㊃专题㊃基金项目:国家自然科学基金资助项目应激通过C R F 上调C K 8介导肠上皮通透性改变在肠易激综合征发病中的作用研究(81470814)通信作者:吕宾,E m a i l :l v b i n @m e d m a i l .c o m.c n胃蛋白酶原和胃泌素17在诊断萎缩性胃炎中的价值应 笑,吕 宾(浙江中医药大学附属第一医院消化内科,浙江杭州310006) 摘 要:胃蛋白酶原(p e p s i n o ge n s ,P G )是胃蛋白酶的前体,包括P G Ⅰ和P G Ⅱ㊂在胃黏膜萎缩时,血清P G Ⅰ和P G Ⅱ浓度随萎缩程度的加重而逐渐降低,因P G Ⅰ降低较P G Ⅱ更为明显,P G Ⅰ/Ⅱ比值降低㊂P G Ⅰ和(或)P G Ⅰ/Ⅱ比值降低可作为萎缩性胃炎的血清学诊断方法㊂胃泌素17由胃窦的G 细胞产生,其血清浓度取决于胃内酸度和G 细胞数量,当胃窦萎缩时其浓度降低㊁胃体萎缩则升高㊂血清P G 联合胃泌素17诊断萎缩性胃炎的灵敏度㊁特异度分别为74.7%㊁95.6%,阴性预测值为91%,可用于胃癌风险的分层和高危人群的胃癌筛查㊂但血清P G ㊁胃泌素17浓度受幽门螺杆菌感染㊁质子泵抑制剂使用㊁年龄㊁性别等因素影响㊂关键词:胃炎,萎缩性;胃蛋白酶原类;胃泌素类;诊断中图分类号:R 573.32 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)05-0403-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.05.004V a l u e o f s e r u m p e p s i n o g e n s a n d g a s t r i n17f o r d i a g n o s i s o f a t r o ph i c g a s t r i t i s Y i n g Xi a o ,L vB i n D e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Z h e j i a n g Ch i n e s e M e d i c a lU n i v e r s i t y ,H a n gz h o u 310006,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :L vB i n ,E m a i l :l v b i n @m e d m a i l .c o m .c n A B S T R A C T :P e p s i n o g e n s (P G s )w h i c hc o n s i s t s o f t w o t y p e s :p e p s i n o g e n I (P G I )a n d p e p s i n o ge n Ⅱ(P GⅡ)a r e t h e p r e c u r s o r s of p e p s i n .I n p a t i e n t sw i t hg a s t r i cm u c o s a l a t r o ph y,t h e s e r u mc o n c e n t r a t i o n s o f P G I a n dP GⅡd e c r e a s e w i t h t h e d e v e l o p m e n t o f a t r o p h y .P G Ih a sa m o r eo b v i o u sd e c r e a s e t h a nP GⅡ,s ot h eP G I /Ⅱr a t i o i s l o w e r .L o w P G I ,l o wP G I /Ⅱr a t i o ,o r l o wv a l u e s o f b o t h a r e g o o d s e r o l o g i c a l i n d i c a t o r s o f a t r o ph i c g a s t r i t i s .G a s t r i n 17(G 17)i