中医药防治代谢性疾病重庆市重点实验室

Clinical Journal of Chinese Medicine 2020 V ol.(12) No.13-74-国医大师郑新工作室运用中医药防治尿酸性肾病 临证经验Experience of Zheng Xin studio in treating uric acid nephropathy with TCM medicine骆 言 熊维建* 雷 蕾 熊燕影 刘 洪 任 静 汪之玉（重庆市中医院，重庆，400021）中图分类号：R692 文献标识码：A 文章编号：1674-7860（2020）13-0074-03 证型：DBG 【摘 要】高尿酸血症已经成为高血压病、高血糖、高血脂后的第四高，根据临证高尿酸引起肾功能异常患者人数日渐增高，根据国医大师郑新工作室多年诊疗经验，总结归纳高尿酸血症的临证治疗方案，根据病情将高尿酸血症分为临床三个阶段：脾肾气虚湿浊聚集，湿毒浸淫（湿热不化、寒湿困阻），湿瘀互结。

【关键词】高尿酸血症；慢性肾脏病；尿酸性肾病 【Abstract 】Hyperuricemia has become the fourth highest after the row in hypertension, hyperglycemia and hyperlipidemia. Because of increasing number of patients with uric acid nephropathy, and based on the experience of TCM master Zheng Xin studio, the clinical treatment of hyperuricemia was summarized. According to the condition of the disease, hyperuricemia can be divided into Pishen Qixu Shizhuo Juji (脾肾气虚湿浊聚集), Shidu Jinyin (湿毒浸淫), which Shire Buhua, Hanshi Kunzu (湿热不化、寒湿困阻) and Shiyu Hujie (湿瘀互结).【Keywords 】Hyperuricemia; Chronic kidney disease; Uric acid nephropathy doi:10.3969/j.issn.1674-7860.2020.13.025近年来发现，重庆市中医院肾病科国医大师郑新工作室门诊患者血尿酸偏高，甚至累及肾功能，引起慢性肾功能衰竭（简称肾衰）。

动物模型移植人源肠道菌群在中医药防治糖脂代谢病中的关键技术和挑战吴佳铭;高翔;谢抗;荣向路;叶得伟;郭姣【摘要】糖脂代谢病是影响和危害全球公共健康的一类重大疾病.近年来,越来越多的证据指向糖脂代谢病和肠道菌群结构和功能改变密切相关.但是,临床研究很难在人群进行干预试验揭示肠道菌群改变与疾病核心机理的因果关系.因此,动物模型移植人源肠道菌群成为揭示中医药等干预策略或临床特征与肠道菌群改变因果关系的关键研究策略之一.动物模型移植人源肠道菌群研究方法主要包括4个主要步骤:1)采集观察组和对照人群的的粪便,进行移植菌液制备;2)广谱抗生素诱导的条件性无菌小鼠诱导;3)运用整体菌群或经宏基因组学分析鉴定出的特异性菌属,移植到条件性无菌小鼠后,进行代谢性疾病动物模型诱导;4)比较分别接受干预组和对照组人源肠道菌群移植小鼠的糖脂代谢表型.作为肠道菌群研究领域的前沿方法之一,动物模型移植人源肠道菌群为中医药防治糖脂代谢病提供了新思路和线索.【期刊名称】《世界中医药》【年(卷),期】2019(014)001【总页数】6页(P33-38)【关键词】粪便菌群移植;糖脂代谢病;肠道菌群;中医药药效学;无菌小鼠【作者】吴佳铭;高翔;谢抗;荣向路;叶得伟;郭姣【作者单位】教育部糖脂代谢病粤港澳联合实验室,广州,510006;广东省代谢病中西医结合研究中心,广州,510006;广东药科大学中医药研究院,广州,510006;教育部糖脂代谢病粤港澳联合实验室,广州,510006;广东省代谢病中西医结合研究中心,广州,510006;广东药科大学中医药研究院,广州,510006;教育部糖脂代谢病粤港澳联合实验室,广州,510006;广东省代谢病中西医结合研究中心,广州,510006;广东药科大学中医药研究院,广州,510006;教育部糖脂代谢病粤港澳联合实验室,广州,510006;广东省代谢病中西医结合研究中心,广州,510006;广东药科大学中医药研究院,广州,510006;教育部糖脂代谢病粤港澳联合实验室,广州,510006;广东省代谢病中西医结合研究中心,广州,510006;广东药科大学中医药研究院,广州,510006;教育部糖脂代谢病粤港澳联合实验室,广州,510006;广东省代谢病中西医结合研究中心,广州,510006;广东药科大学中医药研究院,广州,510006【正文语种】中文【中图分类】R2-031;R825.8人类肠道中含有数万亿的细菌，统称为肠道菌群。

健脾除痰解毒方通过PD -1/PD -L1通路平衡Th1/Th2漂移而增强Lewis 肺癌小鼠免疫功能*詹雪， 冯诗函， 杨倩， 谭琪， 张佳艳， 王淑美△（重庆医科大学中医药学院，中医药防治代谢性疾病重庆市重点实验室，重庆 400016）［摘要］ 目的：探讨健脾除痰解毒方（JCJF ）增强Lewis 肺癌小鼠免疫功能是否与其通过程序性死亡受体1（PD -1）/程序性死亡受体配体1（PD -L1）通路平衡Th1/Th2细胞相关。

方法：取C57BL/6J 小鼠60只并建立Lewis 肺癌模型，按随机数字表法分为模型（model ）组，顺铂（DDP ）组，低、中、高剂量JCJF （L -JCJF 、M -JCJF 和H -JCJF ）组，以及H -JCJF+DDP 组，每组10只；另取10只健康C57BL/6J 小鼠作为空白组。

各组小鼠均给予相应处理，连续治疗14 d 。

处死小鼠后取小鼠瘤体和脾脏，计算抑瘤率和脾脏指数；HE 染色观察小鼠肿瘤组织和肺组织的形态学变化；TUNEL 法检测小鼠肿瘤细胞凋亡；免疫组化染色检测肿瘤组织PD -L1蛋白表达；ELISA 法检测小鼠血清干扰素γ（IFN -γ）、白细胞介素2（IL -2）、IL -10和IL -13含量；RT -qPCR 检测肿瘤组织PD -1、PD -L1、Bax 和Bcl -2的mRNA 表达；Western blot 检测肿瘤组织PD -1、PD -L1、Bax 、Bcl -2、IL -10和IL -13蛋白表达。

