595例中药导致肝损伤临床特征分析_朱云

ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｈｅｒｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ （ＨＩＬＩ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｍｅｄｉｃａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｉｃｅｓ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｒｏｕｓｓｅｄ Ｕｃｌａｆ Ｃａｕ－ ｓａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ（ＲＵＣＡＭ）ｓｃｏｒｅｓ ｗｅｒｅ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ａｎａｌｙｚｅｄ ｉｎ５９５ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ ａｔ ３０２ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｂｅ－ ｔｗｅｅｎ Ｊａｎｕａｒｙ ２００９ ａｎｄ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１４．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ４２３ ｃａｓｅｓ（ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ７１．１％）ｗｅｒｅ ｆｅｍａｌｅｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌ－ ｔｉｐｌｅ ｏｎｓｅｔ ａｇｅ ｒａｎｇｉｎｇ ４１ｔｏ ５０ ｙｅａｒｓ ｏｌｄ．Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ｔｉｍｅ ｆｒｏｍ ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂｓ ｔｏ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ （ＬＩ）ｗａｓ ３０ ｄａｙｓ（１５－７５ ｄａｙｓ），ａｎｄ５１１ ｃａｓｅｓ（８５．９％）ｗｅｒｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ ａｓ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ．Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂｓ ｉｎｄｕ－ ｃｉｎｇ ＨＩＬＩ ｗｅｒｅ ｍａｉｎｌｙ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｓｋｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ（１０２ ｃａｓｅｓ，１７．１％），ｏｓｔｅｏａｒｔｉｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ（５７ ｃａｓｅｓ，９．６％），ａｎｄ ｇａｓｔｒｏ－ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ（４９ ｃａｓｅｓ，８．２％），ｃｏｖｅｒｉｎｇ ２０７ ｋｉｎｄｓ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｅｎｔ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ，Ｐｓｏｒａｌｅａ ｃｏｒｙｌｉｆｏｌｉａ，ａｎｄ Ｃｏｒｙｄａｌｉｓ ａｍｂｉｇｕａ ｗｅｒｅ ｏｆｔｅｎ ｓｅｅｎ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ．Ｉｎ ＲＵＣＡＭ ｓｃｏｒｉｎｇ，４５１ ＨＩＬＩ ｐａｔｉｅｎｔｓ （ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ７４．１％）ｗｅｒｅ ｖｅｒｙ ｐｏｓｓｉｂｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂｓ．Ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｃｃｕｒｒｅｄ ｉｎ ４７ ＨＩＬＩ ｐａｔｉｅｎｔｓ （ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ７．９％），ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｉｎ ４５ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ７．６％），ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＩＬＩ ｉｎ ８０ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ １３．４％），２７ （４．５％）ｄｉｅｄ，ａｎｄ ｏｎｌｙ ２ （０．３％）ｕｎｄｅｒｗｅｎｔ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂｓ ｃｏｕｌｄ ｃａｕｓｅ ＬＩ ｏｒ ｅｖｅｎ ｄｅａｔｈ．Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｐａｉｄ ｔｏ ｈｅｒｂａｌ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ＨＩＬＩ．
（４３．０％ ），另 外 ５６５ 例 由 中 药 联 合 西 药 导 致 。 ４ 研 究 方 法 采 用 回 顾 性 调 查 研 究 方 法 ，收 集 整
理患者一般 情 况 、用 药 史 、临 床 表 现 、生 化 指 标 、预 后 、 因 果 关 系 评 分 （Ｒｏｕｓｓｅｄ Ｕｃｌａｆ Ｃａｕｓａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ，ＲＵＣＡＭ）。对 ＨＩＬＩ患 者 进 行 ＲＵＣＡＭ 评 分 时［７］，在“药 物 肝 毒 性 已 知 情 况 ”方 面 ，中 药 方 剂 中 含 有 《中 国 药 典》（２０１０ 年 版）［８］记 载“有 毒”并 有 肝 毒 性 相 关 报道的中草药类比于“在说明书中已注明肝毒性”，计２ 分 ；含 有《中 国 药 典 》（２０１０ 年 版 ）未 记 载 “有 毒 ”但 有 相 关肝毒性报 道 的 中 草 药 ，类 比 于 “曾 有 肝 毒 性 报 道 ，但 未在说明书中注明”，计１分。
作者单位：１．解放军第３０２医院中西医结合肝病诊疗与研究中心（北京 １０００３９）；２．解放军第３０２医院全军中医药研究所（北京 １０００３９） 通 讯 作 者 ：肖 小 河 ，Ｔｅｌ：０１０－６６９３３３２２，Ｅ－ｍａｉｌ：ｐｈａｒｍａｃｙ３０２＠１２６．ｃｏｍ ＤＯＩ：１０．７６６１／ＣＪＩＭ．２０１６．０１．００４４
