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仿制制剂杂质研究及控制方法高丽;沈丽萍;李艳翠【摘要】@@ 药品作为特殊商品,安全性具有重要意义,其杂质的研究是药品研究的重要项目,它贯穿于药品研究的全过程,对其合理有效的控制,直接关系到药品的安全性和质量的可控性.目前,全球仿制药的生产向中国和印度两个国家转移和集中.在仿制制剂的生产方面,中国还远不如印度,全球仿制药的市场有近上千亿美金的空间,而且每年都以10%的速度增加.【期刊名称】《黑龙江医药科学》【年(卷),期】2011(034)003【总页数】3页(P34-36)【关键词】仿制制剂;杂质;控制方法【作者】高丽;沈丽萍;李艳翠【作者单位】北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司,黑龙江,哈尔滨,154000;北京科信必成医药科技发展有限公司哈尔滨分公司,黑龙江,哈尔滨,154000;佳木斯大学附属第一医院,黑龙江,佳木斯,154003【正文语种】中文【中图分类】R927药品作为特殊商品,安全性具有重要意义,其杂质的研究是药品研究的重要项目,它贯穿于药品研究的全过程,对其合理有效的控制,直接关系到药品的安全性和质量的可控性。
目前,全球仿制药的生产向中国和印度两个国家转移和集中。
在仿制制剂的生产方面,中国还远不如印度,全球仿制药的市场有近上千亿美金的空间,而且每年都以10%的速度增加。
面对这样的一个巨大的空间,加快我国的仿制药研究势在必行,不但保证国民的临床用药的成本降低,疗效确切,改善生活质量,而且中国在原料药出口上占据优势的基础上,发展仿制制剂的研究和出口,必将有广阔的市场前景。
1 仿制制剂杂质研究的基本原则和思路仿制制剂杂质的研究,首先了解被仿产品的相关信息,通过质量对比研究,保证研究项目的全面性,方法的科学性和可行性,与已上市产品或原研剂型质量的一致性。
重点包括制剂的有关物质。
被仿产品的选择首选原研产品,其次是ICH成员国的上市产品,以上两种无法获得的情况下,则要按照新药的杂质研究的技术指导原则,进行全面研究。
生物制药与研究2018·11176Chenmical Intermediate当代化工研究化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析＊黄波 刘淑敏 梅海玲 赵雪花（南京天朗制药有限公司研发部 江苏 211200）摘要：目的：研究化学药品制剂处方工艺变更技术要求及案例分析。
方法：试验组采用制剂处方变更，参照组在试验组的基础上采用制剂生产工艺变更，两组对比分析。
结果：试验组研究符合度显著高于参照组研究符合度；试验组对两种不同处方变更研究程度高于参照组；试验组在工艺变更的研究与验证强弱高低情况优于参照组。
结论：研究结果不能支持制剂生产工艺变更的合理性，所以，不能批准制剂生产工艺变更。
关键词：化学药品制剂处方；制剂生产工艺；变更；技术要求；案例分析中图分类号：R 文献标识码：ATechnical Requirements and Case Analysis of Prescription Process Change Research ofChemical Drug PreparationHuang Bo, Liu Shumin, Mei Hailing, Zhao Xuehua(Research and Development Department of Nanjing Tianlang Pharmaceutical CO., LTD., Jiangsu, 211200)Abstract ：Objective: To study the technical requirements and case analysis of the prescription process change of chemical drugpreparation. Methods: The formulation of prescription was changed in the experimental group, and for the reference group, the production process was changed on the basis of the experimental groups, and the two groups were compared and analyzed. Results: The research conformity of the experimental group was significantly higher than that of the reference group, and the degree of research of two different prescriptions for the experimental groups was higher than that of the reference group. For the research and validation of process change, the experimental group is superior to the reference group. Conclusion: The research results can’t support the rationality of the preparation production process change, therefore, the preparation production process change can’t be approved.Key words ：prescription of chemical preparation ；preparation process ；change ；technical requirements ；case analysis药品变更要保证药品的安全性和有效性，化学药品制剂处方变更以及制剂生产工艺变更在研究技术要求上都要符合相关的法律法规，还要符合临床要求。
