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甘草及其衍生物药理作用的研究新进展王元;瞿彩云;彭雪晶【摘要】本文通过查阅国内外最新研究资料,概述了甘草的药理作用,介绍了最新发现报道的甘草药理活性,进一步拓宽了甘草在现代临床中的应用前景和价值.【期刊名称】《甘肃医药》【年(卷),期】2011(030)007【总页数】4页(P398-401)【关键词】甘草;肿瘤;药理作用【作者】王元;瞿彩云;彭雪晶【作者单位】730000甘肃兰州,兰州大学第二医院;730000甘肃兰州,甘肃省医疗器械检验所;730000甘肃兰州,兰州大学药学院【正文语种】中文甘草，异名国老（本草经集注），粉草、甜草、甜根子，为豆科甘草属植物甘草或胀国甘草的根及根状茎。
是我省主要药材之一，被《神农本草经》列为上品，《名医别录》中记有“生河西谷积沙山”，汉后历朝将其优质者列为贡品[1]。
甘草性甘，平，可补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药，故又有十药九草之说法。
从古至今人们对甘草的研究从未间断过，特别是近代随着研究手段和技术的不断成熟，关于甘草的药理作用研究有了质的突破。
据目前现有资料显示，甘草的主要化学成分为甘草酸及其盐类（即甘草甜素），它们是甘草中的甜味成份，属三萜类化合物；黄酮类化合物如甘草黄酮、甘草素、甘草苷和新甘草苷等；另外甘草中还含有大量的甘草多糖（甘草次酸-3-阿拉伯糖葡萄糖醛酸苷、甘草黄素-7-O-β-D-洋芫荽糖-4，-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等）、小分子化合物（甘草醇等）（鼠李糖异甘草苷等），这些化合物的药理作用即是甘草广泛药理活性的基础。
临床中普遍认同的甘草药理作用主要有4种，随着研究的不断深入，又有新的药理作用不断被发现，本文结合甘草的多种活性，就近年来新发现的药理作用作一系统概述。
1 对消化系统的作用甘草对消化系统的作用研究国内外均有大量报道，主要表现在：（1）预防和治疗各种肝脏疾病。
梁陈方等[2]的研究表明:将甘草甜素作为主要成分开发的静脉和口服制剂对肝病具有很好的预防和治疗作用。
甘草次酸的结构修饰及生物活性研究进展【摘要】甘草次酸是一种具有重要生物活性的天然产物，在药物研究领域具有广泛的应用前景。
本文重点关注甘草次酸的结构修饰及生物活性研究进展。
首先介绍了甘草次酸的化学结构及其重要性，接着探讨了甘草次酸的生物活性研究成果，结构修饰方法的研究以及结构修饰对生物活性的影响。
通过对甘草次酸结构修饰的探索，为其在药物研究中的应用提供了新的思路和可能性。
最后总结了甘草次酸结构修饰在药物研究中的重要性和潜在优势，以及结构修饰带来的生物活性提升。
本文旨在为进一步深入研究甘草次酸及其结构修饰提供参考和指导。
【关键词】甘草次酸、结构修饰、生物活性、药物研究、化学结构、研究进展、药物活性、未来研究方向、重要性、优势、生物活性提升1. 引言1.1 甘草次酸的重要性甘草次酸是一种重要的药物成分，广泛存在于甘草的根茎中。
它具有多种药理活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等，被广泛应用于中药和食品工业中。
甘草次酸不仅可以用于治疗消化系统疾病和呼吸系统感染，还可用于皮肤疾病的治疗和保健食品的添加。
由于其多样的药理作用和广泛的应用领域，甘草次酸引起了科学家们的广泛关注和研究。
深入研究甘草次酸的化学结构及生物活性，对于发掘其更多的药理作用和潜在应用价值具有重要意义。
了解和研究甘草次酸的重要性不仅有助于推动药物研究和开发，也有助于提高人们对中药的认识和应用水平。
在当今时代，充分挖掘和利用甘草次酸的潜力，将有助于推动中药现代化和健康产业的发展。
1.2 研究背景甘草次酸是一种重要的生物活性分子，具有多种药理活性，例如抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用。
在过去的研究中，甘草次酸已被广泛应用于药物开发和天然药物研究领域。
由于其特定的化学结构限制了其生物活性和药效，因此对甘草次酸的结构进行修饰已成为当前研究的热点之一。
在过去的研究中，虽然已经对甘草次酸进行了一定程度的结构修饰，但是仍然存在许多挑战和问题需要解决。
其中包括如何寻找更有效的结构修饰方法、如何评估结构修饰对生物活性的影响以及如何进一步优化结构以提升甘草次酸的药效等方面的问题。