结果：与model 组相比，H -JCJF+DDP 明显抑制移植瘤生长，能在最大程度上减小肿瘤体积和质量（P <0.05），抑瘤率达59.72%，亦显著降低小鼠脾脏指数（P <0.05）；H -JCJF+DDP 组小鼠肿瘤组织凋亡率显著升高（P <0.05），PD -L1蛋白表达显著减少（P <0.05）；H -JCJF+DDP 能显著升高小鼠血清IFN -γ和IL -2水平（P <0.05），降低IL -10和IL -13水平（P <0.05）；H -JCJF+DDP 亦降低肿瘤组织PD -1、PD -L1和Bcl -2的mRNA 和蛋白表达水平（P <0.05），增加Bax 的mRNA 和蛋白表达（P <0.05），且显著减少IL -10和IL -13蛋白表达（P <0.05）。

中医药在预防和治疗老年性疾病中的作用随着社会的发展和人们生活水平的提高，人口老龄化已经成为一个全球性的趋势。

老年人由于身体机能的衰退和免疫力的下降，更容易患上各种疾病，如心脑血管疾病、糖尿病、骨质疏松、老年痴呆等，这些疾病不仅给老年人的身心健康带来了巨大的痛苦，也给家庭和社会带来了沉重的负担。

中医药作为我国传统医学的瑰宝，在预防和治疗老年性疾病方面有着独特的优势和作用。

一、中医药对老年性心脑血管疾病的防治心脑血管疾病是老年人最常见的疾病之一，如高血压、冠心病、脑卒中等。

中医药认为，心脑血管疾病的发生与气血失调、脏腑功能紊乱、痰瘀内阻等因素有关。

通过中药调理，可以起到活血化瘀、益气养血、化痰通络等作用，从而改善心脑血管的血液循环，降低血压、血脂，预防血栓形成。

例如，丹参、红花、桃仁等中药具有活血化瘀的作用，可以扩张血管，增加血流量；黄芪、人参等具有益气扶正的功效，能够提高心脏功能，增强机体的抵抗力；天麻、钩藤、杜仲等则有平肝熄风的效果，可用于治疗高血压引起的头晕、头痛等症状。

此外，中医的针灸、推拿等疗法也对心脑血管疾病有一定的辅助治疗作用，如通过针刺内关、足三里等穴位，可以调节心血管功能，缓解心绞痛等症状。

二、中医药在老年性糖尿病治疗中的应用糖尿病是一种常见的代谢性疾病，老年人由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗，更容易患上糖尿病。

中医药认为，糖尿病的发生与脾胃虚弱、肾阴亏虚、肝郁气滞等有关。

通过中药调理，可以健脾益胃、滋阴补肾、疏肝理气，从而调节血糖代谢，改善糖尿病的症状。

中药如黄芪、山药、白术等具有健脾益气的作用，能够增强脾胃的运化功能，提高机体对葡萄糖的利用；熟地、山茱萸、枸杞等滋补肾阴，有助于改善胰岛功能，促进胰岛素的分泌；柴胡、白芍、郁金等疏肝理气，可调节情志，缓解糖尿病患者的焦虑、抑郁等情绪。

同时，中医还注重饮食调理和运动疗法，如根据患者的体质和病情制定个性化的饮食方案，指导患者进行适当的运动，如太极拳、八段锦等，以增强体质，控制血糖。

特产研究175Special Wild Economic Animal and Plant ResearchDOI：10.16720/ki.tcyj.2022.055人参防治非传染性慢性疾病的研究进展任东文，王丹，吴昱铮，刘梦扬，徐静鸽，刘洛坤，王涛，陈倩※（天津中医药大学组分中药国家重点实验室，天津301617）摘要：人参的药用价值很高，是我国传统中医治疗疾病的重要药物之一。

随着时代的发展以及科研水平的提高，通过各种现代科学技术对人参化学成分、体内代谢、药理活性及作用机制的研究取得了一定的研究成果。

随着人们生活水平的日益提高，非传染性慢性疾病的高患病率和致死率也在随之增长，已对人类的健康造成严重威胁。

通过对近年来国内外相关研究进行归纳整理，本文综述了人参防治非传染性慢性疾病的研究进展，为推动人参药效物质及药理作用更深层次的研究和药物开发提供理论基础和参考。

关键词：人参；人参皂苷；非传染性慢性疾病；信号通路中图分类号：S567.5+1；R285文献标识码：A文章编号：1001-4721（2023）02-0175-07REN Dongwen,WANG Dan,WU Yuzheng,LIU Mengyang,XU Jingge,LIU Luokun,WANG Tao,CHEN Qian※(State Key Laboratory of Component Based Chinese Medicine,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin301617,China)Absrtact:Ginseng is one of the most important herbal medicines in treating diseases in Traditional Chinese Medicine,with high medicinal value.As the times develop and the scientific research level improves,studies in the chemical constituent,metabolism,pharmacological ac-tivity,mechanism of ginseng through various modern scientific technology have gained certain achievements.With the improvement of pe-ople's life level,the high prevalence and fatality rate of noninfectious chronic diseases are increasing,which threatened human health serio-usly.This paper reviews the progress of ginseng in the prevention and treatment of noninfectious chronic diseases by summarizing the rel-evant domestic and international researches in recent years,and provides the basis and reference for promoting the deeper research of the pharmacological substances and activities of ginseng and it's relevant drug development.Keywords:ginseng;ginsenoside;noninfectious chronic diseases;signaling pathways人参（ C.A.Meyer）作为“百草之王”，在东亚国家作为治疗各种非传染性慢性疾病的药物以及营养补充剂已有数千年的历史，现已成为全球最受欢迎的滋补药材之一[1]。

