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麻醉药对发育期大脑神经毒性的研究进展发布时间：2021-06-17T16:25:20.623Z 来源：《世界复合医学》2021年3期作者：王娟，秦川，李华玲[导读] 近年来，随外科学技术的迅速进步，手术治疗适应证也在相应扩大，王娟，秦川，李华玲邻水县中医医院 638500【摘要】近年来，随外科学技术的迅速进步，手术治疗适应证也在相应扩大，而麻醉是手术开展前的一个重要步骤。
麻醉药给发育期大脑带来的神经毒性作用日益受到临床关注。
目前缺乏有效证据证实动物实验结果与临床存在相关性，但已有学者观察到暴露在某些麻醉药后可出现神经功能短暂性受损，从而不利于脑部发育。
本文就发育期大脑解剖与生理特性、麻醉药神经毒性机制、动物实验、临床研究、目前研究中存在争议的问题等方面阐述，给临床提供一定指导作用。
建议避免于脑部发育期开展手术，同时儿科麻醉中应尽可能避免采取多类麻醉药。
【关键词】麻醉药；大脑；发育期；神经毒性；动物实验；临床研究；综述麻醉属于进行各项手术与某些检查之前必须开展的一项重要工作。
据报道，每年国内有近10%儿童需在麻醉下开展手术和检查等操作，同时妊娠期非产科手术发生率在0.75%～2.00%，多数手术需在全身麻醉下开展［1］。
以往临床认为，全身麻醉药给中枢神经系统带来的作用有一定可逆性，等到机体中麻醉药代谢完毕后，中枢神经系统即可完全恢复到起初状态，不会带来任何不良反应。
但该观点不断遭受临床质疑。
多数学者发现，全身麻醉药对大脑特别是处在发育期大脑有一定神经毒性，可造成神经元凋零死亡，影响到神经突触生长，最终会对成年后学习及认知能力产生不利影响，这些观点已经受到临床广泛关注［2］。
1 发育期大脑解剖与生理特性大脑发育过程属于有组织性、提前规定好的固定模式，尽管大脑在子宫内部产生了最快、最重要的物理及化学变化，但较多变化可给脑部结构带来一定影响，涉及突触出现和修剪、神经环路的精确化、髓鞘出现直至成年期。
对人类来说，神经元增殖高峰阶段在妊娠5～25周，而迁移常出现在妊娠12～20周，与神经胶质细胞支架一同移动到最终的皮质位置。
全身麻醉药对发育期大脑影响的研究进展【摘要】对于婴幼儿来说，全身麻醉药的使用对他们的大脑会有一定的影响，会使得人体大脑的神经元出现凋亡的情况，并且还会影响记忆。
如何从用药的角度避免全身麻醉药对婴幼儿发育期的大脑产生影响，是医学要关注和研究的重点。
本文通过对大脑快速发育期的特点和临床常用的全身麻醉药对大脑发育的影响进行分析，并对相关治疗药物进行探讨，以此为全身麻醉药的使用提供参考。
【关键词】全身麻醉药；发育期；大脑；影响；研究进展随着医学的不断发展，外科手术和一些介入性的治疗，使得每年全世界就有大概150万的婴幼儿要进行全身的麻醉[1]。
全身麻醉药对发育期大脑的影响是得到一定的证实的，因此如何减少这些影响向来是医学界关注的重点。
一、大脑快速发育期的特点人体的大脑在胚胎的后三个月到出生后的2到3岁，是大脑快速发育的一个时期，这个时期，人体的大脑生长会处于一个快速爆发时期，这个时期也简称为“BGS”时期[2]。
在这个时期，神经的发育和生理生化的改变是有关系的，会使得大脑从不成熟的状态向成熟的状态进行转变，并且还会有一半到七成的大脑神经元会凋亡，从而被清除[3]。
在生理的情况下，人体大脑出现神经元的凋谢其实是一件好事，它会使得大脑结构和功能得到一个正常的建立[4]。
如果是处在生病的情况下，神经元的凋谢和死亡是不好的，这些伤害性的因素会诱导人体的神经元出现过度凋亡的情况，从而使得人体的正常生理功能受到影响。
二、临床常用全身麻醉药对大脑发育的影响1、氯胺酮通过对动物进行试药，发现重复地使用氯胺酮会使得处在发育期的白鼠的大脑在多个脑区都出现神经元凋亡的情况[5]。
通过相关的研究可以发现，只有比麻醉剂量还要高的氯胺酮才会具有较为明显的神经毒性，但是，麻醉剂量的氯胺酮是不会使得大脑的神经细胞出现凋亡大量增加的情况的[6]。