功能性食品中甘草次酸的作用及研究进展学号11720565 姓名沈泉专业食品营养与卫生一．甘草次酸及其衍生物豆科植物甘草是一味重要的传统中药，《伤寒论》的110个处方中有74个用到它。
我国古代医学家喻称甘草为“国老”，日本医学家喻称甘草为“东药”。
药理学研究表明甘草具有抗炎、抗病毒、抗过敏、抗肿瘤、抗溃疡和抗变态反应作用。
甘草酸类药物在人体内的代谢过程已比较清楚，该类药物经胃酸水解或经肝中葡萄糖醛酸酶分解为甘草次酸（GA），再在肝肠循环中经肠内菌作用部分生成3-表-甘草次酸及少量的3-脱氢甘草次酸而起药理活性。
故甘草酸类药物实质上是甘草次酸发挥药理功效。
但是临床上应用该药常伴有假醛固酮增多症（表现为患者长期用药后出现水肿、湿疹、低血钾、等现象），限制了它在临床上的广泛应用。
为了消除或降低其副作用，国内外科学家从甘草次酸的母体结构入手，进行大量的化学修饰和结构改造，合成了许多具有潜在药用价值、结构各异的甘草次酸衍生物，并且对其做了不同的药理活性研究。
本文着重综述了近年来国内外专家对甘草次酸、甘草次酸衍生物及其药理活性方面取得的新进展。
二．甘草次酸的抗肿瘤作用GA的抗肿瘤作用表现为对肿瘤的起始、促进和发展3个阶段均有抑制作用。
GA可通过多种机制对人类肝细胞癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、直肠癌、黑色素瘤等多种肿瘤细胞产生不同程度的拮抗作用，其抗肿瘤作用的机制主要表现为以下几方面。
2.1抑制肿瘤细胞增殖作用GA能抑制人肝癌细胞的增殖并诱导其分化逆转，使由成年人原发性肝癌建株的BEL-7402细胞增殖速度下降，核质比例显著减小，甲胎蛋白分泌量和1-谷氨酰转肽酶比活性明显下降，鸟氨基甲酰转移酶、酪氨酸酮戊二酸转氨酶和碱性磷酸酶3种分化酶的比活性显著升高。
18b-GA对人乳腺癌细胞(MCF-7)具有增殖抑制，用50～250 u mol／L浓度梯度的18b-GA处理MCF-7细胞24 h，用四唑盐比色法测定细胞增殖能力，结果从100u mol／L 18b-GA浓度起对MCF-7细胞的增殖抑制率显著升高。
甘草次酸及其衍生物在肝靶向药物中的应用米雪;赵岩;杨慧【摘要】甘草次酸(GA)因具有良好的肝组织分布特征,作为一种肝靶向小分子化学载体被广泛研究.本文综述近年来对甘草次酸进行结构修饰得到的具有肝靶向作用的甘草次酸类载体分子的合成及其在肝靶向药物分子和药物制剂设计中的应用.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2014(026)001【总页数】5页(P41-45)【关键词】甘草次酸;肝靶向药物;小分子化学载体【作者】米雪;赵岩;杨慧【作者单位】内蒙古医科大学药学院,呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院,呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院,呼和浩特010110【正文语种】中文【中图分类】R969.1甘草(Radix Glycyrrhiza)属于豆科植物，分布于我国西部及俄罗斯等欧洲国家，且在许多国家广为应用，其主要药理学活性物质是甘草酸(glycyrrhizic acid，GL)及其苷元甘草次酸(glycyrrhetinic acid，GA)(结构见图1)等［1］。
甘草酸类药物在人体内主要经胃酸水解或经肝中β－葡萄糖醛酸酶分解为甘草次酸，再在肝肠循环中经肠内菌作用部分生成3－表－甘草次酸及少量3－脱氢甘草次酸而发生药物活性。
故甘草酸类药物的作用实质上是甘草次酸发挥的效用［2，3］。
现代医学研究表明，GA具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗心律失常及免疫调节等多种作用［4，5］，因此被广泛研究。
20世纪90年代初，Negishi等［6］证实了大鼠肝细胞膜组分中含有大量GA特异结合位点，GA与该位点的结合呈可饱和性和高度特异性，且该位点具蛋白质性质。
国内也有多个课题组研究证实了肝细胞表面确实存在大量GA受体［7，8］。
此后，GA作为一种具有肝靶向性的小分子载体在肝靶向药物的研究中受到了广泛的关注。
本文就此领域的研究进展做一综述，期望对GA及其衍生物的进一步开发应用提供参考。