中医药治疗糖尿病的临床案例分享糖尿病是一种常见的代谢性疾病，以高血糖为主要特征，临床上分为1型和2型糖尿病。

中医药作为一种传统的治疗方法，在糖尿病的防治中发挥了重要作用。

下面将通过几个临床案例，分享中医药治疗糖尿病的经验和效果。

案例一：张女士，45岁，患有2型糖尿病8年，长期口服降糖药物。

最近一次体检发现血糖控制不稳定，频繁出现高血糖症状。

经中医诊断，张女士属于“糖病多饮型”，主要症状为多饮、多尿、干嘴、口渴等。

针对张女士的症状，中医医生给出了“清热泻火、滋阴降糖”的治疗方案。

首先，采用中药调理，包括采用人参、黄芪、天花粉等滋阴补气的药物，结合苦瓜、黄连等清热泻火的药物，以及降糖的中药组合方剂。

此外，中医医生还建议张女士调整饮食结构，减少糖分和淀粉的摄入。

经过连续3个月的治疗，张女士的血糖水平明显降低，相关症状明显改善。

案例二：李先生，60岁，患有1型糖尿病20年。

近期出现眼睛视力模糊、口干、大便稀溏等症状，被确诊为糖尿病性高渗性昏迷的前期症状。

李先生的治疗重点是降低血糖并改善身体状况。

中医治疗方案主要包括“清热凉血、益气养阴”的治疗原则。

中药方剂采用了生地、玄参、银花等具有清热凉血作用的草药，同时加入了人参、大枣等益气养阴的药物。

此外，中医医生还建议李先生在日常生活中注意饮食调节，提倡适量运动和良好的心态。

经过一段时间的治疗，李先生的血糖得到了有效控制，相关症状逐渐缓解。

案例三：王先生，50岁，患有2型糖尿病10年，治疗期间一直依赖于口服降糖药物。

然而，最近一段时间他发现自己的血糖水平持续升高，药物疗效不佳，出现心慌、乏力等症状。

基于王先生的病情，中医医生采取了“理气活血、滋阴养肾”的治疗方案。

中药方剂中包括丹参、川芎、黄芪、天花粉等，以活血化瘀，改善血液循环，并结合人参、麦冬等滋阴养肾的草药，以改善肾功能。

此外，中医医生还建议王先生调整生活习惯，合理安排饮食和作息时间。

经过一段时间的治疗，王先生的血糖水平稳定下来，相关症状明显减轻。

㊃基础研究㊃基金项目:中医药防治糖尿病国际联合研究中心(2015B01022)作者单位:100078　北京中医药大学东方医院内分泌科[陈源(硕士研究生)];北京中医药大学教育部中医养生学重点实验室(吴悠㊁吴丽丽㊁刘铜华),科技处(秦灵灵)作者简介:陈源(1999-),2021级在读硕士研究生㊂研究方向:中医药防治内分泌代谢性疾病的临床与实验研究㊂E⁃mail:1095501378@通信作者:刘铜华(1963-),博士,教授,博士生导师㊂研究方向:中医药防治内分泌代谢性疾病的临床与实验研究㊂E⁃mail:thliu@滋肾丸对KKay 小鼠肝脏胰岛素抵抗以及PI3K⁃Akt⁃FOXO1通路的影响陈源　吴悠　吴丽丽　秦灵灵　刘铜华【摘要】　目的　探究不同剂量滋肾丸水提物对于糖尿病小鼠降糖效果及该药对肝脏胰岛素抵抗的作用机制㊂方法　21只KKay 小鼠随机分为模型组㊁滋肾丸高剂量组和滋肾丸低剂量组,每组7只;7只C57BL /6J 小鼠作为正常组㊂连续灌胃给药6周,滋肾丸高剂量组予2.8g /(kg㊃d),滋肾丸低剂量组予1.4g /(kg㊃d),模型组㊁正常组予等体积蒸馏水㊂观察每周空腹血糖(fasting bloodglucose,FBG),最后一周进行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT),酶联免疫吸附法(enzyme⁃linked immunosorbent assay,ELISA)检测各组小鼠血清中的空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)并计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment⁃insulin resistance,HOMA⁃IR),qPCR 法检测胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)㊁磷脂酰肌醇3⁃激酶(phosphoinositide 3⁃kinase,PI3K)㊁蛋白激酶B(protein kinase B,PKB /Akt)㊁叉头框蛋白1(forkhead box O1,FOXO1)㊁磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)㊁葡萄糖⁃6⁃磷酸酶(glucose⁃6⁃phosphatase,G6pase)㊁葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)基因表达水平;苏木素⁃伊红(hematoxylin⁃eosin staining,HE)染色和糖原过碘酸雪夫染色(periodic Acid⁃Schiff staining,PAS)观察肝脏病理情况和糖原分布㊂结果　与模型组相比,滋肾丸高剂量组和滋肾丸低剂量组小鼠FBG㊁HOMA⁃IR㊁OGTT 曲线下面积明显下降,肝脏形态学改变部分减少,脂滴减少,糖原分布增加,FOXO1㊁PEPCK㊁G6pase 基因表达均明显下降,滋肾丸高剂量组GCK 基因表达水平显著上升,差异有统计学意义㊂结论　滋肾丸对于KKay 小鼠降糖效果显著,能明显改善肝脏胰岛素抵抗,其机制可能是降低FOXO1㊁PEPCK㊁G6pase 的转录水平,提高GCK 的转录水平,从而抑制糖异生,促进糖原合成有关㊂【关键词】　滋肾丸;　小鼠;　肝胰岛素抵抗;　磷脂酰肌醇3⁃激酶通路;　糖代谢【中图分类号】　R285.5　【文献标识码】　A　doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.03.001Effects of Zishen pill on hepatic insulin resistance and PI3K⁃AKT⁃FOXO1pathway in KKay mice CHEN Yuan ,WU You ,WU Lili ,QIN Lingling ,LIU TonghuaDongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine ,Beijing 100078,China Corresponding author :LIU Tonghua ,E⁃mail :thliu@【Abstract 】　Objective To evaluate the hypoglycemic effect of the traditional Chinese medicinedecoction Zishen pill on diabetic mice and the mechanism of the drug on hepatic insulin resistance.Methods 