当前位置：文档之家 › 从果蝇到人类： 肿瘤抑制者p53

从果蝇到人类： 肿瘤抑制者p53

  • 格式：doc
  • 大小：38.50 KB
  • 文档页数：5

下载文档原格式

  / 5

合集下载

p53基因和rb基因的关系(二)

p53基因和rb基因的关系(二)

p53基因和rb基因的关系(二)p53基因和RB基因的关系1. 概述p53基因（TP53）和RB基因（RB1）是人类体内两个重要的抑癌基因，它们在细胞周期调控以及肿瘤形成中起着关键作用。

本文将详细介绍p53基因和RB基因之间的关系。

2. p53基因p53基因是一种常见的肿瘤抑制基因，位于人类染色体17号上。

它编码的蛋白质被称为p53蛋白，是一种转录因子，可以调控多个基因的表达。

p53蛋白在细胞DNA损伤时会被激活，进而引发细胞周期的停滞、DNA修复或凋亡等反应。

3. RB基因RB基因位于人类染色体13号上，是一种与肿瘤抑制相关的基因。

它编码的蛋白质被称为RB蛋白，是一种转录抑制因子。

RB蛋白可以与其他转录因子结合，从而抑制细胞周期的进展，维持细胞的稳定状态。

4. p53基因与RB基因的关系p53基因和RB基因在细胞周期调控和肿瘤抑制中相互作用，具有密切的关系。

•p53蛋白通过调控其他基因的表达来抑制细胞的生长和分裂。

它可以通过抑制基因的转录活性来阻断RB蛋白的合成，从而进一步抑制细胞周期的进展。

•另一方面，RB蛋白可以与p53蛋白相互作用，形成复合物，进而共同抑制细胞的增殖。

这种相互作用使得p53和RB蛋白能够协同作用，发挥更强大的肿瘤抑制效应。

5. 结论综上所述，p53基因和RB基因在细胞周期调控和肿瘤形成过程中扮演着重要角色。

p53蛋白和RB蛋白通过相互作用和调控其他基因表达，共同维持细胞的正常功能和稳定性。

对p53基因和RB基因相关的研究有助于深入了解肿瘤发生机制，并为肿瘤的预防和治疗提供新的方向。

注：本文所有内容仅供参考，不作为医学或专业意见。

如有相关问题，请咨询专业医生或研究人员。

PDZ结合激酶T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展

PDZ结合激酶T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展

《癌症进展》2021年3月第19卷第5期ONCOLOGY PROGRESS,Mar2021V ol.19,No.5*综述*PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展△宋开蓉1,2，刘媛1,2，陈思璐1,2，杨永秀2,3#1兰州大学第一临床医学院，兰州7300002甘肃省妇科肿瘤重点实验室，兰州7300003兰州大学第一医院妇产科，兰州730000摘要摘要：：PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶（PBK/TOPK）属于促分裂原活化的蛋白激酶（MAPKK）家族，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在人类的多种正常组织中不表达或呈低表达，而在癌变后的组织细胞中呈高表达，通过激活多条细胞内信号转导通路，促进多种细胞因子的分泌，引起机体内一系列转录因子和肿瘤基因等的表达量发生变化，参与调节细胞的增殖，促进恶性肿瘤细胞的侵袭、迁移，甚至抵抗凋亡等，为恶性肿瘤的治疗提供了新靶点。

本文综述了PBK/TOPK在不同恶性肿瘤中的作用机制及其抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展。

关键词关键词：：PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶；恶性肿瘤；抑制剂；抗肿瘤药物中图分类号中图分类号：：R730文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.05.051PBK/TOPK的发现Gaudet等[1]首次通过酵母双杂交技术筛选鉴定出一种可与果蝇肿瘤抑制蛋白DLG的人类同源物（the human homologue of the Drosophila Discs-large tumor suppressor protein，hDlg）分子PDZ结构域相结合的新型蛋白激酶，命名为PDZ结合激酶（PDZ binding kinase，PBK）。