Shiro等［9］报道了参与甘草酸及甘草次酸肝主动转运的载体可能是有机阴离子转运多肽(OATP)，若将GA分子中的3－羟基或30－羧基进行衍生化可能对受体的亲和力有利，提高载体的肝靶向性能;此外，GA在较高剂量或较长期用药时，在体内会产生水钠潴留和高血压等皮质激素样副作用，研究认为这些不良反应主要由11－位羰基引起［10］，所以11－脱氧甘草次酸衍生物可作为一类不良反应小的肝靶向主动转运载体。
第26卷 第4期2005年8月大连大学学报JOURNAL O F DAL I A N UN I V ERS I TYVo l.26 No.4 Aug.2005 甘草次酸的研究与展望谢世荣,赵 洁,刘 琳,黄彩云,胡海杰,李奕俊,张东英,姜德水,叶 洲(大连大学医学院,辽宁大连116622)3摘 要:本文综述了甘草次酸及其衍生物的构效关系、药理作用、作用机制与应用前景.表明了甘草次酸及其衍生物具有广泛的药理作用及其广阔的开发应用前景.关键词:甘草次酸;药理作用;应用前景中图分类号:R277 文献标识码:A 文章编号:100822395(2005)0420085204Study and expect a ti on of Glycyrrheti c ac i dX I E Shi2r ong,Z HAO J ie,L I U lin,HUANG Cai2yun,HU Hai2jie,L I Yi2jun,ZHANG Dong2ying,J I A NG De2shui,YE Zhou(Medical College,Dalian University,Dalian116622,China)Abstract:The assay su mmarized the compositi on2effect relati onshi p,pha macol ogy acti on,mechanis m and app lyf oregr ound of Gta and derivati on.These Study results indicated phar macol ogy acti on of extensive on Gta and deri2vatii on,they have vast foregr ound on derel opment and app licati on.Key words:Glycyrrhetic acid(Gta);phar macol ogical acti on;app ly f oregr ound甘草(G Lycyrrhiza)为豆科植物,其主要有效成分甘草次酸[1]中医理论认为:甘草性平味甘,具有和中缓急、润肺、解毒、祛痰、止咳、通经脉、利气血、调和诸药等功效,为临床广泛应用[2].近年来各国学者在中医理论的基础上,对甘草有效成分-甘草次酸的药理作用进行了深入研究,以寻找高效低毒的新的有效成分应用于临床.本文就近年来各国在甘草次酸及其衍生物的药理作用、构效关系、作用机制与开发应用前景等方面综述如下.1 药理作用与作用机制1.1 对心脏和耗氧率的影响1.1.1 抗心律失常作用国内学者对甘草次酸的报道,分别用甘草次酸10mg/kg、20mg/kg能明显对抗乌头碱20μg/kg,Bacl22mg/kg和结扎左冠状动脉前降支诱发大鼠的室性心律失常(P>0.01).甘草次酸也能明显对抗Cacl22Ach (Cacl20.6%+Ach0.0025%)混合液10m l/kg诱发小鼠心房纤颤或扑动(P>0.01).甘草次酸10mg/kg对大鼠心电图实验证明有负性频率作用和负性传导作用(P>0.01)[3].这些结果表明了甘草次酸不仅对各种原因诱发的室性心律失常有显著疗效,对Cacl22Ach 诱发的房性心律失常也有显著的对抗作用,说明甘草次酸具有广泛的抗心律失常作用.其作用机制可能与阻滞L 型钙通道,抑制L型钙离子内流有关.学者报道的全细胞膜片钳实验[4],记录不同浓度甘草次酸对单一大鼠心室肌细胞IC a2L,甘草次酸浓度分别为0.1,1,10μmo1/L时可剂量依赖性地降低I Ca2L,分别使I Ca2L3收稿日期:2005205218; 修订日期:2005207218作者简介:谢世荣(1951-),女,教授186 大连大学学报第26卷从给药前的(2.30±0.29)n A 降至(1.96±0.34),(1.37±0.24),(0.66±0.20)nA (与对照组,均P <0.05);甘草次酸0.1,1,10μmo1/L 也可抑制L 型钙离子I -V 曲线,使I -V 曲线上移,但峰值电流不变.