21KKay mice were randomly divided into Zishen pill high⁃dosage group and Zishen pill low⁃dosage group,a model group,and 7C57mice as the normal group.After continuous administration for 6weeks,the fasting blood glucose was observed weekly,and the oral glucose tolerance test (OGTT)was performed in the last week of treatment.The enzyme⁃linked immunosorbent assay (ELISA)was used todetect the fasting insulin(FINS)in the serum of the mice in each group and homeostasis model assessment⁃insulin resistance(HOMA⁃IR)was calculated.RT⁃qPCR was applied to detect the mRNA expression of insulin receptor substrate(IRS),phosphoinositide3⁃kinase(PI3K),protein kinase B (PKB/AKT),forkhead box O1(FOXO1),phosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK),glucose⁃6⁃phosphatase(G6pase),glucokinase(GCK).Hematoxylin⁃eosin staining(HE)and periodic acid Schiff staining(PAS)were used to observe the liver morphology and glycogen distribution.Results　Compared with the C group,the FBG,HOMA⁃IR,and area under curve(AUC)of OGTT in groups H and L decreased significantly,the changes in liver morphology of C group was partially diminished in Zishen pill treated groups,with fewer lipid droplets and more glycogen distribution.The gene expression of FOXO1, PEPCK,and G6pase decreased significantly,and the expression of GCK gene in group H increased significantly.Conclusion　The Zishen pill has obvious hypoglycemic effect on KKay mice,and can significantly improve hepatic insulin resistance.The mechanism may be due to its effect of reducing the transcription of FOXO1,PEPCK,G6pase and increase the transcription of GCK,thereby inhibiting gluco⁃neogenesis and promoting glycogen synthesis.【Key words】　Zishen pill;　mouse;　hepatic insulin resistance;　PI3K pathway;　glucose me⁃tabolism 糖尿病是一类以高血糖和糖脂代谢障碍为特征的代谢性疾病,中医认为其核心病机为 阴虚燥热”[1⁃2]㊂滋肾丸是一首中医经典名方,方中只有知母㊁黄柏㊁肉桂三味药,常用于淋证㊁癃闭等肾系疾病㊂方中知母㊁黄柏滋阴清热,肉桂反佐,基本符合糖尿病病机㊂前期动物实验已经证实滋肾丸具有一定的降糖效果,如郭晓媛[3]用滋肾丸醇提取物对db/db小鼠干预四周后空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)水平开始下降,并能减轻糖尿病肾病肾小管早期肾损害,改善肾功能㊂Tang 等[4]将db/db小鼠分成滋肾丸三个剂量组,发现其显著降低小鼠血糖及糖化血红蛋白水平,并改善其糖耐量,其降糖效果可与罗格列酮不相上下㊂实验室前期研究发现滋肾丸可通过增加Occludin 和ZO⁃1蛋白在肠道中的表达来增强肠道屏障功能和降低全身炎症,改善骨骼肌形态,调节骨骼肌胰岛素信号通路[5]㊂肝脏也是胰岛素的重要靶器官之一,本研究将基于肝脏胰岛素通路,进一步验证其在自发性糖尿病动物模型KKay小鼠中的降糖作用,以及探讨其改善肝脏胰岛素抵抗的机制㊂1　材料与方法1.1　实验动物KKay小鼠21只,5周龄;C57BL/6J小鼠7只,5周龄,由北京华阜康生物科学有限公司提供,饲养于北京中医药大学SPF级动物房,室温(25±2)℃,相对湿度(50±5)%,昼夜循环12小时/12小时人工光照条件下,自由饮水,正常维持饲料喂养㊂普通饲料为小鼠全价营养颗粒饲料,KKay小鼠专用高脂饲料由北京华阜康生物科学公司提供(货号:1042)㊂1.2　伦理审查本研究的动物实验经北京中医药大学动物伦理委员会批准(伦理号:BUCM⁃4⁃2019031003⁃1089)㊂1.3　实验药物知母㊁黄柏㊁肉桂中药饮片购买于北京同仁堂制药公司㊂滋肾丸水提物提取:将中药饮片知母300g㊁黄柏300g㊁肉桂45g混合,浸泡在10倍药重的蒸馏水中1小时,煮沸45分钟后收集药液㊂再次加入相同体积的水煮沸45分钟,将两次的煎剂一起放入旋转蒸发仪中浓缩至645mL,得到1g/mL浸膏㊂将浓缩的浸膏分装收集在50mL的EP管中并保存在-20℃冰箱中,每次灌胃前纯水稀释㊂1.4　实验仪器与试剂便携式血糖仪(GLUCOCARD01-min plus,日本爱科来医疗科技有限公司,型号:GT⁃1970);酶联免疫检测仪(美国,Promega,型号:E9032);凝胶成像系统(美国,Bio⁃RAD公司,型号: ChemiDocTMXRS);研磨仪(上海净信科技有限公司,型号:JXFSTPRP⁃24);实时荧光定量PCR仪(美国,Thermo Fisher Scientific,型号:7500);台式高速冷冻离心机(美国Sigma