抗肿瘤血管生成在临床中的应用优秀课件 (2)

55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
抗血管生成肿瘤放射治疗
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特

ห้องสมุดไป่ตู้
索拉非尼—基础研究
上海同济大学同济医院，骨科
A图实验组：20μM索拉非尼加入骨肉瘤细胞系
（MG63），抑制细胞分裂增殖
B图对照组：DMSO加入骨肉瘤细胞系（MG63），
细胞进行正常分裂增殖
-
14
Cell Biochem Biophys (2014) 69:151–156
临床标本检测-VEGF表达与骨肉瘤发展成正相关
体外培养人体骨肉瘤细胞（143B）和对 照组细胞。对其进行ELISA、RNA提取、 RT-PCR，蛋白萃取、Western Blot、 免疫组化和细胞迁移等实验
结论：有侵袭性的骨肉瘤细胞系（143B）中VEGFR-2高表达
-
12
PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0121568 April 10, 2015
骨肉瘤没有精准的基因靶点治疗。但文章报 道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1R、
PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表达。
-
8
Oncotarget, Vol. 6, No. 25
为什么骨肉瘤更需要精准医疗
致残率高，致死率高 异常复杂的遗传学和生物学特性：外星人疾病 临床疗效不满意：化疗敏感度低；耐药、无效； 骨肉瘤发病率低，难以进行循证医学研究
3、经典型骨肉瘤临床特点：
发病率低（ 2 ~3 /100 万/年）、
好发于青少年（中位发病年龄为20 岁）
好发于男性（比例约为1.4∶1）
-
3
经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识，临床肿瘤学杂志2012，17(10期):934-944.
骨肉瘤患者生存情况
• 仅手术切除治疗，2y-OS不到20% • 多药物化疗进行新辅助/辅助治疗，2y-OS提到至55-80% • 对于原发性骨肉瘤患者：

肿瘤的血管生成
肿瘤的血管生成
肿瘤血管生成的基本过程
• 血管生成（平衡被打破）
• （1）微血管周围基底膜及细胞外基质（ECM）的局部降解，产生基底膜缝 隙；
• （2）内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质； • （3）内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖； • （4）毛细血管的成熟器官化构建。
肿瘤的血管生成
肿瘤无血供，仅靠弥 散获取营养时，体积 不超过2mm3，处供应 肿瘤的血管生成
肿瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤 迅速生长并可发 生侵袭、转移
肿瘤的血管生成
随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管 形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高，抗血管生成治 疗成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制 剂有可能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿 瘤提供有效手段。
结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细 血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉， 不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的 物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度）。
肿瘤的血管生成
⑶ 血管异常生长 肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不
同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和 基质重塑产生血管样通道,通道内无内皮细胞衬覆， 通道外基底膜PAS染色为阳性。
肿瘤的血管生成
肿瘤血管形成的影响因素及调控机制
肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子调 节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。
已经报道的有30多种血管生成因子： VEGF、bFGF、 pDGF 、HGF 、TNF、IL－8等。其中bFGF、pDGF 、 HGF 等通过刺激VEGF的表达或募集相关的细胞而间接发挥 促血管生成，而 VEGF及受体家族成员、Ang及受体家族成 员（主要为Tie-2）及Notch信号途径对血管生成起直接作 用。

的可靠性和科学性。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。

个体化治疗
基于基因组学和蛋白质组学的研究，未来将实现个体化抗血管生成治疗，根据患 者的基因和蛋白质表达情况制定最合适的治疗方案。
05
肿瘤抗血管生成治疗的 案例分析
肺癌的抗血管生成治疗案例
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其 发病率和死亡率均居高不下。抗血管生 成治疗已成为肺癌治疗的重要手段之一。
在肺癌的抗血管生成治疗中，常用的药 物包括贝伐珠单抗、安罗替尼等。这些 药物通过抑制肿瘤血管的生成，切断肿 瘤的营养供给，从而达到抑制肿瘤生长
监测患者接受抗血管生成治疗后的不良反应和耐受情况，以确 保治疗的安全性和可行性。
03
肿瘤抗血管生成治疗现 状
抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的应用
肿瘤的生长和扩散依赖于新生血管的 形成，抗血管生成治疗通过抑制肿瘤 血管生成，切断肿瘤的营养供给，从 而控制肿瘤的生长和转移。
抗血管生成治疗可以单独使用，也可 以与其他肿瘤治疗方法（如化疗、放 疗、免疫治疗等）联合使用，提高治 疗效果。
肿瘤血管生成的调控机制
生长因子调控
肿瘤细胞释放血管内皮生长因子等生长因子，调控血 管生成。
信号转导通路
肿瘤细胞通过信号转导通路如PI3K/Akt、MAPK等， 调控血管生成。
基因表达调控
肿瘤细胞通过调控基因表达，如血管生成相关基因， 调控血管生成。
02
抗血管生成治疗原理
抗血管生成治疗的作用机制
克服耐药性
针对耐药性问题，需要深入研究耐药性机制，开发新型抗血管生成药物，或采用联合治疗策略以提高疗效。
抗血管生成治疗的副作用管理
副作用类型
抗血管生成治疗常见的副作用包括高血压、蛋白尿、出血、血栓形成等。
副作用管理
医生应密切监测患者的副作用情况，及时调整药物剂量或停药，并给予相应的 对症治疗。

-
34
胶质瘤中VEGF蛋白阳性染色主要定位于肿瘤细胞的胞 浆，内皮细胞也可呈阳性表达。43例星形细胞瘤组织中肿 瘤细胞VEGF阳性表达率为77.0%。Ⅰ、Ⅱ级组VEGF阳性表达 率和表达强度均显著低于Ⅲ、Ⅳ级组， VEGF表达强度与 MVD呈等级正相关，VEGF表达情况和MVD及肿瘤微血管形态 可能有助于判断星形细胞瘤的恶性程度。
-
25
2、VEGF的受体（VEGFR）
VEGF选择性的，具有高度亲和性的直接作用于两种Ⅲ 型酪氨酸激酶受体：VEGFR-1(flt-1)和VEGFR-2 (KDR/flk-1)来发挥作用，VEGFR-2是发挥主要功能的受 体。基因打靶技术证实VEGFR-1和VEGFR-2在血管发生中起 重要的作用。
-
7
-
8
-
9
肿瘤无血管生成的支持就不能进一步增长
肿瘤生长过程
血管前期 肿瘤生长休眠期， 直径<1～2mm
血管期
瘤体积增大,浸润、转移 有诱导血管形成的能力。
肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响， 又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。
-
10
-
11
第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性
VEGF145，多数组织以其成熟的形式VEGF165表达为主，促 进细胞有丝分裂潜能方面VEGF165比VEGFl21更强。 5种类 型的VEGF具有相同的生物学活性，其中VEGF121和VEGF165 以可溶性方式分泌，另外三种VEGF以与细胞表达蛋白多糖 结合的形式存在 。VEGF/VPF的蛋白家族基本成员包括胎盘 生长因子和VEGFB，C，D，E。原来命名为血管通透因子 (VPF)。
一、肿瘤血管形成的特征 ⑴ 失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性， 10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种 持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平 释放造成的。

2、VEGF的mRNA经过不同的剪接可形成5种VEGF 异构体，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、 VEGF189、VEGF206。
肿瘤的血管生成
20

VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
肿瘤的血管生成
11
⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
12
⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
肿瘤的血管生成
13
⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。