s p r o d u c e db y Gc e l l s i n t h e a n t r u m.S e r u m G 17c o n c e n t r a t i o nd e p e n d so n t h e i n t r a g a s t r i c a c i d i t y an d t h en u m b e r o fG c e l l s .G 17c a nd e t e c ta t r o p h i c g a s t r i t i sl i m i t e dt ot h ea n t r u m (l o w G 17c o n c e n t r a t i o n )o rt h ec o r p u s (h i g h G 17c o n c e n t r a t i o n ).T h e c o m b i n a t i o no fP Ga n dG17i s au s e f u l t o o l f o r t h e d i a g n o s i so f a t r o p h i c g a s t r i t i s ,a p pl i e d t o t h e g a s t r i c c a n c e rr i s ks t r a t i f i c a t i o na n ds c r e e n i n g o fh i g hr i s k p o p u l a t i o n s ,w i t ht h eh i g h e rs e n s i t i v i t y ,s p e c i f i c i t y a n d n e g a t i v e p r e d i c t i v e v a l u e (74.7%,95.6%a n d 91%,r e s p e c t i v e l y).B u t ,s e r u mP Ga n dG 17c o n c e n t r a t i o n s a r e a f f e c t e d b y H p ,P P I u s e ,a g e ,ge n d e r a n do t h e rf a c t o r s .K E Y W O R D S :g a s t r i t i s ,a t r o phi c ;p e p s i n o g e n s ;g a s t r i n s ;d i a gn o s is 吕宾,浙江中医药大学附属第一医院消化科主任医师㊁内科学教授㊁博士生导师,国务院政府特贴专家㊁浙江省有突出贡献中青年专家,中华医学会消化病学分会常委㊁浙江省医学会消化病分会主任委员㊁浙江省抗癌协会胃癌专业委员会主任委员㊂萎缩性胃炎(a t r o ph i c g a s t r i t i s ,A G )是一种常见的消化道疾病,是由于长期的胃黏膜慢性炎症,导致胃黏膜固有腺体(幽门腺或泌酸腺)数量减少甚至消失,常伴有肠化生,表现为胃固有腺体为肠腺样腺体所代替,少数出现上皮内瘤变,经历长期的演变,少数病例可发展为胃癌㊂萎缩性胃炎的病因多样,幽门螺杆菌感染是最主要的病因㊂萎缩性胃炎的临床表现缺乏特异性,而且与病变程度并不完全一致,需要通过胃镜检查发现,以胃黏膜活检病理检查为诊断的金标准㊂但胃镜和组织学活检是一种侵入性方法,很难在大规模人群筛查中应用,尤其在无症状人群中接受度不高㊂ 血清学胃活检 作为一项简单㊁无创评价萎缩性胃炎的方法而受到关注,可以通过检测血清胃蛋白酶原(p e p s i n o g e n s ,P G )I ㊁P GⅡ㊁胃泌素17水平评估胃黏膜状态,尤其可作为胃癌的初筛手段㊂1 P G 和胃泌素17P G 是胃黏膜分泌的特异性功能酶-胃蛋白酶的无活性前体,在胃酸的作用下,从酶原分子中脱去㊃304㊃‘临床荟萃“2019年5月20日第34卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2019,V o l 