肿瘤新生血管生成抑制剂的研究进展

抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展【摘要】抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中扮演着越来越重要的角色。

通过抑制肿瘤血管生成，这些药物能有效阻止肿瘤的生长和转移，从而提高患者的生存率和生活质量。

早期研究已经证实了抗血管生成药物在非小细胞肺癌的临床疗效，并不断有新的研究进展。

目前，多种抗血管生成药物联合疗法也被广泛应用，取得了不错的疗效。

抗血管生成药物也存在一些副作用和风险，如高血压、出血等，需要患者和医生共同关注和管理。

随着新型抗血管生成药物的不断研发和进步，治疗非小细胞肺癌的前景变得更加光明。

未来的研究重点将集中在提高药物的疗效和减少副作用，为患者提供更好的治疗方案。

【关键词】关键词：抗血管生成药物、非小细胞肺癌、临床疗效、研究进展、联合疗法、副作用、风险、新型药物、前景、研究方向。

1. 引言1.1 癌症的血管生成与发展癌症的血管生成是指在肿瘤组织中新生血管的形成过程，这是一种至关重要的生物学现象，因为它提供了肿瘤生长和转移所需的营养物质和氧气。

正常情况下，血管生成是一个严格被调控的过程，只在特定的生理和病理状态下才会发生。

在癌症病理情况下，肿瘤细胞会通过释放一系列生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和基本成纤维细胞生长因子（bFGF），来诱导周围组织细胞增殖、迁移和凋亡，从而促进新血管的形成。

血管生成的过程包括血管内皮细胞的迁移、增殖和管腔形成，它们是肿瘤血管系统的基础单位。

新生血管对于癌细胞的生长和转移至关重要，因为它们提供了足够的氧气和营养，使得肿瘤细胞在恶劣的微环境中仍能生存和繁衍。

抑制肿瘤血管生成已被认为是一种有效的癌症治疗策略，可以通过削减肿瘤的营养供应和氧气输送，阻止肿瘤的生长和扩散。

抗血管生成药物就是利用这一原理，通过干扰肿瘤周围的血管网络，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。

1.2 抗血管生成药物的作用机制抗血管生成药物是一类针对肿瘤血管生成的药物，其作用机制主要包括直接或间接抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤血管结构以及阻止血管内皮细胞增殖等。