Aldrich公司,型号:3K15);紫外分光光度计(瑞士梅特勒⁃托利多国际有限公司,型号:UV5Nano)㊂RNA Easy Fast Tissue/cell Kit(北京天根生化科技有限公司,货号:DP451);HiScript®III RT SuperMix for qPCR(+gDNA wiper)(南京诺唯赞生物科技有限公司,货号:R323);GO Taq®RT⁃Qpcr System(美国Promega生物技术有限公司,货号: A6001);小鼠超敏胰岛素ELISA试剂盒(美国ALPCO Diagnostics,货号:80⁃INSMSU⁃E01)㊂1.5　造模㊁分组与给药在适应性喂养3周后,所有小鼠禁食不禁水12小时,尾尖采血法测量FBG㊂据FBG及体重结果按随机区组设计将KKay小鼠分为3组:滋肾丸高剂量组㊁滋肾丸低剂量组㊁模型组;C57BL/6J小鼠为正常组㊂滋肾丸高剂量组根据人剂量10g黄柏㊁10g 知母㊁1.5g肉桂,换算小鼠生药给药量2.8g/kg㊂小鼠每天同一时间段灌胃给药一次,滋肾丸高剂量组予2.8g/kg,滋肾丸低剂量组予1.4g/kg,模型组及正常组予等体积蒸馏水,连续给药6周㊂1.6　标本采集第6周末次给药后,禁食不禁水12小时,摘取眼球取血,置于离心管中,不抗凝,室温下静置30分钟后在4℃,3000r/min条件下离心15分钟,吸取上清液于-20℃保存;取出肝脏,将组织的一小部分固定在多聚甲醛溶液中用于形态学观察,其余部分收集在管中并立即用液氮冷冻㊂1.7　指标检测1.7.1　FBG测定　每周固定时间,将小鼠禁食不禁水12小时,取尾尖血,用葡萄糖氧化酶法测定FBG,采用配套血糖仪及试纸㊂1.7.2　口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)　第6周末次给药后,禁食不禁水12小时,测小鼠FBG作为0分钟血糖,按2g/kg给小鼠灌胃葡萄糖溶液进行OGTT试验,测定30分钟㊁60分钟㊁120分钟血糖,计算曲线下面积(area under curve,AUC)㊂AUC=0.5×(Bg0min+Bg30min)/2+0.5×(Bg30min+Bg60min)/2+1×(Bg60min+Bg120min)/2其中Bg0min为0分钟血糖,以此类推㊂1.7.3　酶联免疫吸附法测定胰岛素水平　将吸取的血清冷冻保存后检测空腹血清胰岛素(fasting insulin,FINS)水平,并计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment⁃insulin resistance, HOMA⁃IR)㊂HOMA⁃IR=FBG㊃FINS/22.51.7.4　肝脏组织染色　新鲜肝脏组织经4%多聚甲醛固定24小时后,石蜡包埋,3~5μm切片,根据苏木素⁃伊红(hematoxylin⁃eosin staining,HE)染色试剂盒及糖原过碘酸雪夫染色(periodic Acid⁃Schiff staining,PAS)试剂盒使用说明书步骤进行,常规光学显微镜高倍镜镜检,观察肝脏组织形态及糖原分布情况,拍照保存图片㊂1.7.5　qRT⁃PCR法测定相关基因表达水平　将肝脏组织从-80℃冰箱取出,试剂盒提取总RNA,按照PCR操作要求及Promega试剂盒说明书进行逆转录合成cDNA并扩增,反应条件:50℃2分钟,95℃10分钟,(95℃15秒,60℃1分钟,40循环),95℃15秒,60℃1分钟,95℃30秒,60℃15秒㊂以模型组的基因表达为对照,采用2-△△Ct法计算得到各个样本之间相对的基因表达水平㊂检测基因为胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)㊁磷脂酰肌醇3⁃激酶(phosphoinositide3⁃kinase,PI3K)㊁蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)㊁叉头框蛋白1 (forkhead box O1,FOXO1)㊁磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)㊁葡萄糖⁃6⁃磷酸酶(glucose⁃6⁃phosphatase,G6pase)㊁葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)基因表达水平㊂所测基因引物序列如表1所示㊂1.8　统计学方法实验所得数据均为计量资料,采用SPSS25.0统计软件对数据进行分析,用均数±标准差(x±s)表示㊂空腹血糖㊁糖耐量㊁胰岛素水平及胰岛素抵抗指数指标取每组6只小鼠㊂基因表达量取每组3只小鼠㊂小鼠第2周空腹血糖及OGTT试验中30分钟血糖不满足正态分布,采用非参数检验(Kruskal wallis)分析㊂其他数据采用单因素方差分析,其中小鼠肝组织FOXO1基因表达量及第3㊁4㊁5㊁6周空腹血糖满足正态分布不满足方差齐,组间比较采取Dunnett’st检验;其他数据均符合正态分布及方差齐,组间比较采取LSD检验,P<0.05为差异有统计学意义㊂2　结果2.1　滋肾丸对KKay小鼠空腹血糖的影响与正常组相比,模型组小鼠的血糖显著升高(P<0.05);与模型组相比,滋肾丸低剂量组小鼠在第3㊁5㊁6周血糖显著降低(P<0.05),从第1周开始至用药结束,滋肾丸高剂量组小鼠空腹血糖显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),且下降幅度比滋肾丸低剂量组大㊂见表2㊂2.2　滋肾丸对KKay小鼠糖耐量的影响与正常组相比,模型组小鼠的0分钟㊁30分钟㊁60分钟㊁120分钟血糖及AUC均显著升高(P<0.05);与模型组相比,滋肾丸高㊁低剂量组0分钟㊁30分钟㊁60分钟㊁120分钟血糖及AUC均显著下降(P<0.05)㊂见表3㊂2.3　滋肾丸对KKay小鼠胰岛素水平及胰岛素抵抗指数的影响与正常组相比,模型组FINS水平显著降低(P<0.05),提示早期胰岛调节功能受损;与模型组相比,高㊁低剂量滋肾丸均显著提升FINS水平(P<0.05),考虑滋肾丸可以改善早期胰岛功能㊂与正常组相比,模型组HOMA⁃IR显著升高(P<0.05),提示胰岛素抵抗㊂与模型组相比,高㊁低剂量滋肾丸均显著降低HOMA⁃IR水平(P<0.05),提示滋肾丸可以改善胰岛素抵抗㊂见表4㊂2.4　肝脏组织病理学观察2.4.1　HE染色　光镜下观察小鼠肝脏细胞HE染色情况㊂正常组肝组织肝小叶结构清晰,肝索排列规则整齐,以中央静脉为中心呈放射状分布,未见脂质沉积;模型组肝脏形态紊乱,肝小叶肝索结构消失,肝细胞肿大变性,存在大量脂肪空泡及脂质沉积㊂与模型组相比,滋肾丸高㊁低剂量组肝小叶结构较为清晰完整,肝索排列较正常,肝窦排列较为规则,中央静脉结构较完整,空泡样改变明显减少㊂见图1㊂表1　