这种作用可以解释为甘草次酸抗心律失常的作用机制.1.1.2 抗缺氧作用 18β-甘草次酸钠20mg/kg,i p,可使低压缺氧小鼠的存活时间由12.0m in 延至15.8m in;整体耗氧率从6.8%降至3.6%;血液pH 值从7.18升至7.36(P <0.01),改善代谢性酸中毒;血氧分压从6.59kPa 降至5.52kPa,增强组织用氧能力[5]1.2 抗炎、抗免疫作用1.2.1 抗炎作用 研究认为甘草次酸对大鼠棉球肉芽肿、甲醛性浮肿、结核菌素反应、皮下肉芽肿性炎症均有一定的抑制作用[6].将它试用于各种皮肤病的治疗,通过许多临床试验,确证了其抗炎的有效性.如32氨基2112脱氧甘草次酸对各类动物的无菌性关节炎表现出明显的抗炎活性.甘草次酸衍生物的抗炎作用与其对蛋白激酶的影响有关,其机制可能与它们能和蛋白激酶结合,进而抑制蛋白激酶与ATP结合,最终抑制了多肽磷酸化反应有关[7].1.2.2 抗免疫作用 I noue 等人用2,4,62三硝基氯苯诱发小鼠耳廓第四型变态反应模型,同样具有抗免疫作用.通过观察甘草次酸对大鼠新生血管化角膜模型行穿透性移植术后免疫抑制的影响,最终发现甘草次酸可以抑制T 淋巴细胞和巨噬细胞的活化,增殖,并能强化地塞米松的效果从而发挥抗免疫的特性[8].甘草次酸及其衍生物抑制脂氧酶和环氧酶,进而抑制炎性介质的生成,产生抗过敏作用[9].1.3 镇痛作用 腹腔注射醋酸引起小鼠扭体反应的实验中,用甘草次酸、112脱氧甘草萜醇及其衍生物c 、d 和b,灌胃小鼠,可产生镇痛作用.其镇痛作用机理除与减少腹腔渗出液有关外,甘草次酸还能够抑制胃、肠平滑肌的收缩而镇痛.甘草次酸对子宫平滑肌的收缩亦有抑制作用,减少下腹疼痛.研究发现甘草次酸可能是通过抑制子宫肌组织P LA 2(磷脂酶A 2)的活性而使花生四烯酸代谢受阻,降低子宫肌组织前列腺素水平,缓解子宫肌的痉挛收缩,而产生镇痛作用[10].1.4 抗溃疡作用 Revers 是第一个研究甘草的抗溃疡作用[11].这一研究大大推进了欧洲在这方面的研究,由甘草次酸制备新药的试验.De mande 研究发现3-乙酰基-18β-甘草次酸及其铝盐用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡,疗效明显.消化性溃疡是由于对粘膜有损害作用的侵袭因素与粘膜自身的防御因素之间失去平衡的结果,这些具有保护作用的因素主要有粘膜屏障,粘液-重碳酸盐,粘膜血流量,细胞更新,PGE 2,表皮生长因子等[12].32氧2乙酰211脱氧甘草次酸铝可明显增加胃内游离粘液及胃壁粘液量,促进胃壁胃粘膜的PGE 2的合成和增加胃粘膜血流量,从而起到了良好的抗溃疡作用[11]1.5 肾上腺皮质激素样作用 盐皮质激素样作用[13]:甘草次酸对健康人及多种动物均有促进钠、水潴留和排钾增加等作用,与去氧皮质酮的作用相似.糖皮质激素样作用:甘草次酸能使大鼠胸腺萎缩及肾上腺重量增加,呈现糖皮质激素样作用.1.6 抗肿瘤作用1985年日本的Takiza wa [14]等研究发现,甘草次酸对鼠类皮肤瘤的增生有抑制作用.甘草次酸能使由成年人原发性肝癌建株的BEL -7402细胞增殖速度下降,核质比例显著减小,AFP (甲胎蛋白)分泌量和γ2GT (γ2谷氨酰转肽酶)比活性明显下降,OCT (鸟氨基甲酰转移酶)、T AT (酪氨酸2a 2酮戊二酸转氨酶)和ALP (碱性磷酸酶)三种分化酶的比活性显著升高,证明此药物能抑制人肝癌细胞的增殖并诱导其分化逆转[15].W ang 等研究表明:β2甘草次酸比α2甘草次酸更有效地抑制由苯并芘、22氨基芴和黄曲霉素B 1致沙门氏菌T A 98和T A 100的突变作用.由此可见甘草次酸不仅有抗突变、抑制致癌因子及辅助致癌因子作用,而且还可抑制实验性肿瘤的生长[15].1.7 抗胆碱酯酶作用甘草次酸在8mg/L 和40mg/L 对AchE 均产生明显抑制作用,甘草次酸在体外对AchE 的这种抑制作用在体内同样发生,从而表明它具有减少乙酰胆碱水解,兴奋胆碱能神经作用,由此可以解释甘草 第4期谢世荣等:甘草次酸的研究与展望87 的部分药理作用机制[17].1.8 提高内耳听觉功能有报道甘草次酸100mg/kg 给豚鼠肌肉注射,10m in 后,其短声引起的耳蜗微音电位和听神经动作电位振幅增大,听神经动作电位反应阈值降低,这一实验表明表明甘草次酸具有提高豚鼠内耳听觉功能的作用,有可能是其直接作用内耳的结果[18].1.9 其他药理作用作用1.9.1 抗凝血作用Sakumot o 研究表明,甘草次酸具有抗凝血作用,可用于治疗血栓症[19].1.9.2 抗破伤风毒素作用 甘草次酸和甘草次酸琥珀酸酯对破伤风毒素具有体外中和作用,可用于抗破伤风的辅助治疗[18].2 药理作用与化学结构的关系 甘草次酸衍生物的药理作用与其结构之间存在以下关系. C 3位上羟基被取代后抗炎、抗溃疡、抗病毒活性显著增加C 3和C 30位引入琥珀酸基团时,其镇痛、抗过敏、抗溃疡等作用增强;C 3和C 30位引入邻苯二甲酸基团时,上述药理作用更为显著,即在小剂量应用时,就有明显药理活性[20]. 