肿瘤血管生成抑制剂临床应用进展作者：陆宇来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2018年第01期摘要：血管生成抑制剂已被证明是一类有效的肿瘤治疗药物.概述了从单靶点、多靶点，到广谱血管生成抑制剂在临床上的应用;介绍了单克隆抗体、小分子和内源性的血管生成抑制剂及其相应靶点，讨论了新的靶点及有前景的新型血管生成抑制剂，希望为未来临床治疗提供切实的帮助.关键词：肿瘤; 血管生成; 血管生成抑制剂中图分类号： R 730.53文献标志码： A文章编号： 1000-5137（2018）01-0132-07Current clinical application progress in angiogenesis inhibitorsLu Yu（Nanjing Tianyi Bioscience Co.Ltd.，Nanjing 210061，China）Abstract：Inhibition of angiogenesis is an established modality of cancer treatment.We summarized angiogenesis inhibitors of three modalities：single-target，multi-target and broad-spectrum agents.We discussed the clinical efficacy of monoclonal antibodies，small molecules，endogenous angiogenesis inhibitors and their molecular targets.The promising targets and antiangiogenic treatments were discussed as well.This reviewing article may offer practical help for cancer therapy in the future.Key words：tumor; angiogenesis; angiogenesis inhibitors收稿日期： 2016-06-03基金项目：江苏省自然科学基金（BK20130106）作者简介：陆宇（1979-），女，博士，主要从事癌症靶向治疗方面的研究.E-mail：lu_yu@引用格式：陆宇.肿瘤血管生成抑制剂临床应用进展 [J].上海师范大学学报（自然科学版），2018，47（1）：132-138.Citation format： Lu Y.Current clinical application progress in angiogenesis inhibitors[J].Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences），2018，47（1）：132-138.0引言血管生成（Angiogenesis）是一个涉及多种细胞、多种分子的复杂过程.在这一过程中，多种促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，已有的毛细血管或毛细血管后静脉逐渐发展，形成新的血管，血管中携带的营养和氧气是肿瘤生存、扩增以及迁移到身体其他部位的必需条件，因此血管生成对于肿瘤的生长和转移，起着至关重要的作用[1].肿瘤新生血管是异常增生的血管.与正常血管相比，无论在结构还是功能方面都有很多差异.肿瘤新生血管分布不规则，血管扩张，管壁薄且有较少周细胞覆盖.新生血管内皮不连续，有肿瘤细胞嵌入血管内皮形成马赛克结构.研发有效截断肿瘤血供、抑制新生血管的血管生成抑制剂，已经成为当今肿瘤治疗及防止肿瘤扩散的研究热点之一[2].与传统化疗药物相比，肿瘤血管生成抑制剂有以下主要特点：1）专一针对肿瘤血管，副作用较小;2）用药量小，疗效高.由于药物直接作用于血管内皮，无需进入实体瘤内部，因此少量药物即可破坏血管内皮细胞，引起血管堵塞.阻断一根毛细血管，就可以“饿死”成千上万个肿瘤细胞;3）耐药性小.这是一个显著而且重要的特点.临床上化疗药物治疗失败的主要原因是机体产生耐药性.从理论上讲，这是由于血管内皮细胞不像肿瘤细胞那样容易突变.目前已上市或处于研发阶段的血管生成抑制剂主要靶点集中在促血管生成因子.其中：血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、血管内皮生长因子受体（VEGF Receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）、成纤维细胞生长因子受体（FGF Receptor，FGFR）和血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived Growth Factor Receptor，PDGFR）最受关注.本文作者将概述这些血管生成抑制剂在临床上的应用，希望能为未来临床治疗提供切实的帮助.1单靶点血管生成抑制剂常规化疗影响细胞周期，从而产生显著的毒副作用，如脱发、口腔粘膜炎和免疫抑制.为了减少这种整体的脱靶毒性，肿瘤治疗的策略是设计小分子抑制剂和单克隆抗体（单抗），特异性地抑制细胞内被过度激活的通路.特异性抑制VEGF的单克隆抗体，原则上可以抑制病理性血管生成，因此开发这类抗体成为治疗一系列恶性肿瘤的一个策略[3].1.1贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）是重组人源化单克隆抗体，体内、体外实验证实它能与人VEGF结合，并阻断VEGF生物活性.在III期临床试验中，贝伐单抗与化疗相结合，治疗转移性结直肠癌，表现出显著优势[4].2004年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准贝伐单抗与5-FU为基础的组合方案，用于治疗转移性结直肠癌.。

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用癌症，这个令人闻之色变的词汇，一直以来都是人类健康的巨大威胁。

随着医学科学的不断发展，抗肿瘤药物的研究取得了显著的进展，为癌症患者带来了新的希望。

本文将探讨抗肿瘤药物的研究进展以及在临床应用中的情况。

一、传统抗肿瘤药物在抗肿瘤药物的发展历程中，传统药物如化疗药物曾经是主要的治疗手段。

化疗药物通过干扰细胞的生长和分裂来发挥作用，但其副作用较大，常常对正常细胞也造成损伤，导致患者出现脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等不良反应。

例如，烷化剂类药物如环磷酰胺，通过与 DNA 发生共价结合，破坏 DNA 的结构和功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。

抗代谢类药物如 5-氟尿嘧啶，能够干扰核酸的合成，阻止肿瘤细胞的增殖。

尽管这些传统药物在癌症治疗中发挥了重要作用，但由于其非特异性的作用机制，治疗效果有限，且副作用较为明显。

二、新型抗肿瘤药物1、分子靶向药物随着对肿瘤发生机制的深入研究，分子靶向药物应运而生。

这类药物能够特异性地作用于肿瘤细胞中的靶点，如特定的蛋白质或基因，从而更加精准地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，同时减少对正常细胞的损伤。

例如，针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物吉非替尼和厄洛替尼，在非小细胞肺癌的治疗中取得了显著效果。

对于 HER2 阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗等靶向药物能够显著提高治疗效果和生存率。

2、免疫检查点抑制剂免疫系统在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。

肿瘤细胞可以通过逃避免疫系统的监视而不断生长。

免疫检查点抑制剂的出现，改变了肿瘤治疗的格局。

PD-1/PDL1 抑制剂如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活自身免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。

CTLA-4 抑制剂如伊匹木单抗，也在黑色素瘤等肿瘤的治疗中显示出良好的疗效。

3、肿瘤血管生成抑制剂肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。

肿瘤血管生成抑制剂能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）等信号通路，阻断肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤的生长。