qRT⁃PCR引物序列基因名称上游引物序列(3’-5’)下游引物序列(3’-5’) GAPDH AAGATGGTGAAGGTCGGTGT GCTTCCCATTCTCAGCCTTGIRS⁃1AGCCAGTCTTCATCCAGTTGC AGATCTCCGAGTCAGTCCCACPI3K⁃ca ATTTGGCTATAAGCGGGAAC TTGCTAGGTAAGCCTTGTAACACAkt2CACCCTTCAAACCTCAGGTCAC GTCCAGGCTGTCATATCGGTC FOXO1CCTAATTCGGTCATGCCAGCGTA CCGTTGACCGAAGCCGTTTGCK CTTATGGCTGCTACTTCGTTC CTTCTAGTGCAGCAAAAGCG PEPCK CCTCAGCTGCATAACGGTCT CTGAGCATTGCCTTCCACGAACG6pase ACCTCGTCTTCAAGTGGAT GACTTCCTGGTCCGGTCTC表2　滋肾丸对KKay小鼠空腹血糖的影响(x±s,mmol/L)组别鼠只第0周第1周第2周第3周第4周第5周第6周正常组6 4.50±0.76 3.80±0.10 3.40±0.51 3.75±0.36 3.80±0.45 3.30±0.47 3.30±0.37模型组69.10±2.74a 6.90±2.12a8.70±1.74a11.73±2.34a9.80±2.37a10.70±3.62a9.60±1.14a 滋肾丸低剂量组69.00±1.87a 6.10±0.88a7.50±1.93a8.92±1.84ab8.10±3.10a 6.80±2.21ab 6.80±1.01ab 滋肾丸高剂量组68.90±0.97a 5.20±1.04b 5.90±1.47b 6.97±1.96ab 5.20±1.41b 5.70±1.85b 6.40±2.03ab 注:与正常组相比,a P<0.05;与模型组相比,b P<0.05㊂表3　滋肾丸对KKay小鼠糖耐量的影响(x±s)组别鼠只0分钟(mmol/L)30分钟(mmol/L)60分钟(mmol/L)120分钟(mmol/L)AUC 正常组6 3.35±0.4112.35±1.487.00±0.40 4.38±0.6714.16±0.79模型组610.80±3.23a32.53±1.21a29.65±1.32a21.85±3.61a51.73±3.57a 滋肾丸低剂量组6 6.20±0.95ab23.33±1.74b17.95±1.26ab9.03±1.93ab32.75±4.04ab 滋肾丸高剂量组6 5.47±1.08b23.19±3.65b16.53±5.81ab9.08±3.83ab31.40±9.70ab 注:与正常组相比,a P<0.05;与模型组相比,b P<0.05㊂表4　滋肾丸对KKay 小鼠胰岛素水平及胰岛素抵抗指数的影响(x ±s )组别鼠只FINS(ng /mL)胰岛素抵抗指数正常组623.86±1.090.70±0.11模型组620.65±1.94a 2.00±0.23a 滋肾丸低剂量组622.58±0.84b 1.36±0.16ab 滋肾丸高剂量组623.92±1.22b1.24±0.41ab注:与正常组相比,a P <0.05;与模型组相比,b P <0.05㊂注:A 正常组;B 模型组;C 滋肾丸低剂量组;D 滋肾丸高剂量组㊂图1　各组小鼠肝脏组织HE 染色(×200)2.4.2　PAS 染色　光镜下观察小鼠肝脏糖原染色,胞质PAS 反应阳性物质即为糖原,显示为紫红色,细胞核为蓝色㊂正常组肝细胞内紫红色糖原颗粒分布均匀,数量适中,提示血糖正常平稳㊂与正常组相比,模型组肝细胞内紫红色颗粒显著减少,提示肝脏糖原合成减弱;与模型组相比,滋肾丸高㊁低剂量组紫红色颗粒数量显著增加,提示糖原显著增多,与PCR 结果相一致,表明滋肾丸剂量依赖性促进糖原合成,抑制肝糖输出从而起到降低血糖的作用㊂见图2㊂2.5　滋肾丸对KKay 小鼠IRS⁃1㊁PI3K㊁AKT2㊁FOXO1㊁PEPCK㊁G6pase㊁GCK 基因表达量的影响与模型组相比,滋肾丸各剂量组FOXO1㊁PEPCK㊁G6pase 的mRNA 表达量均显著降低(P <0.05),且滋肾丸高剂量组下降幅度比低剂量组大㊂与正常组相比,模型组FOXO1的mRNA 表达量显著上升(P <0.05),但PEPCK㊁G6pase 的组间差异不符合预期㊂注:A 正常组;B 模型组;C 滋肾丸低剂量组;D 滋肾丸高剂量组㊂图2　各组小鼠肝脏组织PAS 染色(×200)与正常组相比,模型组GCK mRNA 表达量显著降低(P <0.05);与模型组相比,滋肾丸低剂量组GCKmRNA 表达量有上升趋势,但无统计学意义(P >0.05);高剂量组GCK mRNA 表达量显著上升(P <0.05)㊂与模型组相比,滋肾丸给药后IRS⁃1㊁PI3K 及Akt2的mRNA 有上升趋势,但组间差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表5㊂3　讨论中药治疗糖尿病具有多通路㊁多靶点的优势特点,在当前时代背景下运用现代技术探究及阐明其内在作用机制是极其必要的㊂滋肾丸是来源于中医古籍中的经典方剂,组方精妙,量小药少而力专,方中以等量知母㊁黄柏为主,二者皆气寒味苦入肾经,泻火坚阴,在组方配伍中常相须而用㊂‘本草经解“言知母 主消渴热中,除邪气”,‘本草经疏“云黄柏 以至阴之气,补至阴之不足,虚则补之,以类相处”㊂二者相合,少佐温阳化气之肉桂共同起到滋阴化气之效,尤宜于消渴病之下消证㊂本实验参考既有文献研究[4],以10∶10∶1.5的比例制成水提物,探究其降糖机制及量效关系,以冀对临床中方剂应用提供帮助㊂表5　滋肾丸对KKay 小鼠肝组织相关靶基因的影响(x ±s )组别鼠只IRS⁃1PI3K Akt2FOXO1PEPCK G6pase GCK 正常组3 1.66±0.320.47±0.130.73±0.060.19±0.020.92±0.15 2.27±0.34 2.19±0.39模型组3 1.02±0.26a 1.01±0.21 1.01±0.15a 1.01±0.19a 1.01±0.13 1.01±0.19a 1.02±0.26a 滋肾丸低剂量组3 1.09±0.38a 1.71±0.61a 1.19±0.23a 0.41±0.06ab 0.52±0.16ab 0.50±0.19ab 1.62±0.31滋肾丸高剂量组31.47±0.161.53±0.36a1.35±0.53a0.29±0.06b0.35±0.22ab0.32±0.09ab1.99±0.77b注:与正常组相比,a P <0.05;与模型组相比,b P <0.05㊂ 