曾经有相关的研究学者给一个怀孕了122天的猴子和一个刚刚出生6天的猴子注射20到50mg/kg的氯胺酮，并且进行一天的持续观察。
麻醉是使用药物或其他方法使患者整体或局部暂时失去感觉，以达到无痛目的，为手术和其他治疗创造条件的一种方法。
麻醉药物对于中枢神经系统具有一定的保护作用，如对缺血再灌注（isch⁃emia-reperfusion，IR）损伤、创伤性脑损伤、脑卒中、蛛网膜下腔出血、神经外科手术期间脑的保护[1-2]。
但也具有一定的大脑毒性和损伤作用，包括抑制和破坏婴幼儿、小儿神经系统发育，导致记忆、学习功能障碍，致使老年患者发生术后谵妄乃至长期的认知功能障碍等[3-4]。
因此，确切阐明麻醉药物对中枢神经系统的保护作用和毒性，将为临床麻醉药物的选择提供参考，本文就此综述如下。
1麻醉药物的分子靶点1.1化学门控离子通道化学门控离子通道可分为胆碱类、胺类、氨基酸类等。
麻醉药物主要作用于氨基酸类受体发挥作用。
大多数的麻醉药物都可抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体，和兴奋γ-氨基丁酸A型（gamma absorptiometry aminobutyricacid，GABAA）受体。
1.1.1NMDA受体NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，它由NR1和NR2（2A、2B、2C和2D）亚基组成[5]。
氯胺麻醉药物的神经保护作用与神经毒性研究进展胡雨蛟1，吴安国2，欧册华3（西南医科大学：1麻醉系；2中药活性筛选及成药性评价泸州市重点实验室；3附属医院疼痛科，四川泸州646000)摘要麻醉药物具有神经保护作用，同时也有一定的神经毒性，如何实现其神经保护作用，减少神经毒性，成为临床麻醉医生面临的重要难题。
本文从麻醉药物的作用分子靶点、神经保护作用、神经毒性以及如何减轻神经毒性等方面进行了综述，以期为临床麻醉用药选择提供参考。
关键词麻醉药物；神经保护；神经毒性；中枢神经系统中图分类号R971.2；R614.1文献标志码A doi：10.3969/j.issn.2096-3351.2021.02.018Research progress in neuroprotection and neurotoxicity of anestheticsHU Yujiao1，WU Anguo2，OU Cehua31.Department of Anesthesia；2Luzhou Key Laboratory of Activity Screening and Druggability Evaluation for Chi⁃nese Materia Medica，School of Pharmacy；3Department of Pain of Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou646000，Sichuan Province，ChinaAbstract Anesthetics possess neuroprotective effects but also certain neurotoxicity.How to achieve neuropro⁃tection and reduce neurotoxicity concurrently has become an important problem for anesthesiologists.This article re⁃views the molecular targets，neuroprotective effects，and neurotoxicity of anesthetics，as well as how to reduce the neurotoxicity of anesthetics，in order to provide a reference for the