血管生成抑制剂对肿瘤抑制作用的研究
黄宇;王悦增;李世军;张丽红;王心蕊;李玉林
【期刊名称】《吉林医学》
【年(卷),期】2005(026)002
【摘要】目的：探讨特异性血管抑制剂-TNP470对肿瘤生长抑制作用。

方法：利用血管内皮细胞特异性抑制剂-TNP470，抑制鼠S-180移植实体瘤的生长，来探讨TNP470对实验性肿瘤的治疗作用，并利用免疫组织化学的方法研究肿瘤间质血管密度及肿瘤细胞增殖活性。

结果：TNP470明显抑制了肿瘤的生长，肿瘤间质血管的密度降低，使肿瘤的细胞增殖活性明显低下。

结论：血管抑制剂-
TNP470能够较好地抑制肿瘤的生长。

【总页数】3页(P139-141)
【作者】黄宇;王悦增;李世军;张丽红;王心蕊;李玉林
【作者单位】长春长生基因药业股份有限公司，吉林长春130012;吉林大学基础医学院病理学教研室，吉林长春130021;吉林大学药学院，吉林长春130021【正文语种】中文
【中图分类】R730.5
【相关文献】
1.肿瘤血管生成抑制剂的研究现状与展望 [J], 赵新汉;田方
2.新型血管生成抑制剂 Borrelidin 抗肿瘤作用及其合成的研究进展★ [J], 周明;胡亮;余聂芳
3.抗肿瘤新生血管生成抑制剂临床研究概况 [J], 马小彦;张振;杨再昌
4.血管生成抑制剂对肿瘤抑制作用的研究 [J], 黄宇;王悦增;李世军;张丽红;王心蕊;李玉林
5.新型肿瘤血管生成抑制剂hexastatin的研究进展 [J], 温镭;贺欣;赵启仁;宋娜玲因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

研究中药抗肿瘤血管的生成进展【摘要】抗肿瘤血管生成为肿瘤的治疗提供了新的契机,中药均为有效的血管生成抑制剂,具有廉价无毒等优点,随着其抗肿瘤,血管生成等机制方面研究的不断深入,中草药极有希望成为理想而全面的癌症预防和治疗药物。

【关键词】肿瘤血管抑制因子综述近年来中药或有效成分抑制肿瘤血管生成研究非常活跃,也具有明显的广度和深度。

1 中草药研究动态去甲斑蝥素范跃祖等观察了去甲斑蝥素(NCTD)对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用及其机制NCTD可有效抑制、破坏胆囊癌肿瘤血管生成,进而抑制胆囊癌的增殖与生长。

其机制可能与NCTD诱导血管内皮细胞凋亡、直接破坏血管内皮细胞、改变血管内皮细胞PCNA/凋亡比、下调血管生成因子VEGF、和上调血管抑制因子TSP、TIMP2表达有关。

小檗碱小檗碱(berberine)为黄连(毛茛科植物)、黄柏等(芸香科植物)植物的一种生物碱,作为抗菌药已有悠久的历史。

初步研究表明它在体内、体外对多种肿瘤细胞具有较强的抑制和杀伤作用。

娄金丽等研究小檗碱对bFGF 活化人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖、细胞周期及细胞凋亡的影响,探讨其对肿瘤新生血管形成作用的机制。

方法:MTT法检测小檗碱对bFGF活化HUVEC的增殖作用;流式细胞仪检测用药后细胞周期的变化;激光共聚焦扫描显微镜下观察药物对细胞形态、细胞内钙的影响;流式细胞仪检测小檗碱对细胞凋亡的作用。

结果:小檗碱能明显抑制bFGF活化的HUVEC增殖,且存在剂量依赖关系;使细胞在期的比例明显增多;使细胞核浓缩、甚至裂解成碎块,同时使细胞内钙增多;并诱导活化HUVEC发生细胞凋亡。

结论:小檗碱可能通过将bFGF活化的HUVEC 细胞周期阻滞在期,抑制活化HUVEC的增殖;诱导活化HUVEC细胞发生凋亡等机制,阻止新生血管形成,发挥其抗肿瘤作用。