肝胰岛素通路有转录水平以及蛋白磷酸化水平两方面的调节作用,相关研究已证实IRS㊁PI3K㊁Akt是通路上的三个重要节点[6]㊂在生理条件下,胰岛素分泌入血后,沿着IRS⁃1/PI3K/Akt2/FOXO1信号通路发生级联反应,首先与肝细胞膜上的特定INSR结合,通过募集底物IRS⁃1,IRS⁃1多个酪氨酸残基磷酸化,募集PI3K催化二磷酸磷脂酰肌醇生成三磷酸磷脂酰肌醇,后者进一步与下游Akt结合并磷酸化激活Akt㊂目前发现Akt有3种亚型,Akt1表达于大部分组织,Akt2主要表达于胰岛素效应组织,Akt3则高度表达于脑和睾丸组织[7]㊂目前的研究表明Akt2是葡萄糖代谢所必需的[8]㊂肝脏Akt2激活后进一步磷酸化FOXO1使其失活,从而释放下游糖异生基因转录及抑制葡萄糖产物生成㊂胰岛素通过这些受体激活和信号蛋白的招募/磷酸化,在肝细胞质膜上启动近端胰岛素的一系列蛋白磷酸化反应㊂FOXO1是肝脏胰岛素信号级联的关键一步,是代谢信号到细胞核的延续与转接[9]㊂资料显示,在高脂喂养的小鼠中肝脏FOXO1mRNA表达降低40%也足以降低基础的肝脏葡萄糖生成[10]㊂正常生理条件下,FOXO1停留在细胞核内,进食状态时在胰岛素作用下磷酸化失活从细胞核转移到细胞质,从而禁用其转录因子活性;在糖代谢紊乱及炎症状态下,FOXO1会发生细胞核移位从而被激活,激活的FOXO1结合转录辅激活因子过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α[9](peroxisome proliferator⁃activated receptorγcoactivator⁃1α,PGC1⁃α),以协调糖异生转录程序,可以靶向提高PEPCK㊁G6pase两个关键酶的基因表达水平来促进糖异生㊂活性FOXO1还与辅阻遏子SIN3A结合,降低GCK 的表达,进一步促进葡萄糖输出[11]㊂GCK是己糖激酶的一种,仅存在于肝细胞和胰岛β细胞中,具有绝对专一性,其作用是催化葡萄糖生成葡萄糖⁃6⁃磷酸(glucose6⁃phosphate,G6p)㊂后者是糖原合成酶(glycogen synthase,GS)的底物,也是别构激活剂[12⁃13],可以促进糖原合酶的激活,提高糖原合成水平㊂GCK还受血糖浓度影响,在生理条件下,高血糖也可导致葡萄糖激酶从细胞核转移到细胞质[14],从而促成葡萄糖⁃G6p流动㊂GCK 催化G6p的生成同时也是有氧氧化的开始,所以GCK同时控制着肝脏葡萄糖的利用与储存[3]㊂目前GCK已成为潜在的治疗靶点,且已经出现了小分子的激活剂[15]㊂本实验以基因突变的KKay小鼠为2型糖尿病对照,在遗传易感的基础上饲以高脂饲料[16],造成外周组织对胰岛素敏感性降低,与人类2型糖尿病表现极为相似㊂实验结果表明,滋肾丸可显著降低KKay小鼠的FBG㊁OGTT AUC及HOMA⁃IR,PCR显示滋肾丸可以降低小鼠FOXO1㊁PEPCK㊁G6pase基因表达,提高小鼠的GCK基因表达,另外通过PAS 染色也证实给药后肝脏糖原增加㊂这些证据均提示药物可能通过降低FOXO1从而上调GCK基因表达㊁下调糖异生酶基因表达,抑制糖异生及促进肝糖原合成,从而改善肝脏胰岛素抵抗,降低血糖水平,可能跟IRS⁃1⁃PI3K⁃Akt2胰岛素信号通路有关㊂PCR结果提示上游IRS⁃1㊁PI3K㊁Akt2基因表达水平改变无统计学意义㊂考虑到胰岛素在上述位点的作用与转录后蛋白磷酸化有关,仍需完善蛋白免疫印迹实验进一步验证㊂此外,滋肾丸复方成分复杂,本实验只探索了该复方对胰岛素通路上的其中一条进行了研究,有可能还涉及到其他的胰岛素通路,仍有待进一步探索㊂参考文献[1]　赵进喜,王世东,张丽芬.糖尿病相关中医病名考辨[J].辽宁中医杂志,2005,32(9):889⁃890.[2]　张伯礼,薛博瑜.中医内科学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2002:292.[3]　郭晓媛.滋肾丸干预糖尿病肾病肾小管上皮细胞焦亡作用及机制研究[D].北京:北京中医药大学,2021.[4]　TANG Y H,SUN Z L,FAN M S,et al.Anti⁃diabetic effects ofTongGuanWan,a Chinese traditional herbal formula,in C57BL/KsJ⁃db/db mice[J].Planta Med,2012,78(1):18⁃23. [5]　吴悠,陈源,胡耀木,等.滋肾丸对db/db糖尿病模型小鼠肠道屏障功能及骨骼肌转录组的影响[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(16):22⁃32.[6]　Taniguchi C M,Emanuelli B,Kahn C R.Critical nodes insignalling pathways:insights into insulin action[J].Nat Rev MolCell Biol,2006,7(2):85⁃96.[7]　常盛.PI3K/Akt信号通路与胰岛素抵抗的研究进展[J].中医药导报,2008,14(7):113⁃116.[8]　Héron⁃Milhavet L,Franckhauser C,Rana V,et al.Only Akt1isrequired for proliferation,while Akt2promotes cell cycle exitthrough p21binding[J].Mol Cell Biol,2006,26(22):8267⁃8280.[9]　丁雷.苦瓜醇提物调节ZDF大鼠肝脏糖脂代谢的机制研究[D].北京:北京中医药大学,2020.[10]　Samuel V T,Choi C S,Phillips T G,et al.Targeting FOXO1inmice using antisense oligonucleotide improves hepatic andperipheral insulin action[J].Diabetes,2006,55(7):2042⁃2050.[11]　Langlet F,Haeusler R A,Lindén D,et al.Selective Inhibitionof FOXO1Activator/Repressor Balance Modulates HepaticGlucose Handling[J].Cell,2017,171(4):824⁃835. 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中药调控色氨酸-肠道菌群代谢治疗溃疡性结肠炎的进展作者：刘涛欧阳林旗陈镇徐寅吴金鸿邓桂明来源：《湖南中医药大学学报》2022年第02期〔摘要〕溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）是一种慢性、易复发的炎症性肠病，临床上以血性腹泻、腹痛等为特征症状。