selection of anesthetics in clinical practice.Keywords Anesthetics；Neuroprotection；Neurotoxicity；Central nervous system基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（81903829）；国家级大学生创新创业训练计划项目（202010632047）；泸州市人民政府-西南医科大学联合项目（2018LZXNYD-ZK42）第一作者简介：胡雨蛟，本科生。
吸入麻醉药物药理学研究方向与进展【关键词】吸入麻醉药物进展方向1.吸入麻醉药原理药物诱导和苏醒时间长短是由吸入麻醉药物血/气分配系数和组织/气分配系数决定的。
如吸入麻醉药溶解度较高，因此诱导期间停留在血液里的药物就会相应增加，而脑内则会相应减少，因此诱导需要较长的时间。
七氟烷、地氟烷的溶解度低，而血气分配系数小，所以诱导时间短，苏醒迅速。
血/气分配系数同样也受外界因素影响。
体温降低时数值增加，但是血液稀释后溶解度就会降低，系数减小。
吸入麻醉药物诱导时肺泡浓度与吸入浓度的比值(FA/FI)伴随药物溶解度降低而增加，氧化亚氮的FA/FI比值最高，其次是氟烷，氟烷具有较高的脂溶性，所以它的FA/FI比值最低。
2.吸入麻醉药的深入研究吸入麻醉诱导时，快速增加吸入浓度容易产生药物呼吸道刺激症状，如呛咳、屏气、喉痉挛等，尤其是未使用术前药物的患者。
儿童发生呼吸道刺激反应的机率是成人的两倍，这容易导致因儿童血氧饱和度降低而发生缺氧，因此地氟烷不适合儿童麻醉诱导。
假如诱导前使用阿片类镇痛药物，则能够降低地氟烷对呼吸道的刺激作用。
而氟烷和七氟烷没有气道刺激反应，所以更适合儿童麻醉诱导，七氟醚的诱导快，对于循环的干扰较小，苏醒快，而且没有肝脏毒性的顾虑，所以在进行儿童麻醉诱导时大多被采用。
但有些研究认为氟烷能够提供比七氟烷更好的条件，这是因为高脂溶性的氟烷在肺泡内的浓度较七氟烷稳定。
吸入麻醉药物通过血流通向全身，因为血液灌注程度不同，所以麻醉药物的分布存在时相差异。
药物和血流丰富组织达到平衡的时间大约为10分钟，肌肉和皮肤组织则需要4小时方能达到平衡，然而脂肪组织需要30个小时才能达到半量饱和。
肥胖患者的脂肪组织中血流相对高灌注区域，例如心脏、肾脏周围、肠系膜等比较多，它们能够储存大量高脂溶性吸入麻醉药，在麻醉苏醒期，这些部位的药物将会重新回到血液，从而延长苏醒时间，所以需要格外注意。
针对肥胖患者使用低溶解度的吸入麻醉药物，则不会影响这些患者的苏醒时间。
吸入麻醉药的神经毒性作用及其可能机制郑少强【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(17)9【摘要】吸入麻醉药广泛应用于各种手术的临床麻醉,其神经毒性一直是麻醉学领域的研究热点.近年研究发现,接受吸入性麻醉的患者术后会出现细胞凋亡、神经损伤.尤其是处于发育期的婴幼儿和大脑结构发生退行性变的老年人,对神经毒性物质异常敏感,暴露于吸入麻醉药后,可出现记忆、认知功能障碍.这种现象的产生可能与吸入麻醉药导致的海马神经元的凋亡、氨酪酸受体活性增强以及脑代谢改变相关.现就吸入麻醉药的神经毒性作用及其机制予以综述.%Inhalational anesthetics have heen widely used in clinical anesthesia for a wide range of surgeries. The neurotoxicities of inhalational anesthetics have been a research hotspot in anesthesiology. It has shown that patients receiving inhalational anesthetics are likely to be complicated with postoperative cell