白藜芦醇白藜芦醇是广泛存在于葡萄、花生和多种药用植物中的一种多酚类化合物,目前至少已经在21个科,31个属的72种植物中发现了白藜芦醇。

t he acti n capp ing p r o t ein,CapZ[J].J B i ol Che m,1995,270:14651-14658.[20]　I nm an KG,Yang R,R ustand i RR,et al.S o l u ti on NMR structureof S100B bound t o the high-affinity target pep ti de TRTK-12[J].J Mo l B i ol,2002,324:1003-1014.[21]　Markowi t z J,Chen I,Gitti R,et al.Identifi cat i on and charact eri za2t i on of s mall molecule i nh i b it ors of the calcium-de p enden tS100B-p53t umo r supp ress or interacti on[J].J Med C he m,2004,47:5085-5093.[22]　Artur Gi eldon,Mattia Mori,Rebecca Del C on t e.Theo ret i cal st udyon binding of S100B p r o t ein[J].J Mo l Model,2007,13:1123-1131.[23]　D i etri ch M O,T o rt AB,Schaf DV,et al.Increas e in serum S100Bp rotei n level after a s wi m m ing race[J].Can J App l Physiol,2003,28:710-716.[24]　Scacci anoce S,Del B i anco P,Pann itteri G,et al.R el ations h i p be2t ween stress and circulati ng level s of S100B p rotei n[J].B rainR es,2004,1004:208-211.[25]　Nett o C B,Conte S,Let t e MC,et al.S erum S100B p r o t ein i s in2creas ed in fasting rat s[J].Arch Med R es,2006,37:683-686. [26]　R outsi C,St amataki E,Nanas S,et al.I ncreas ed l evels of s erumS100B p r o t ein i n critically ill p ati ents w it hout brain injury[J].Shock,2006,26:20-24.[27]　Pi azza O,C o t ena S,Es posito G,et al.S100B is a s ensitive bu t no ts p ecific p r ognostic i ndex in comatos e patients after card i ac arrest[J].M inerva Chir,2005,60:477-480.[28]　Unden J,B ellner J,Ener o t h M,et al.R ais ed serum S100B levelsafter acute bone fractures wi t hou t cereb ral injury[J].J Trauma,2005,58:59-61.(编校:王锐)肿瘤血管生成抑制剂的研究现状与展望赵新汉,田　方【指示性摘要】研究证实肿瘤生长、转移和复发过程中肿瘤血管生成均起着十分重要的作用,且其有效性已为大量研究所证实。

肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是近年来肿瘤治疗领域的热点之一，该疗法通过抑制肿瘤血管生成来阻断肿瘤的生长和蔓延，已经成为肿瘤治疗的重要手段之一。

随着科学技术的不断进步和研究的深入，肿瘤抗血管生成治疗的研究不断取得新进展。

本文将概述肿瘤抗血管生成治疗的研究进展，为读者提供最新的研究动态和科学信息。

一、肿瘤血管生成与肿瘤生长的关系肿瘤血管生成是指肿瘤细胞通过释放促血管生成因子（例如血管内皮生长因子VEGF）等物质来诱导周围组织的血管生成，从而为肿瘤提供充足的营养和氧气，促进肿瘤生长和转移。

抑制肿瘤血管生成成为了肿瘤治疗的重要策略之一。

二、抗血管生成治疗的策略抗血管生成治疗的策略主要包括两种：一是通过抑制血管生成因子的信号通路来阻断血管生成，例如使用抗VEGF抗体或VEGF受体激酶抑制剂；二是通过抑制肿瘤血管内皮细胞的生长和存活来破坏新生血管，例如使用血管生成抑制素、血管生成抑制因子和抗血管生成小分子药物等。