甘草次酸11─位羟基脱去后,可以消除或减弱其副作用,增强药理活性;这是由于甘草次酸结构中碳环的11─氧的存在,可和某些甾体激素A 环3─氧在还原酶活性部位互相竟争,从而产生伪醛甾酮样副作用[20]. 甘草次酸同时或分别于C 23、C 28等位上加一个羟基后,形成的衍生物显示出显著的抗肿瘤增生活性.3 甘草次酸及其衍生物的开发应用前景 关于甘草次酸及其衍生物的研究已取得了不少可喜成果.人们在将3位羟基和30位羟基上分别交叉或同时改变为不同的其它基因,从而合成出更多的甘草次酸衍生物,以供医学界作为药物进行筛选[19].3.1 改造化学结构,降低毒副反应 为了降低甘草次酸及其衍生物的副作用,人们对甘草次酸的结构进行了改造,如去掉11-位羟基就可以消除不良的伪醛甾酮样副作用,同时又提高了它的抗溃疡、抗炎和抗变态活性;11-脱氧甘草次酸和11-脱氧甘草萜醇的衍生物可望成为明显减轻或消除伪固酮增多症而药理活性高效的新一代甘草制剂[19].3.2 调和诸药作用 甘草及其主要成分甘草次酸与诸药相互结合,制成甘草次酸的衍生物,达到既能保持或提高原有药效又能消除原来药物的副作用[19].3.3 肿瘤的治疗 甘草次酸及其衍生物是一种对动物皮肤瘤增生的抑制剂,其衍生物3-氧-1,2,4-苯三酰甘草次酸三钠对动物的肉芽瘤有着明显的抑制效果[16].可望在人类对癌症的斗争中,可以合成更多有效的药物来抗肿瘤.3.4 爱滋病的治疗 爱滋病是当今各国极为关注的疾病,日本学者熊谷朗研究证明甘草甙有破坏血管内爱滋病毒的作用,Hatano 也报导了甘草具有抗爱滋病毒的作用,这是一个好的开端,作为甘草的主要成分甘草次酸及其衍生物,其中有可能会成为治疗爱滋病的新药[19]. 大连大学学报第26卷883.5 食品、化妆品、日用化学品领域的应用 M iyoshi报道甘草次酸及其衍生物可用于天然防腐剂、天然增色剂和天然增稠剂.Takada制作了含甘草次酸的防晒霜,可用来治疗晒斑引起的炎症;Fukushi等研究发现牙膏中含有甘草次酸时可抑制口腔疾病.由此可见甘草次酸及其衍生物在食品、化妆品、日用化学品领域也有着良好的应用前景.甘草次酸烟酰盐可用来治疗烫伤、湿疹和太阳晒斑. 以上综述对深入了解甘草次酸及其衍生物药理作用有帮助,这些新发现对临床的开发与应用显现出广阔的前景.参考文献:[1]胡志厚.甘草酸类药物的研究及应用[J].药学学报,1988;23(7):5532560.[2]江苏新医学院编.中药大辞典[M].上海:上海人民出版社,1977:567.[3]谢世荣.甘草次酸抗心律失常作用的实验研究[J].医药导报,2004,23(3):1412142.[4]谢世荣.甘草次酸对大鼠心室肌细胞L型钙离子电流的影响[J].医药导报,2005,24(8):93295.[5]葛明珠.18β-甘草次酸钠抗缺氧机理的初步探讨[J].中国药理学通报,1991;7(4):2972816.[6]朱任之.甘草次酸钠口给药的抗炎及免疫调节作用[J].中国药理学通报,1996,12(6):1212123.[7]Y ANO S,HARADA M,WAT ANABE K,et al.Antiulcer activies Of glycyrrhetinic acid derivatives I n experi m ental gastric le2si on models[J].Che m Phar mBull,1989;37(9):250022504.[8]李红.甘草次酸抑制大鼠新生血管化角膜穿透性移植术后排斥反应的免疫病理研究[J].中国中医眼科杂志,2002;12(1).[9]I N OUE H,S A I T O H,K O S H I HARA Y,M UROT A S.I nhibit ory ef2fect of glycyrrhetinic acid dervatives on li poxygenase andp r o staglandin synthetase[J].Che m P har m B ull,1986;34(2):8972901.[10]王玲.甘草及其主要成分药理作用的实验研究[J].天津中医学院学报,2000,20(1):27228.