UC的发病机制与肠黏膜免疫异常、肠道菌群失调、色氨酸代谢紊乱等密切相关。

色氨酸-肠道菌群代谢能促进机体肠道免疫功能的发育和完善，因而对缓解肠道炎症具有重要意义。

中医药在治疗UC方面具有一定的特色和优势，许多中药及中药复方被证实有明显的免疫调节作用。

本文就UC中色氨酸-肠道菌群代谢对肠黏膜屏障功能和免疫功能的影响，以及中药调控色氨酸-肠道菌群代谢治疗UC的研究进展进行综述，以期为中药治疗UC的机制研究与新药研发提供参考。

〔关键词〕溃疡性结肠炎;色氨酸-肠道菌群代谢;免疫功能;肠道炎症;中药〔中图分类号〕R259 〔文献标志码〕A 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.02.027Research progress on traditional Chinese medicine regulating tryptophan-gut microbiotametabolism in the treatment of ulcerative colitisLIU Tao1， OUYANG Linqi1，2， CHEN Zhen1， XU Yin1， WU Jinhong1， DENG Guiming1*（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha，Hunan 410007， China;2. School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）〔Abstract〕 Ulcerative colitis （UC） is a chronic， recurring inflammatory bowel disease，clinically characterized by bloody diarrhea and abdominal pain. The pathogenesis of UC is closely related to abnormal intestinal mucosal immunity， imbalance of gut microbiota， and tryptophan metabolism disorder. The tryptophan-gut microbiota metabolism can promote the development and perfection of the body's intestinal immune function， so it is of great significance to alleviate intestinal inflammation. Traditional Chinese medicine has characteristics advantages in UC treatment. Many single herb and traditional Chinese medicine compound were proved having obvious effect of immunological regulation. In this review， we focused on the effects of tryptophan-gut microbiota metabolism on intestinal mucosal barrier function and immune function in UC， and the research progress of traditional Chinese medicine on regulating tryptophan-gut microbiota metabolism for the treatment of UC， with a view to providing references for mechanistic studies of traditional Chinese medicine for the treatment of UC and the development of new drugs.〔Keywords〕 ulcerative colitis; tryptophan-gut microbiota metabolism; immune function; intestinal inflammation; traditional Chinese medicine潰疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）是一种特发性、慢性的炎症性肠病，病变部位始于直肠，继而延伸至整个结肠[1]。

润肠颗粒对小鼠便秘的改善作用及机制Δ黄梦琴＊，王雪松，甘雨涵，卢诗勤，邓琪琪，朱青 #，郭姣（广东药科大学中医药研究院/广东省代谢病中西医结合研究中心/糖脂代谢病教育部重点实验室/广东省代谢性疾病中医药防治重点实验室，广州　510006）中图分类号 R 965 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0160-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.07摘要 目的 探讨润肠颗粒对小鼠便秘的改善作用及潜在机制。

方法 将小鼠随机分为正常对照组、模型组、润肠颗粒低剂量组（5 g/kg ）、润肠颗粒高剂量组（10 g/kg ）和莫沙必利组（0.003 g/kg ，阳性对照），每组6只。

后4组小鼠灌胃洛哌丁胺（0.004 g/kg ），每天2次，持续给药3 d 后开始药物治疗，正常对照组和模型组小鼠灌胃纯水，各药物组小鼠灌胃相应药物，连续给药7 d 。

末次给药后，测定小鼠粪便含水量和肠道推进率，观察结肠和回肠组织结构以及结肠黏液分泌量，检测结肠组织中酪氨酸激酶受体c-kit 、黏蛋白2（MUC 2）、干细胞因子（SCF ）蛋白表达水平以及炎症因子[肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、IL-1β、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS ）]和促进肠道运动相关因子[神经型一氧化氮合酶（nNOS ）、平滑肌肌球蛋白轻链激酶（smMLCK ）、5-羟色胺受体4（5-HT 4R ）、MUC 2、SCF 、c-kit]mRNA 表达水平。

结果 与模型组比较，润肠颗粒低、高剂量组和莫沙必利组小鼠粪便含水量，肠道推进率，结肠组织中c-kit 蛋白表达水平和MUC 2、SCF 蛋白相对表达量以及促进肠道运动相关因子（润肠颗粒低剂量组nNOS 和SCF 除外）mRNA 相对表达量均显著增加（P ＜0.05或P ＜0.01）；炎症因子mRNA 相对表达量均显著降低（P ＜0.05或P ＜0.01）；结肠和回肠损伤均改善；润肠颗粒高剂量组小鼠结肠黏液分泌量显著增加（P ＜0.01）。