34,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.1个小分子短肽后,转变为有活性的胃蛋白酶,相对分子质量由43500减到35000,而胃蛋白酶是参与蛋白质消化的主要酶㊂根据P G不同的生化性质和免疫原性,可将其分成2个亚群,1~5组分的免疫原性相同,称为P GⅠ,主要由胃泌酸腺的主细胞合成和分泌,而泌酸腺为混合腺,存在于胃底的大部及胃体的全部;组分6~7被称为P GⅡ,除由胃泌酸腺的主细胞和黏液颈细胞分泌外,贲门腺和幽门腺的黏液颈细胞以及十二指肠近端的腺体也能产生P GⅡ㊂大约1%的P G可透过胃黏膜毛细血管,从而进入血液循环㊂P G主要由胃黏膜产生,因此通过检测血清蛋白酶原在一定程度上可以反映胃黏膜的外分泌功能㊂由于P GⅠ和P GⅡ由不同部位的胃黏膜分泌,故可以根据血清P GⅠ和P GⅡ的水平判断不同部位胃黏膜的分泌功能[1]㊂胃泌素(g a s t r i n)又称促胃液素,是重要的胃肠激素之一,主要由胃窦部的G细胞合成和分泌,胃底㊁十二指肠和空肠等处的G细胞亦有产生㊂G细胞属于消化道黏膜中的内分泌细胞,分泌胃泌素直接进入血液循环㊂胃泌素在调节胃肠道消化功能中发挥重要作用:与肠嗜铬样细胞膜上的胆囊收缩素(C C K-B)受体结合后使其释放组胺,再由组胺与邻近胃壁细胞膜上的H2受体结合,刺激胃壁细胞分泌胃酸,也能直接与胃壁细胞膜上的C C K-B受体结合引起胃酸的分泌,胃酸又对胃泌素分泌有负反馈调节作用;可以促进胃体收缩,增加胃肠道的运动,同时促进胃窦和幽门括约肌收缩,综合作用是延缓胃排空;能促进胃及上部肠道黏膜细胞生长,但也能通过胃泌素/C C K-B受体自分泌环促进消化道肿瘤的发生发展㊂进入血液循环的胃泌素有多种亚型,如胃泌素17㊁胃泌素34㊁胃泌素71㊁胃泌素52㊁胃泌素14等,其中胃泌素17含量最多(85%~90%),其次是胃泌素34(5%~10%)㊂胃泌素17是由胃窦G细胞特异性分泌,当胃窦发生萎缩时,血清胃泌素17的分泌水平会随着G细胞数量的减少而下降,并且有研究显示血清胃泌素17水平比血清总胃泌素更准确地反映胃窦萎缩的严重性[2]㊂因此依据血清胃泌素17水平能够提示胃黏膜的功能状态以及萎缩的部位㊂2P G、胃泌素17与萎缩性胃炎2.1 P G与萎缩性胃炎幽门螺杆菌通过钙和一氧化氮介导的细胞内通路诱导胃黏膜增加分泌P G,而幽门螺杆菌感染是慢性胃炎最主要的病因,当胃黏膜发生炎症时,进入血液循环的P GⅠ和P GⅡ血清水平升高;当炎症进展,胃黏膜发生萎缩,胃体㊁胃底的泌酸腺数量减少或被幽门腺所取代,导致P GⅠ水平下降,而分泌P GⅡ的细胞分布较广,P GⅡ水平的下降相对于P GⅠ而言较小,因此P GⅠ/Ⅱ比值随着胃体萎缩严重程度的增加而逐渐降低㊂S a m l o f f等[3]招募了170例恶性贫血患者的一级亲属,探究其胃黏膜组织学与血清P GⅠ和P GⅡ水平的关系,发现血清P GⅠ水平结合P GⅠ/Ⅱ比值正确预测了119例(70%)胃黏膜的组织学状态,因此提出了血清P GⅠ和P GⅡ作为一种潜在的胃黏膜 血清学活检 ㊂有研究采用刚果红染色标记胃底黏膜㊁并检测血清P GⅠ㊁P GⅡ㊁P GⅠ/Ⅱ,比较胃黏膜萎缩与P G的关系,结果显示随着胃底黏膜的减少,P GⅠ水平和P GⅠ/Ⅱ比值逐步降低㊂S e l g r a d等[4]对一组50岁以上接受筛查的群体进行P G检测,其中P G阳性(血清学萎缩)占19.4%,经胃镜检查证实萎缩性胃炎占69.8%㊁其中后期[血清胃蛋白酶原与胃炎组织学分期(O L G A)Ⅲ㊁Ⅳ期]占28.6%;而P G阴性组仅9.3%被胃镜诊断为萎缩性胃炎㊁O L G AⅢ㊁Ⅳ期仅占2.8%㊂国内外多项研究显示萎缩性胃炎的P GⅠ水平和P GⅠ/Ⅱ比值与萎缩部位和程度显著相关,萎缩性胃体胃炎的P GⅠ和P GⅠ/Ⅱ比值显著低于萎缩性胃窦胃炎,并且随着萎缩程度的加重,P GⅠ和P GⅠ/Ⅱ比值呈进行性下降㊂这些研究均说明P GⅠ㊁P GⅡ㊁P GⅠ/Ⅱ的检测有助于胃黏膜萎缩的诊断㊂P G诊断萎缩性胃炎的临界值尚不统一,不同的截断值其诊断的灵敏度㊁特异度不一㊂日本通常将P GⅠ浓度=70μg/L和P GⅠ/Ⅱ比=3的作为萎缩性胃炎的诊断截断值,并被广泛接受以此作为胃癌高危人群筛查的标准㊂韩国的研究显示P