[11]ROVERS,F.E.Ned.Effect of antiulcer of Glycyrrhetic acid[J].Tijdschr Geneesk,90,1946,(12):135.[12]张玉林.3-氧-乙酰-11-脱氧甘草次酸铝抗大鼠实验性胃溃疡作用机制[J].新乡医学院学报,2000,17(1):6.[13]黄正良,崔祝梅.中药药理[M].兰州:甘肃科学技术出版社,1990.214.[14]T AKI Z AWA HAUO,et al.Effect of antineop lastic of Glycyrrhetic acid[J].Kyot o2furitsu I ka Da2ga kuzasshi,1985,94(10):99921004.[15]黄炜.18β-甘草次酸和甘草酸对人肝癌细胞增殖的抑制和诱导分化作用[J].中国中医药科技,2002,9(2):93.[16]WANG ZY,AG AR WAL R,ZHOU ZC,et al.I nhibiti on of mutagenicity in Sal m onekka typhi m uriu m and skin fu m or initia2ting and tu m or p r omoting activities in SE NC AR m ice by glycyrrhetinic acid:comparis on of18αand18β2ster ois omers[J].Carcinogenesis,1991;12(2):1872192.[17]张泽林,吴丹.甘草酸和甘草次酸对乙酰胆碱酯酶的作用[J].中草药,1990;21(2):21223.[18]董维嘉,陈继生.甘草次酸对内耳听觉功能的影响[J].中草药,1989;20(11):27228.[19]彭子模.甘草次酸及其衍生物的研究现状和展望[J].中医药学报,1998,1:34.[20]T AK AHASH I K,SH I B AT A S,Y ANOS,et al.Che m icalModificati on of glycyrrhetinic acid in relati on t o the B i ol ogicalAcitiv2ities Che m Phar m Bull,1980,28(11):344923452.。
专利名称：甘草次酸衍生物及其制备方法和用途专利类型：发明专利
发明人：陈懿,吴飞鹏
申请号：CN201710546837.X
申请日：20170706
公开号：CN109206469A
公开日：
20190115
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本公开提供一种甘草次酸衍生物，该甘草次酸衍生物具有如式(1)所示的结构，其中，n为7‑35的整数；R为H或甲基。
另一方面，本公开还提供了一种制备甘草次酸衍生物的方法，该方法包括：在有机溶剂中，在催化剂和脱水剂存在下，将甘草次酸与如式(2)所示的物质在酯化反应条件下接触其中。
本公开还提供了如上所述的甘草次酸衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
通过上述技术方案，本发明的甘草次酸衍生物具有大幅度提高了的溶解度和更优化的脂水分配系数，因此该甘草次酸衍生物的体内抗肿瘤活性与甘草次酸相比可大幅度提高，从而有效地抑制了甘草次酸制剂可能造成的各种不良反应。
申请人：陈懿,吴飞鹏
地址：100081 北京市海淀区中关村新科祥园9楼601号
国籍：CN
代理机构：北京英创嘉友知识产权代理事务所(普通合伙)
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甘草次酸及其衍生物在肝靶向药物中的应用
米雪;赵岩;杨慧
【期刊名称】《天津药学》
【年(卷),期】2014(026)001
【摘要】甘草次酸(GA)因具有良好的肝组织分布特征,作为一种肝靶向小分子化学载体被广泛研究.本文综述近年来对甘草次酸进行结构修饰得到的具有肝靶向作用的甘草次酸类载体分子的合成及其在肝靶向药物分子和药物制剂设计中的应用.【总页数】5页(P41-45)
【作者】米雪;赵岩;杨慧
【作者单位】内蒙古医科大学药学院,呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院,呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院,呼和浩特010110