apoptosis and neural injuries. Of note, developing infants and aged patients with cerebral degeneration are more prone to neurotoxicities of inhalational anesthetics, exhibiting memory and cognitive dysfunction. This may be associated with hippocampal cell apoptosis , artivated GABA receptor , and cerebral metabolism alteration. This article reviews the neurotoxicities and potential mechanisms of inhalational anesthetics.【总页数】4页(P1383-1386)【作者】郑少强【作者单位】首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科,北京,100050【正文语种】中文【中图分类】R614.1【相关文献】1.吸入麻醉药的神经保护效应及可能机制 [J], 张俊杰（综述）;郡建勤（审校）2.有关卤代类吸入麻醉药的肝、肾保护与肝、肾毒性作用的争论 [J], 袁亚伟;俞卫锋3.曲马朵对L5脊神经结扎大鼠神经病理性疼痛的治疗作用及可能机制 [J], 管忍;李伟彦;刘健;林宁;谢蔚影;徐建国4.吸入麻醉药的作用和毒性分析 [J], 马黎宁5.吸入麻醉药在中枢神经系统作用的研究进展 [J], 张雪卫;傅强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
吸入麻醉药物的药理学研究进展吸入麻醉药物是目前间接麻醉方法中最为常用的一种。
该类麻醉药物的作用原理和药理学特征一直是临床和科研工作者关注的热点。
本文将综述吸入麻醉药物的药理学研究进展，以期更为深入地认识它们的分子机制及其临床应用。
作用机制吸入麻醉药物通过肺部吸入，进入血液循环，从而作用于大脑，产生全身性麻醉效果。
这类药物的药理学作用机制比较复杂，包括多个层面，其中较为重要的如下：分子作用吸入麻醉药物能影响神经传递过程，相关机制包括：1.阻滞神经冲动传导过程：吸入麻醉药物影响大脑中多巴胺和乙酰胆碱等神经递质的含量以及其作用受体的结构，从而减少神经冲动的传导。
这对神经元因静息膜电位的改变也产生一定影响。
2.影响离子通道：吸入麻醉药物能够作用于多种离子通道，抑制离子的输入或输出，从而影响神经元的稳定性和活性。
3.调节神经元的基因转录：吸入麻醉药物可以对端粒酶、细胞周期调节因子等基因转录起到调节作用，从而影响神经元的代谢和生产。
脑区作用吸入麻醉药物能够作用于大脑内多个脑区，包括前额叶皮质、海马体、大脑皮层等感觉处理和记忆处理相关区域，胼胝体、丘脑、松果体等对激素、情绪、运动控制等有调节作用的脑区，以及来自脊髓的感觉传入区域等。
这些脑区的不同程度的被抑制与兴奋，构成了吸入麻醉药物产生全身性麻醉效应的机制。
诱导和维持吸入麻醉药物在药效达到一定阈值后能够引起麻醉。
该过程被称为诱导，它与吸入麻醉药物的机理有关，同时也受多种因素影响。
在诱导达到后，进一步维持麻醉状态的时间与吸入麻醉药物的使用量有关。
药理学特征吸入麻醉药物具有一些比较特殊的药理学特征，主要表现在以下几个方面：理化性质吸入麻醉药物通常分为两类，一类包括氯化烃类、乙醚、硝酸酯等易挥发、易燃物质，另一类包括异氟醚等高档异构体。
这些药物都有明显的物理性质差异，其挥发性、燃烧能力、密度等特点决定了他们在使用时需注意的安全性问题。
心肺功能影响吸入麻醉药物作为间接麻醉方法，其对心肺系统有明显的影响，如损伤肺组织、导致肺功能下降、影响循环系统等。
吸入麻醉药镇痛、催眠作用受体机制研究进展引言麻醉药被广泛应用于手术、急诊、疼痛管理和其他临床场景。