GⅠ/Ⅱ为4.9和3.5分别作为胃窦萎缩和胃体萎缩的截断值[5]㊂而我国胃癌高发区筛查常采用P GⅠ浓度ɤ70μg/L和P GⅠ/Ⅱ比ɤ7的标准㊂2.2胃泌素17与萎缩性胃炎萎缩性胃炎明显改变胃的正常生理结构和功能,胃黏膜腺体萎缩㊁功能的丧失意味着胃黏膜分泌功能和生理功能减弱,胃体部萎缩导致酸的分泌减少,而胃窦萎缩导致胃泌素17的分泌功能受损㊂因此,血清胃泌素17检测提供了诊断萎缩性胃炎部位的可能性㊂多项研究显示胃窦萎缩性胃炎的患者血清胃泌素17水平低于非萎缩性胃炎患者,且随胃窦萎缩的加重,胃泌素17水平逐步降低,但结果变异较大,可能与年龄㊁性别㊁种族等相关;然而,胃泌素17水平升高则与胃体萎缩性胃炎有很好的相关性㊂一项以评估胃泌素17对萎缩性胃炎诊断价值的m e t a分㊃404㊃‘临床荟萃“2019年5月20日第34卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2019,V o l34,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.析[6],入选符合标准的13项研究,包括894例患者和1950例对照,结果显示血清胃泌素17用作萎缩性胃炎诊断的总体灵敏度为48%㊁特异度为79%,提示胃泌素17具有潜在的诊断价值㊂但不同的研究存在较大的异质性,亚洲人群的诊断灵敏度㊁特异度(45%㊁78%)低于非亚洲人群(66%㊁83%),另外,检测方法也是一重要影响因素,放射免疫法的诊断灵敏度和准确性高于酶免疫分析法㊂因此,仍需要更好设计㊁更大规模的研究,以更全面地评估和确认胃泌素17对慢性萎缩性胃炎的诊断价值㊂2.3 P G联合胃泌素17诊断萎缩性胃炎 O L G A 胃炎分期系统是一种结合萎缩部位(胃窦和胃体)及萎缩程度(轻㊁中㊁重)来评估萎缩性胃炎癌变风险的一种方法,Ⅲ期和Ⅳ期与胃癌风险增加明显相关㊂为了评估P G㊁胃泌素17与O L G A分期系统的相关性,我们对331例患者进行了内镜检查及连续活检取样,根据O L G A分期系统进行评估,同时测定血清P GⅠ㊁P GⅡ㊁胃泌素17以及血清幽门螺杆菌抗体,结果显示血清胃泌素17水平与O L G A分期无明显相关性,但血清P GⅠ水平及P GⅠ/Ⅱ比值与O L G A分期呈负相关,分期为Ⅲ期和Ⅳ期患者血清P GⅠ水平及P GⅠ/Ⅱ比值明显降低,尤其是Ⅳ期(P=0.01)[7]㊂提示血清P G水平与O L G A胃炎分期有很强的相关性,可为评估胃黏膜萎缩程度提供重要信息㊂芬兰的研究显示血清P GⅠ和胃泌素17水平分别随着胃体或胃窦萎缩程度的增加而降低,当取血清P GⅠ=25m g/L及胃泌素17=5p m o l/L 作为最佳截断点时,与内镜下胃黏膜活检相比,其对中重度萎缩性胃炎的诊断灵敏度和特异度分别为83%和95%,阳性预测值和阴性预测值分别为75%和97%[1]㊂K i k u c h i等[8]进行的一项病例对照研究,入组122例早期胃癌患者及178例非胃癌患者,进行胃镜检查㊁病理活检以及血清P GⅠ㊁P GⅡ和胃泌素17水平测定,根据组织学结果分为非萎缩性胃炎组㊁胃窦萎缩性胃炎组㊁胃体萎缩性胃炎组以及全胃萎缩性胃炎组,结果显示全胃萎缩性胃炎组血清P GⅠ和胃泌素17水平明显低于非萎缩性胃炎和胃体萎缩性胃炎组㊁但胃泌素17高于胃窦萎缩性胃炎组,P G Ⅰ/Ⅱ比值明显低于非萎缩性胃炎和胃窦萎缩性胃炎;胃体萎缩性胃炎组血清胃泌素17的水平明显高于其他组,而胃窦萎缩性胃炎组血清胃泌素17水平低于其他组㊂这些结果表明低P GⅠ㊁P GⅠ/Ⅱ比值联合低胃泌素17有助于区分全胃萎缩性胃炎和其他部位萎缩性胃炎,但单独P G检测不能区分㊂然后再根据血清学结果,将所有患者分为非萎缩性胃炎(P GⅠ>70n g/m l/P GⅠ/Ⅱ>3及胃泌素17>1 p m o l/L)㊁胃窦萎缩性胃炎(P GⅠ>70n g/m l/P G Ⅰ/Ⅱ>3及胃泌素17ɤ1p m o l/L)㊁胃体萎缩性胃炎(P GⅠɤ70n g/m l和P GⅠ/Ⅱɤ3及胃泌素17> 1p m o l/L)㊁全胃萎缩性胃炎(P GⅠɤ70n g/m l和P GⅠ/Ⅱɤ3及胃泌素17ɤ1p m o