【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
【相关文献】
1.甘草次酸及其衍生物在肝靶向载药系统中的应用 [J], 魏田田;周洪伟;邬瑞光
2.甘草次酸及其衍生物的研究与应用 [J], 王趱
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5.甘草次酸的肝靶向应用进展 [J], 梁俊杰; 夏国园; 程祖胜; 孙建刚
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内蒙古医科大学综述题目甘草次酸及其衍生物的研究进展学生姓名李云鸽学号2012050915院系药学院专业药学指导教授杨慧教授二Ｏ一六年六月一日甘草次酸及其衍生物的研究进展李云鸽内蒙古医科大学药学专业摘要：本综述一方面对近年甘草次酸合成的研究进行阐述，包括其支链官能团化学修饰，母体骨架结构改造和其他改造；另一方面对甘草次酸及其衍生物的药理活性进行了说明。
关键词:甘草次酸甘草次酸衍生物合成研究药理活性前言甘草是我国广泛应用的药用植物，被喻为国老，俗称十药九草。
甘草次酸为中药甘草的主要活性成分之一，属于五环三萜类化合物，具有抗肿瘤﹑抗炎、抗肝毒素等活性，而且对肝癌和肺癌等多种肿瘤有明显抑制作用，是非常具备研发潜力的中药先导化合物。
临床长期大剂量使用该类药物常伴有类醛固酮增多等副作用，生物利用度偏低也限制了临床的应用，因此设计结构新颖的甘草次酸衍生物具有十分重要的研究意义。
近年来国内外学者在甘草次酸类化合物的结构改造方面做了大量的研究工作，通过改造和修饰设计了一系列甘草次酸衍生物。
甘草次酸（GA)一．甘草次酸衍生物的合成研究1.C3- 羟基和C30-羧基官能团化学修饰为了增加甘草次酸的脂溶性和细胞穿透力,张宝喜[1]用甲醇与甘草次酸30位羧基酯化得到甘草次酸甲酯粗品，同法将甲醇换成乙醇可制得甘草次酸乙酯。
管辉达[5]等对甘草次酸的C3- 羟基和C30-羧基进行了酯化修饰，进一步合成3- 琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯。
孟艳秋等[7]合成甘草次酸类似物时，先把甘草次酸上羧基反应生成酯基保护起来，再在C3位引入叠氮基，这样做主要是为了减少副产物，为进一步开展甘草次酸衍生物的结构改造和抗肿瘤活性研究提供了一定的实际参考价值。
高苗苗等[8]对18β－甘草次酸的C3－位羟基进行氧化制备3－羰基-18β-甘草次酸,将抗癌药5－氟尿嘧啶与甲醛缩合制成1,3-二羟甲基－5－氟尿嘧啶，将3－羰基－18β－甘草次酸与1，3－二羟甲基－5－氟尿嘧啶缩合成3－羰基－18β－甘草次酸－1,3－二羟甲基－5－氟尿嘧啶，对其抗肿瘤活性进行研究。
另一方面的研究是为了降低母体的甲醛固酮副作用,张宝喜还用锌汞齐的方法消除11位羰基得产物粗品11-脱氧甘草次酸。
同法把甘草次酸换成甘草次酸甲酯可制得11- 脱氧甘草次酸甲酯；张宝喜用桂皮酞基为酞化试剂对11-脱氧甘草次酸3位羟基进行酯化制得11一脱氧甘草次酸-3-O-苯丙烯酸酯。
同法将11-脱氧甘草次酸换成11一脱氧甘草次酸甲酯可制得11一脱氧甘草次酸甲酯-3-O- 苯丙烯酸酯。
李阳[2]在甘草次酸30位羧基处引入8种不同结构的亲脂性片段，合成得到8种目标化合物（即化合物1-8）；再在3位羟基处引入Boc保护的蛋氨酸、Boc保护的硒代蛋気酸，合成得到16种目标化合物（即化合物9-24）；最后将上一步得到的化合物溶于干燥的乙酸乙酯，通入干燥的氯化氢气体脱Boc，合成得到16种盐酸盐形式的目标化合物（即化合物25-40）甘草次酸作为载体存在两种学异构体，即18β －甘草次酸和18α －甘草次酸。
研究表明，18α －甘草次酸的肝靶向和分布能力比18β －甘草次酸更强。
因此，利用18α －甘草次酸作为载体更为有效。
张娜[3]等利用拼合原理将苦参碱和肝靶向潜力更强的的18α-甘草次酸连接，设计合成了甘草次酸-苦参碱衍生物，同时选择氮芥类细胞毒药物美法仑与18α- 甘草次酸拼合得到甘草次酸-美法仑衍生物。
陈凑喜等[4]以18β-甘草次酸和2,5-吡啶二甲酸为起始原料,便捷地合成了5种含吡啶杂环多酰胺结构的18β-甘草次酸衍生物，对抗肿瘤活性进行了初步探索。
黄敏等[6]以18β-甘草次酸为先导化合物,考察18β- 甘草次酸中 C 环双键位置对抗肿瘤活性的影响,设计一系列含9(11)-烯结构的衍生物,以期提高该类化合物的抗肿瘤作用。