2021年2月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (6)四、变更制剂处方中的辅料 (11)五、变更制剂生产工艺 (24)六、变更制剂所用原料药的供应商 (29)七、变更生产批量 (30)八、变更注册标准 (35)九、变更包装材料和容器 (37)十、变更有效期和贮藏条件 (41)十一、增加规格 (42)十二、变更生产场地 (44)参考文献 (47)著者 (50)一、概述本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂的变更研究，供药品上市许可持有人/原料药登记企业（以下简称持有人/登记企业）开展变更研究时参考。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人/登记企业可以参考本指导原则对变更进行研究和分类，也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
崩解剂disintegrants：系指促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。
表面活性剂surface active agent、surfactant：指具有很强的表面活性，能使液体的表面张力显著下降的物质。
包合物inclusion compound：是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构内形成的超微粒分散物。
靶向药物传递系统TDDS：是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
被动靶向制剂：利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织毛细血管高通透性特征而传递至靶区的制剂。
处方药：凡必须凭执业医师或执业助理医师处方才可配制、购买和使用的药品称处方药。
沉降容积比sedimentationsratio：指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。
触变性thixotropy：指在一定温度下，非牛顿流体在恒定剪切力的作用下，其黏性减小，流动性增大，当外界剪切力停止或减小时，体系粘度随时间延长而恢复原状的一种性质。
层流laminalflow：指空气的流线为单一方向且相互平行。
超临界萃取SCFE：超过临界温度和临界压力状态的流体，具有很好的溶剂性质。
肠溶制剂：系指口服后在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
低共熔点eutectic piont：指在水溶液的冷却过程中，水和溶质同时析出结晶混合物（低共熔混合物）时的温度。
等张溶液isotonicsolution：系指与红细胞膜张力相等的溶液。
等渗溶液：系指渗透压与血浆渗透压相等的溶液。
滴丸剂：系指固体或液体药物与适当辅料(一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。
堆（松）密度bulkdensity：是粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度。
一、概述替代或者减去已上市中药处方中处于濒危状态的药味，应当充分评估替代或者减去的必要性、可行性，基于处方中药味组成及其功效，与原药品进行对比研究，并结合替代药味和已上市中药的特点，开展有针对性的质量控制研究。
本技术指导原则适用于申请人自行要求替代或者减去已上市中药处方中濒危药味的情形。
国家另有规定的，从其规定。
二、基本要求（一）以临床价值为导向开展研究，确保临床疗效。
应当结合已上市中药的临床使用情况、功能主治的科学合理性、安全性等，充分评估替代或者减去的必要性、科学性和合理性。
（二）在中医药理论指导下进行替代或者减去濒危药味的研究。
应当结合已上市中药的处方药味、功能主治，基于中医药理论、人用经验等，考虑减去濒危药味或者合理选择替代药味。
（三）一般应当开展与原药品进行药学、非临床有效性和/或者非临床安全性的对比研究，原则上至少开展Ⅲ期临床试验的比较研究。
三、替代药味的研究替代药味为国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载的，应当说明其临床应用特点及资源情况。
结合功能主治、临床应用、药理药效等，研究说明替代药味的处方剂量及相关信息（如基原、药用部位、产地、炮制、采购来源等）。
应当研究替代药味在制剂中的工艺，明确工艺参数，并说明工艺选择的依据。
替代药味执行标准不能满足质量控制要求的，应当研究完善质量标准。
替代药味未被国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载的，还应当根据新药材要求进行相关研究。
其中属于濒危动物类中药材人工制成品的，应当按照《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则（试行）》开展研究。
四、替代或者减去濒危药味后的制剂研究（一）药学研究应当明确替代或者减去濒危药味后的处方药味及剂量、工艺、辅料等情况。
除替代药味外，其余药味的日服生药量不应当改变，其余药味工艺一般不变。
生产验证批次应当不少于3批。
若作为制剂质量标准的已上市中药质量标准不能满足质量控制的需要，应当研究完善制剂质量标准。