l/L),结果显示血清学全胃萎缩性胃炎有较高早期胃癌风险(O R= 26.9)㊂提示低血清P G和胃泌素17可预测广泛性的萎缩性胃炎㊁并具有胃癌风险分层的价值㊂大量研究已经证实P GⅠ和P GⅠ/Ⅱ比值在萎缩性胃炎诊断中的有效性和应用价值,而联合血清胃泌素17的检测增加了诊断不同部位胃黏膜萎缩的可能,同时也可以使诊断萎缩性胃炎的灵敏度和特异度增加㊂一项纳入20项研究㊁共计4241例病例的系统回顾显示,血清P G联合胃泌素17诊断萎缩性胃炎的灵敏度㊁特异度分别为74.7%㊁95.6%,阴性预测值为91%,是一种可靠的诊断方法,可用于在胃癌高危人群中筛选萎缩性胃炎群体[9]㊂3P G与胃泌素17检测的影响因素血清P G㊁胃泌素17的检测结果受多种因素影响,在解读结果时,应全面分析相关因素,方可作出血清学萎缩性胃炎的诊断,并用于胃癌风险分层㊁胃癌筛查等㊂3.1幽门螺杆菌感染当被幽门螺杆菌感染时,胃黏膜周围尿素被分解,胃内P H值升高,从而使细菌可以定植于胃黏膜并刺激胃黏膜,产生一系列炎症反应㊂这会破坏胃窦生长抑素的释放,导致胃泌素分泌增加,最后刺激胃酸的产生增加,同时可增加P G分泌,由于P GⅡ的分泌腺体分布广,P GⅡ增加较P GⅠ更为明显㊂研究显示幽门螺杆菌感染者血清胃泌素17水平高于幽门螺杆菌阴性者,P GⅠ轻度升高㊁而血清P GⅡ显著升高,因此幽门螺杆菌阳性组P GⅠ/Ⅱ比值明显降低㊂而幽门螺杆菌根除后血清P GⅠ㊁Ⅱ,尤其是P GⅡ显著下降,故P GⅠ/Ⅱ比值较根除前明显增加[10-11]㊂因此,在临床中发现血清P GⅠ/Ⅱ降低,要分析是由于P GⅠ降低㊁还是P GⅡ增高所致,如是前者往往提示有萎缩性胃炎,而后者则应关注是否有幽门螺杆菌感染,阳性者于根除治疗成功后上升,不能贸然诊断为萎缩性胃炎㊂3.2使用质子泵抑制剂(p r o t o n p u m p i n h i b i t o r s, P P I) P P I是一类重要的抑制胃酸分泌药物,常用于消化性溃疡㊁幽门螺杆菌感染㊁胃食管反流病等疾病,许多进行血清学检测的患者都有服用史㊂接受㊃504㊃‘临床荟萃“2019年5月20日第34卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2019,V o l34,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.长期P P I治疗的患者因胃酸降低,形成负反馈,刺激胃窦G细胞向血液循环释放胃泌素,大多数表现出高胃泌素血症[12]㊂而胃泌素17由胃窦G细胞特异性分泌,因此其血清水平也会升高㊂高胃酸患者空腹血清胃泌素17较低,为与萎缩性胃窦胃炎所致的低水平胃泌素17相区分,可以通过测定蛋白质刺激前后或使用P P I前后的血清胃泌素17进行判别,如果胃窦黏膜结构正常,则血清胃泌素17水平升高㊂A g réu s等[13]纳入590例血清生物学标记(包括胃泌素17㊁P GⅠ和P GⅡ)正常的受试者,比较不同抑酸药对血清胃泌素17㊁P GⅠ和P GⅡ水平的影响,结果发现服用P P I组血清胃泌素17和P G水平显著高于未服用抑酸药组,而服用H2受体拮抗剂或抗酸剂等对胃泌素17和P G无影响㊂3.3年龄㊁性别有研究纳入6595例进行体检的 健康 个体,进行血清P GⅠ㊁P GⅡ水平测定,分析血清P G与年龄㊁性别的关系,结果显示血清P GⅠ㊁P GⅡ水平和P GⅠ/Ⅱ比值在男性中高于女性,血清P GⅠ和P GⅡ水平随着年龄的增加而升高㊂与较年轻的年龄组相比,60岁的受试者具有更高的血清胃泌素17水平[14]㊂4小结萎缩性胃炎是一种癌前病变,与胃癌的发生发展密切相关,早期发现萎缩性胃炎,并加以管理㊁定期进行胃镜随访监查,可以提高胃癌的早期诊断率㊂病理活检为诊断萎缩性胃炎的 金标准 ,但由于是侵入性检查,接受的依从性不够高,且因医疗资源的有限性,难以全面开展㊂而血清P G和胃泌素17的检测是一种无创㊁易开展的方法,可以作为萎缩性胃炎的一种初筛手段,选择合适患者进一步胃镜和病理检查确定诊断,并能反映萎缩的部位,主要应用于胃癌风险分层和在普通人群中进行胃癌筛查㊂在分析血清P G和胃泌素17检测结果时,应当充分考虑性别㊁年龄㊁P