田超等[9] 将GA 与硬脂醇、丁二酸酐进行反应，合成一种新型两亲性导向分子材料甘珀酸十八醇酯（18-GA-Suc ）来修饰脂质体，利用肝细胞表面GA结合位点的介导，以期提高脂质体对肝癌细胞的靶向效率。
马丽芳等[10]合成甘草次酸修饰的聚谷氨酸苄酯，用其包载喜树碱，达到主动和被动肝靶向性的共同作用运载药物到达肝脏。
2.母体骨架结构改造经长期研究表明[11],甘草次酸A环变成五元环后,其抗炎活性和毒性均下降,2位引入羟基,所得化合物的抗菌活性有所提高;C环11位羰基消除,在9位引入双键,11位引入环外双键,类醛甾酮副作用降低,而且抗溃疡活性均有明显提高。
耿艳艳[22]等对甘草次酸母核进行改造，以脱氧甘草次酸为母体，在 11 位引入取代基异恶唑甲酰胺的取代基团，合成甘草次酸衍生物-TY501。
3.其他Kiyoshi Takiura等[12]将甘草次酸甲酯与溴代乙酰葡萄糖在氯仿中反应,然后用甲醇和甲醇钠脱去乙酰基,得到甘草次酸的葡萄糖苷。
崔建中[13]在甲醇-水混合溶剂中,以甘草次酸钠与氯化稀土反应,制备出3种固态配合物。
郭新华等[14]通过苯并三氮唑与聚丙烯酸形成“活性酰胺”,再与甘草次酸的3位羟基进行交换反应,得到甘草次酸高分子衍生活物。
二．甘草次酸及其衍生物的药理活性1.对药动学的影响刘营营等[15]制备注射用高载药量甘草次酸纳米混悬剂，可能更多地向肝、脾等网状内皮系统分布，利于对保肝和对肝脏疾病的治疗。
马亚萍等[16]制备得到双配体修饰的聚合物N-异丙基丙烯酰胺-( 甘草次酸-壳聚糖)，此载体胶束具有一定的温度响应性和良好的稳定性，为其作为药物载体提供了依据，为双介导多功能聚合物胶束的研究提供了参考，丰富了肝靶向给药的研究内容。
2.抗癌作用贾洪岩等[17]发现甘草次酸单独应用有一定抗胃癌效果，这为开发其和相关药物联用研究提供了一定的参考价值。
但其具体作用机制还有待进一步研究和开发甘草次酸与其他药物合用治疗胃癌，可能更具有临床价值。
尤丽丽等[18]通过对小鼠的实验证明18β－GA能够显著降低胃癌的发生率，减轻胃黏膜炎症反应，降低胃黏膜细胞内COX－2及IL－1β表达水平从而对胃肿瘤的发展产生抑制作用。
王琳等[19]将人参皂苷Ｒh2制成GA修饰脂质体，借助肝肿瘤细胞表面的GA 结合位点，使GA与其结合后能特异性地将脂质体包裹的人参皂苷Rh2导入细胞内，抑制肿瘤细胞的生长，提示GA修饰脂质体在抗肝癌方面具有良好前景。
陈娟等[20]对两种甘草次酸哌嗪衍生物进行了细胞实验，证明其有对宫颈癌HeLa细胞的抑制作用。
3.抗炎、抗免疫作用杨静等[21]用卵清蛋白（OV A）致敏Wistar大鼠建立AR （自回归模型）动物模型研究18β－甘草次酸钠滴鼻对变应性鼻炎（AR）大鼠鼻黏膜上皮纤毛的影响，认为18β－甘草次酸钠能显著抑制AR模型大鼠鼻部症状和鼻黏膜纤毛粘连、倒伏、脱落等病理改变。
耿艳艳等[22]通过大鼠实验证明甘草次酸衍生物-TY501极有可能为多通路抗肺炎作用。
4.肾上腺皮质激素样作用张明发等[23]证明甘草次酸对健康人和多种动物有糖皮质激素样作用，甘草次酸和甘草酸是甾体激素代谢失活酶抑制剂，可提高内源性和外源性糖皮质激素的活性。
甘草次酸和甘草酸又可作为配体，与糖皮质激素受体结合，由于甘草次酸和甘草酸的糖皮质激素受体激动活性远低于糖皮质激素，因此是糖皮质激素受体的部分激动拮抗剂。
临床上可将甘草酸作为弱糖皮质激素样药物应用，不仅增强糖皮质激素的作用，而且拮抗大剂量糖皮质激素的不良反应。
张明发等[24]认为甘草次酸的化学结构类似于甾体激素。
甘草次酸和甘草酸是甾体激素代谢失活酶（尤其是 11β-OHSD2）抑制剂，可提高内源性和外源性皮质激素的活性。
甘草酸和甘草次酸又可作为配体，与皮质激素受体结合呈现出糖皮质激素、盐皮质激素样作用。
因此长期应用甘草或甘草酸类药物产生的盐皮质激素样作用可用于艾迪生病的治疗，但用于其他疾病治疗时，盐皮质激素样作用就有可能成为不良反应。
三.总结和展望甘草次酸及其衍生物的药理活性范围广,结合前人取得的研究结果及总结,至今，国内外广大学者对甘草酸和甘草次酸从不同的角度进行了结构修饰和改造，合成了结构各异的衍生物，并研究了其不同的药理活性，已取得了可喜的研究成果。
以甘草次酸作为先导化合物,通过结构修饰来消除或降低醛固酮副作用,进而筛选出高活性的甘草次酸类衍生物。
甘草被誉为“国老”，其在临床上用药历史悠久，基础研究深入。
充分利用这一国药资源造福人类是我们义不容辞的责任。
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