吸入麻醉药的使用已经超过了两个世纪，而且越来越多的医院和诊所采用吸入麻醉药来管理患者的疼痛和情绪问题。
吸入麻醉药的镇痛和催眠作用体现出通过特异性受体靶向作用发挥，并在机制上主要作用于神经元和突触的信号传导。
吸入麻醉药的镇痛作用机制目前已经有很多研究表明，吸入麻醉药的镇痛作用机制涉及到许多不同的生物分子和通路，其中包括：GABAergic 通路GABAergic 通路通过调节半胱氨酸（GABA）神经递质在突触间的神经元之间传递来影响身体的疼痛感知和情绪。
吸入麻醉药通过增加 GABA 的水平，从而增加GABA 通路的抑制作用，从而让人感觉到镇痛效果。
NMDA receptor 通路NMDA 受体通过介导神经元之间的信息传递来调节痛觉和其他感官的处理。
吸入麻醉药可以通过减少 NMDA 受体的活性和数量，从而降低神经元之间的信号强度，从而产生镇痛作用。
Opioid receptor 通路Opioid 受体是与吸入麻醉药效应有关的重要分子之一。
吸入麻醉药可以促进阿片类肽（如内啡肽、多巴胺等）对 Opioid 受体的激活，从而减轻疼痛。
电压门控离子通道通路电压门控离子通道通过调节神经元放电的特性来调节神经元之间的信号传递。
吸入麻醉药可以通过影响电压门控离子通道的电学性质和其与神经元之间的交互作用，从而直接减轻疼痛的作用。
吸入麻醉药的催眠作用机制吸入麻醉药的催眠作用也涉及到多个分子通路的作用，其中包括：Orexins促进醒觉素（Orexins）是由下视丘体分泌的肽类，主要调节催眠及醒觉。
吸入麻醉药通过阻断生物合成过程或是直接作用于受体，从而对醒觉素的水平和活性产生影响，从而增强药物的催眠效果。
Serotonin血清素是一种重要的神经递质，参与了很多生理过程，包括情绪调节和睡眠规律。
吸入麻醉药抑制血清素能递质之间的交互作用，从而减少对外界刺激的敏感，从而更容易进入睡眠状态。
麻醉对发育期脑神经发育长期影响的临床研究进展（全文）美国食品药物管理局持续关注全身麻醉和镇静的诱导药物是否对幼儿神经发育造成长期影响，并举办听证会，讨论麻醉药物潜在的神经毒性问题。
近年，美国食品药物管理局公布了药物安全讨论，称“在小于3岁的小儿或孕妇在孕晚期时，使用时间大于3h或重复使用全身麻醉或镇静药物，可能会影响大脑的发育”。
我们收集孕期和小儿使用全身麻醉药物和镇静药物对发育期神经发育的长期影响的相关临床试验进行综述。
1.孕期麻醉孕期可分为孕早期、孕中期和孕晚期。
目前孕早、中期麻醉主要因为各种胎儿手术，孕晚期麻醉主要因为剖宫产手术。
胎儿手术分为微创介入手术、开放孕中期手术和宫外手术。
其中比较常见的是微创介入手术中的胎儿镜手术治疗双胎输血综合征和开放孕中期手术治疗脊髓脊膜膨出。
胎儿暴露于疼痛性刺激和麻醉药物下，都可能对发育中的神经系统造成退行性变、凋亡并影响突触形成。
这些不良事件在动物身上发生的时期可换算成人类的孕中期末和孕晚期。
不同孕周的麻醉暴露对胎儿也会有不同的影响，孕早期麻醉可能导致自发性流产；孕中期是胎儿对麻醉最敏感时期，动物实验证明孕中期麻醉会显著损害胎儿认知功能；孕晚期麻醉主要包括剖宫产手术中的麻醉，由于作用时间短影响较小。
1）孕早期：Colon等研究孕早期手术与胎儿先天性缺陷的关系，发现现代手术和麻醉技术可以降低孕产妇病死率。
孕早期的手术似乎不会增加胎儿先天缺陷的发生率，在有手术指征时不应该延迟治疗。
而这一结论并没有考虑麻醉对胎儿神经发育的长期影响。
单独分析胎儿神经管缺陷发生率的研究结果表明，脑积水等中枢神经系统疾病与孕早期的手术和麻醉有关，但这些研究无法弄清楚其中复杂的因果关系。
因为大多数因外科急症需要全身麻醉下开腹手术的孕妇多伴有发热，而孕妇发热本身就是发生胎儿神经管缺陷的一个独立危险因素，所以很难将其归咎于麻醉药物。
孕早期麻醉对胎儿神经发育的长期影响目前缺少临床证据。
2）孕中期：一直以来，孕妇手术首选在孕中期实施，这个时期胚胎发育已经大致完成，相对安全，因此很少有学者关注此期间孕妇麻醉对胎儿的影响。