三、研究进展1. 抗VEGF抗体疗法抗VEGF抗体疗法是目前抗血管生成治疗的重要手段之一。

该疗法通过靶向结合VEGF来阻断其与VEGF受体的结合，从而抑制血管生成。

研究表明，抗VEGF抗体疗法在多种肿瘤的治疗中取得了显著的疗效，如结直肠癌、乳腺癌、肾癌等。

随着对该疗法的深入研究，科学家们不断优化抗VEGF抗体的结构和功能，以提高其对肿瘤的治疗效果。

2. VEFG受体激酶抑制剂除了抗VEGF抗体疗法，VEGF受体激酶抑制剂也是抗血管生成治疗的重要手段。

这类药物通过抑制VEGF受体的激酶活性来阻断血管生成。

目前已经有多种VEGF受体激酶抑制剂在临床上得到应用，如舒尼替尼、阿帕替尼等，取得了良好的临床疗效。

3. 多靶点联合治疗由于肿瘤血管生成的信号通路非常复杂，因此单一的抗血管生成药物往往难以达到理想的治疗效果。

近年来，科学家们开始探索多靶点联合治疗的策略，通过同时抑制多个血管生成信号通路来提高治疗效果。

肿瘤血管新生抑制剂筛选模型研究进展摘要】本文对血管生成在肿瘤发生发展中的重要作用加以阐述，针对近年来肿瘤血管新生抑制剂的体内外筛选模型研究方法进行了整理归纳，为进一步探索临床用药提供可靠的实验依据。

【关键词】肿瘤；血管新生；抑制剂；筛选模型【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）23-0011-02The research progress of tumor angiogenesis inhibitor screening model SuQian, QingChen.Yunnan key Laboratory of Pharmacology for Natural Products,Kunming Medical University,Yunnan Province, Kunming 650031,China【Abstract】Inthis paper, its important role in the development of angiogenesisin tumor are discussed. In recent years, we observe some methods of the screening model in vivo and in vitro studies which is targeting tumor angiogenesis inhibitorsin order to provide more reliable experimental basis for clinical medication.【Key words】The tumor; Angiogenesis; Inhibitor; Screening model1.引言自1971年Folkman首次提出肿瘤生长具有血管依赖性的假设以来，抑制肿瘤血管新生作为抗肿瘤治疗的新途径日益受到重视[1]。

抗肿瘤新生血管生成抑制剂临床研究概况马小彦;张振;杨再昌【摘要】The growth and metastasis of tumor had a lose relationship with blood vessels , and inhibition of tumor angiogenesis can regulate tumor growth.In recent years , the drugs of inhibiting tumor angiogenesis became a hot research in the field of pharmacy , and some angiogenesis inhibitors entered clinical trials.The theory of tumor angiogenesis was outlined and the clinical studies of angiogenesis inhibitors were summarized.%肿瘤的生长和转移与血管有着密切的关系，抑制肿瘤血管生成可以调节肿瘤的生长。

近年来，抑制肿瘤新生血管的药物已成为药学领域的研究热点，一些新生血管抑制剂已经进入临床试验阶段，本文对抗肿瘤血管生成的理论进行了概述，并总结了新生血管生成抑制剂的临床研究情况。

【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2014(000)017【总页数】4页(P40-42,53)【关键词】新生血管抑制剂;肿瘤【作者】马小彦;张振;杨再昌【作者单位】贵州理工学院制药工程学院，贵州贵阳 550003;贵州理工学院制药工程学院，贵州贵阳 550003;贵州大学化学与化工学院，贵州贵阳 550025【正文语种】中文【中图分类】R-1肿瘤已成为威胁人类生命和健康的第一大杀手。

随着肿瘤生物学研究的不断深入，肿瘤的诊断和治疗水平有了明显的提高。

张清媛教授：抗肿瘤血管生成治疗研究进展上世纪七十年代，Folkman 在《新英格兰医学杂志》中首次提出了肿瘤生长依赖于新血管生成的理论假说，随着 8 年后毛细血管内皮细胞培养技术的建立，11 年后第一个血管生成抑制剂的发现，13 年后第一个血管生成活性蛋白的纯化等，这一观点为越来越多的证据所支持，并逐渐使这一领域成为肿瘤研究的热点。

肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。

如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。

肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。

与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：(1)正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；(2)血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；(3)血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；(4)作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。

因此，在过去的 30 多年中，人们一直在努力寻找合适的靶点以阻断和破坏肿瘤血管生成，研制有效的抗肿瘤血管生成药物，近年来取得了许多令人鼓舞的成绩。

一、肿瘤血管生成的机理Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。

在肿瘤生长的最初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。

这些途径可分为以下几种：(1)肿瘤细胞癌基因的表达或抑癌基因的失活，可使肿瘤细胞获得血管生成表型，诱导局部新血管形成；(2)肿瘤细胞产生的各种趋化因子使单个核细胞浸润到肿瘤组织内，它们释放的促新生血管生长因子和多种蛋白酶有助于新生血管形成；(3)肿瘤生长到一定程度其内部处于明显低氧状态，低氧可使肿瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达明显增加，并以旁分泌的方式诱导新生血管生成；(4)内皮细胞通过自分泌途径加速新生血管的形成。