关 键 词 中 药 ；肝 损 伤 ；临 床 特 征 ；因 果 关 系 评 估 ；预 后
Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｉｎ ５９５ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｅｒｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ ＺＨＵ Ｙｕｎ１，ＬＩ Ｙｏｎｇ－ ｇａｎｇ１，ＷＡＮＧ Ｙａｏ１，ＷＡＮＧ Ｌｉ－ｐｉｎｇ１，ＷＡＮＧ Ｊｉａ－ｂｏ１，２，ＷＡＮＧ Ｒｕｉ－ｌｉｎ１，ＷＡＮＧ Ｌｉ－ｆｕ１，ＭＥＮＧ Ｙａ－ ｋｕｎ１，ＷＡＮＧ Ｚｈｏｎｇ－ｘｉａ１，ａｎｄ ＸＩＡＯ Ｘｉａｏ－ｈｅ１，２ １ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３０２ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ （１０００３９）；２ Ｃｈｉｎａ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３０２ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ （１０００３９）
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中国中西医结合杂志２０１６年１月第３６卷第１期 ＣＪＩＴＷＭ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１６，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１
５９５例中药导致肝损伤临床特征分析
朱 云１ 李 永 纲１ 王 葽１ 王 丽 苹１ 王 伽 伯１，２ 王 睿 林１ 王 立 福１ 孟 雅 坤１ 王 仲 霞１ 肖 小 河１，２
图 １ 中 药 导 致 肝 损 伤 诊 断 流 程
２ 纳入及排除标准 纳 入 标 准：住 院 时 间 ２００９ 年１月—２０１４ 年 １ 月；诊 断 为 ＨＩＬＩ。 排 除 标 准：住 院 时 间 少 于 １ 周 ；临 床 资 料 严 重 不 全 。
ＫＥＹＷＯＲＤＳ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ；ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；Ｒｏｕｓｓｅｄ Ｕｃｌａｆ Ｃａｕｓａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ；ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
基金项目：北京市自然科学基金资助项目（Ｎｏ．７１５２１４２）；国家“十二五”科技重 大 专 项（Ｎｏ．２０１２ＺＸ１０００５０１０－００２－００２）；国 家“重 大 新 药 创 制 ”科 技 重 大 专 项 课 题 （Ｎｏ．２０１５ＺＸ０９５０１－００４－００１－００８）
中国中西医结合杂志２０１６年１月第３６卷第１期 ＣＪＩＴＷＭ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１６，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１
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近 年 来ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ中 药 导 致 肝 损 伤 （ｈｅｒｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕ－ ｒｙ，ＨＩＬＩ）的报道逐 年 增 多。 我 国 多 中 心 回 顾 性 药 物 性 肝 损 伤 （ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ，ＤＩＬＩ）调 查 中， 中 药 导 致 急 性 肝 损 伤 占 ２１．５％，导 致 肝 衰 竭 占 ２７．２％ 。 ［１，２］ 中药 肝 毒 性 研 究 已 成 为 我 国 中 药 安 全 性 评 价 面 临 的 重 要 问 题 。 本 研 究 回 顾 性 分 析 ２００９ 年 １月—２０１４年 １ 月 ５９５ 例 解 放 军 第 ３０２ 医 院 ＨＩＬＩ 住 院 患 者 临 床 特 征 及 预 后 ，报 道 如 下 。
资料与方法
１ 诊 断 标 准 根 据 美 国 胃 肠 病 学 会 推 荐 的 ＤＩＬＩ诊断标准［３，４］：肝功异常前有 可 疑 损 肝 药 物 的 应 用史；排除其他导 致 肝 损 伤 的 原 因，如 遗 传、代 谢、病 毒、酒精、免疫等。ＨＩＬＩ诊断标准：诊断为 ＤＩＬＩ且发 病前仅有中 药 应 用 史，ＨＩＬＩ诊 断 流 程 如 图 １。 临 床 分型标准［５］：肝细胞 损 伤 型：Ｒ≥５；胆 汁 淤 积 型：Ｒ＜ ２；混合型：２≤Ｒ＜５，其 中 Ｒ＝ （发 病 时 ＡＬＴ／正 常 值 上限）／（发 病 时 ＡＬＰ／正 常 值 上 限 ）。 药 物 性 肝 衰 竭 诊断 标 准［６］：发 病 前 有 肝 损 伤 药 物 应 用 史，凝 血 功 能 障 碍 ［国 际 标 准 化 比 值 （ＩＮＲ）≥１．５］，并 发 肝 性 脑 病 ， 既往无慢性肝病 基 础，病 程 ２６ 周 以 内。 慢 性 化 诊 断 标 准 ［３，４］：肝 功 异 常 时 间 持 续 ６ 个 月 以 上 。
摘要 目的 观察中药导 致 肝 损 伤（ｈｅｒｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ，ＨＩＬＩ）临 床 特 征。 方 法 回 顾 性 分 析 ２００９年１月—２０１４年１月解放军第３０２医院５９５例 ＨＩＬＩ住院患者一般情况、用药史、临床表现、生 化 指 标、预 后、因 果 关 系 评 分 （Ｒｏｕｓｓｅｄ Ｕｃｌａｆ Ｃａｕｓａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ，ＲＵＣＡＭ）。 结 果 ４２３ 例 （７１．１％）ＨＩＬＩ患者为女性，多发年龄段为 ４１～５０ 岁，中 药 开 始 应 用 至 发 生 肝 损 伤 的 中 位 时 间 为 ３０（１５， ７５）天，５１１例（８５．９％）临床分型为肝细胞损伤 型；导 致 ＨＩＬＩ中 药 主 要 用 于 治 疗 皮 肤 病 １０２ 例（１７．１％）、 骨 关 节 疾 病 ５７ 例 （９．６％ ）、消 化 道 系 统 疾 病 ４９ 例 （８．２％ ）等 ，涉 及 ２０７ 种 中 成 药 ，中 药 组 方 中 常 见 何 首 乌 、 补骨脂、延 胡 索；ＲＵＣＡＭ 评 分 中，４５１ 例 （７５．８％）ＨＩＬＩ与 中 药 关 联 性 为 “很 可 能 有 关”；４７ 例（７．９％）出 现肝衰竭，４５例（７．６％）发生肝硬化，８０例（１３．４％）形 成 慢 性，２７ 例（４．５％）死 亡，２ 例（０．３％）行 肝 移 植。 结论 中药可导致肝损伤甚至死亡，应重视中药肝毒性，完善 ＨＩＬＩ监测体系。