无菌工艺模拟PPT课件

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无菌检验的局限性？
无菌生产工艺样 品被污染的随机 性，无法确定最
差点。
取样数量的局限 性，并不是每个 单位制剂都能进
行检查。
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无菌工艺模拟的目的
目的： – 评估在既定无菌生产环境和过程控制条件下生产无
菌产品的能力 – 证明指定的无菌工艺设计和变更是否可行 – 证明无菌工艺过程中的相关操作是否可行 – 评估无菌工艺人员的操作水平（资格确认组成部分
最差条件---在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相
关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最 差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最 差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。
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培养基灌装设计
3.1培养基和培养温度的选择 3.2灌装装量及规格的选择 3.3灌装的持续时间 3.4灌装速度与瓶子规格 3.5人员数量
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3.2灌装装量及规格的选择
➢ 灌装规格的选择
✓一般来说培养基灌装可以针对规格最大和最小的容器进 行，除非其他不同规格容器的灌装工艺有很大差别。在 初始验证时可以进行两次最大规格容器和一次最小规格 容器的灌装挑战。在以后的周期性半年度灌装可以轮换， 每次挑战一种规格。
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3.3灌装持续时间
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无菌工艺模拟验证的设计
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无菌分类
无菌工艺模拟试验的方法按照生产工艺特点一般可 以分为：溶液灌装、悬浮液制剂灌装、冻干产品灌 装、粉末灌装和无菌霜剂、乳膏剂、乳剂、凝胶灌 装等
溶液灌装、悬浮液制剂灌装、 冻干产品灌装、粉末灌装。
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概况（冻干产品为例）
转移瓶塞
轧盖机
洗瓶机
干热隧道
冻干机 灌装机
➢ 培养温度的选择
✓先在20~25℃最少培养7天，然后在30~35℃的范围继续培 养7天。
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3.2灌装Βιβλιοθήκη Baidu量及规格的选择
➢ 灌装装量
✓每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3 ✓同样，灌装体积也不宜过大 ✓既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基可以完全接触到容器
内表面，避免由于培养基灌装量偏少造成微生物不能生长 的情况出现，亦可保证避免空气不足造成微生物不能生长。
最保守的设计：在培养基灌装试验中，模拟用时最长的瓶子 满批量生产所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、 设备维修）。
其他的设计：
✓ 1.在生产完成后接着进行无菌工艺模拟验证
✓ 2.为了减少灌装瓶数，在每批生产刚开始及结束前均灌装培 养基，中间空运行灌装机以达到所需要的时间
◦ 在任何情况下模拟了与实际生产不相同的情况，都要有记 录，并解释原因
◦ 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件， 人员的换班等，应予以模拟
容器
隔离柜
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无菌工艺产品的无菌保证
内源性的影响因素
◦ 系统 ◦ 设备 ◦ 工艺过程 ◦ 物料和中间体的质量
外源性的影响因素
◦ 人员
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工艺模拟试验的通常流程
将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际 生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长。
） – 证明符合GMP的要求 – 发现无菌工艺过程中潜在的微生物污染因素
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GMP对无菌工艺模拟的要求
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附录一：无菌制剂
第四十七条 无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验。 应根据产品的剂型以及培养基的选择性、澄清度、浓
度和灭菌的适用性选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产 工艺，包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作，及生产 中可能出现的各种干预和最差条件。
无菌工艺模拟—培养基
灌装
年12月
主讲人：郭小凤 工艺技术部 2014
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目录
1：无菌工艺模拟的重要性 2：GMP对无菌工艺模拟的要求 3：无菌工艺模拟验证的设计 4：培养结果的评价 5：发现污染后调查 6：模拟灌装常见问题讨论
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无菌工艺模拟的重要性
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定义：
—无菌工艺模拟：无菌工艺模拟试验就是指采用微生物培养 基替代产品（无菌粉末分装的培养基灌装试验实际是将产 品替代品溶入培养基中，不是直接替代产品）对无菌工艺 进行评估的验证技术。
（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品； （2）灌装数量在5000至10000支时：
1. 有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （3) 灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （4）发生任何微生物污染时，均应进行调查。
培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应连续进行3 次合格的试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变 更后，应重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验 通常应按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。
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附录一：无菌制剂
培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批 量较小的产品，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。 培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应遵循以下要求：
评价结果，确定实际生产中（如灌装前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、 灌装和密封）产品污染的可能性。
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如何进行无菌工艺模拟？
➢ 在培养基灌装设计中，工艺条件的选择应选取合理的 “最差条件”，用最差条件来对工艺流程、设备和整个 体系进行挑战。最差条件是指在工艺允许范围内正常生 产时可能遇到的最差情况，并不包括由于偏差引起的超 出工艺要求的特殊情况。如果在最差条件下能获得好结 果，说明在比最差情况要好的实际生产中，无菌保证的 可靠性更有保证。
3.6人为干预
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培养基灌装设计
3.7剔废原则 3.8储存时间 3.9环境监测及取样 3.10验证的频率 3.11抑菌作用的避免
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3.1培养基和培养温度的选择
➢ 培养基的选择 ✓适应广谱微生物生长，包括细菌和真菌 ✓较好的澄明度，较小的粘度 ✓易于除菌过滤 ✓常用培养基：大豆胰蛋白肉汤（TSB） ✓厌氧培养基仅在特殊情况下使用
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背景-为什么进行模拟灌装？
药品检验 局限性？
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从药品审评的角度来看，药品检验不仅是对于所 设定的质量检查项目的考核，更是对药品生产工 艺的全面考察。药品生产中任何检验手段都是有 局限性的，因此，严格控制并把握好药品生产的 每个过程，同时把这种细致体现在质量标准及药 品检验中，才能生产出质量无懈可击的药品。