P I制剂使用㊁幽门螺杆菌感染等多种因素的影响,以提高萎缩性胃炎的诊断率㊂参考文献:[1] Väänän e n H,V a u h k o n e n M,H e l s k e T,e t a l.N o n-e n d o s c o p i cd i a g n o s i so fa t r o p h i c g a s t r i t i s w i t hab l o o dt e s t.C o r r e l a 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S O n e, 2017,12(8):e0183980.[11] Ⅱj i m aK,K o i k eT,A b eY,e ta l.A l t e r a t i o no fc o r r e l a t i o nb e t w e e n s e r u m p e p s i n o g e nc o n c e n t r a t i o n s a nd g a s t r i c a c i ds e c r e t i o n a f t e rH.p y l o r i e r a d i c a t i o n[J].JG a s t r o e n t e r,2009, 44(8):819-825.[12] L u n d e l l L,V i e t h M,G i b s o nF,e t a l.S y s t e m a t i c r e v i e w:t h ee f f e c t so fl o n g-t e r m p r o t o n p u m p i n h i b i t o r u s e o n s e r u mg a s t r i nl e v e l sa n d g a s t r i ch i s t o l o g y[J].A l i m e n tP h a r m a c o lT h e r,2015,42(6):649-663.[13] A g réu sL,S t o r s k r u b bT,A r oP,e t a l.C l i n i c a l u s e o f p r o t o n-p u m p i n h i b i t o r s b u t n o t H2-b l o c k e r s o r a n t a c i d/a l g i n a t e s r a i s e s t h es e r u ml e v e l so fa m i d a t e d g a s t r i n-17,p e p s i n o g e nIa n d p e p s i n o g e nⅡi nar a n d o m a d u l t p o p u l a t i o n[J].S c a n dJG a s t r o e n t e r o l,2009,44(5):564-570.[14] H u a n g R G,X i a oH L,Z h o uB,e t a l.S e r u m p e p s i n o g e n l e v e l sa r e c o r r e l a t e dw i t h a g e,s e x a n d t h e l e v e l o f h e l i c ob ac t e r p y l o r ii n f e c t i o n i nh e a l t h y i n d i v i d u a l s[J].A mJM e dS c i,2016,352(5):481-486.收稿日期:2019-04-03编辑:王秋红㊃604㊃‘临床荟萃“2019年5月20日第34卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2019,V o l34,N o.5Copyright©博看网. 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