣生,吕晶.降眼压新药-曲伏前列素[J].中国药房,2008,19(25):1981-1983.[4] Eichhold T H,Kuhlenbeck D L,Baker T R,et e of short high-performanceliquid chromatographycolumnsand tandem-mass spectrometryfor the rapid analysis ofa prostaglandin analog,fluprostenol,in rat plasma[J].J.Chromatogr BBiomedSci.Appl.,2000,741(2):213-220.[5]McCue BA,Cason MM,Curtis MA,et al.Determination of travoprost and travoprost free acid in human plasma by electrospray HPLC/MS/MS[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2002,28(2):199-208.[6]Elkady E F,Fouad MA,Elsabour S A,et al.Synchronized Separation of Timolol from Some Prostaglandin Analogs(Bimatoprost,Latanoprost and Travoprost)for Determination in their Combined Pharmaceutical Formulations UsingRP-HPLC[J].Analytical ChemistryLetters,2018,8(1):76-87.。

原料药质量研究：异构体杂质的研究什么是同分异构体？⼴义就是分⼦量⼀样，结构不⼀样，例如醇和醚就可能是同分异构体，但是对于药物研发的异构体杂质来讲，就不是简单的分⼦量⼀样，还需要官能团⼀样。

什么是同系物？官能团⼀样的同时，相差n个CH2的碳。

对于药物研发的同系物杂质，⼀般官能团⼀样的同时，碳个数⼀般相差不⼤，1-3个。

杂质种类和控制药物研发中的异构体杂质主要包括以下⼏种情况：1. 碳碳双键的顺反异构体杂质（顺反异构）。

2. ⼀个⼿性中⼼的对映异构体杂质，多个⼿性中⼼的对映异构体杂质和⾮对映异构体杂质（光学异构）。

3. 相近活性不同位置的取代或者加成的位置异构体杂质（位置异构）。

4. 相同个数碳的碳链异构体杂质（碳链异构）。

5. 药物研发中，有时候因为物料来源问题，可能涉及到同系物杂质问题，这些杂质也统筹为异构体杂质研究，因为结构相似，只是碳个数不⼀样，理化性质可能和异构体杂质类似。

与API或者中间体结构相似，⼤多数情况下，去除能⼒有限，是⼯艺研究的重点。

如果能在前期控制，⼀定要在前期控制，质量研究压⼒前移。

这⾥的前期⼀般指引⼊异构体的源头。

例如，起始原料的位置异构体研究和控制，某物料碳链异构体杂质的研究和控制。

如果源头控制位置异构体或者碳链异构体到⼀定限度以下，例如0.10%以下，在API中不控制其衍⽣物，其风险是很低的。

光学异构体杂质虽然可以在源头研究和控制，但是合成⼯艺过程中可能引发⼿性中⼼消旋，尤其吸电⼦基团的α-位置有活泼氢的⼿性中⼼，所以这类光学异构体杂质有时候在源头有研究控制，在末端API也要有研究控制。

碳碳双键杂质在源头研究控制，后续⼯艺中，相⽐⼿性中⼼消旋⽽⾔，⼀般很难发⽣顺反变化。

如果源头控制在0.10%以下，后⾯API的风险相对不是很⼤。

当然，这也和分⼦结构和反应条件有关。

⼀般光照容易导致碳碳双键顺反异构。

做影响因素的光照实验，有碳碳双键的API要格外⼩⼼了，可能引起双键顺反异构，此时即使源头有很严的控制，API中也要对应研究。