经测序发现，其与Abe等[2]克隆并命名的淋巴细胞激活的杀伤T细胞源性蛋白激酶（T-LAK cell-originated protein ki-nase，TOPK）属于同一分子，故统称为PBK/ TOPK。

细胞衰老基因集

细胞衰老基因集

细胞衰老基因集细胞衰老是一种生物体老化的过程，与细胞内的基因有着密切的关系。

细胞衰老基因集是指一组与细胞衰老过程相关的基因。

以下是一些与细胞衰老相关的基因：1. TP53（p53基因）：p53是一种重要的抑癌基因，它在细胞内起到调控细胞周期、DNA修复和细胞凋亡等重要功能。

当细胞受到损伤或DNA缺陷时，p53会激活相关的基因，导致细胞周期停滞或细胞凋亡，从而阻止异常细胞的增殖。

2. PTEN基因：PTEN基因编码了一种蛋白质，该蛋白质是一个肿瘤抑制因子，能够抑制细胞的增殖和促进凋亡。

研究发现，PTEN基因的突变或缺失与肿瘤发生风险增加以及细胞衰老过程的提前有关。

3. p16INK4a基因：p16INK4a是细胞周期调控中的一个关键蛋白质，它能够抑制细胞周期的进行并阻止细胞增殖。

研究表明，p16INK4a基因的活性增加会导致细胞老化和衰老。

4. Telomerase基因：Telomerase是一种酶，它能够延长染色体末端的端粒（telomere），防止端粒的缩短。

端粒的缩短被认为是细胞老化的标志之一。

Telomerase基因的活性与细胞的衰老过程有密切关系。

5. SIRT1基因：SIRT1基因编码的是一种蛋白质，它被称为“长寿基因”。

SIRT1蛋白质能够调控细胞的代谢、应激应答和衰老等过程。

通过调节细胞中多种生物学途径，SIRT1能够抑制细胞衰老的发生。

这些基因在细胞衰老过程中发挥着重要的作用，研究它们的功能和相互关系有助于理解细胞衰老的机制，并提供可能的干预手段来延缓衰老或治疗与衰老相关的疾病。

a549细胞系中突变基因的具体氨基酸位点

a549细胞系中突变基因的具体氨基酸位点

a549细胞系中突变基因的具体氨基酸位点a549细胞系是一种人类非小细胞肺癌细胞系，通常被用于肺癌相关研究。

在肺癌的发展过程中，突变基因起着重要作用。

本文将针对a549细胞系中突变基因的具体氨基酸位点进行详细的介绍。

1、TP53基因：TP53基因是最为常见的肿瘤抑制基因之一，该基因在肺癌发生和发展中起着关键作用。

在a549细胞系中，TP53基因的突变非常普遍，其中最为常见的位点为第175位的氨基酸。

该位点的突变常使TP53基因的功能受损，导致细胞无法有效抵抗恶性转化。

2、KRAS基因：KRAS基因属于RAS基因家族，其突变在多种肿瘤中都非常常见，特别是肺癌。

在a549细胞系中，KRAS基因的突变频率也较高，其中最为常见的位点为第12和第61位的氨基酸。

这些突变导致了KRAS蛋白的功能改变，进而促进了肿瘤的增殖和侵袭能力。

3、EGFR基因：EGFR是上皮生长因子受体的缩写，EGFR基因突变与肺癌患者中EGFR-TKI治疗的敏感性关联密切。

在a549细胞系中，EGFR基因突变的位点涉及到第858位（L858R）和第exon21缺失（del19）等。

这些突变会导致EGFR信号通路的过度激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。

4、BRAF基因：BRAF基因是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的一个重要组成部分，该信号通路在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。

在a549细胞系中，BRAF基因的突变频率较低，主要位点为第600位（V600E），这一突变导致了BRAF蛋白的高度激活，进而促进细胞增殖和转移的能力。

5、MET基因：MET基因编码了一种受体酪氨酸激酶，其与肺癌的发生和预后密切相关。

在a549细胞系中，MET基因的突变频率较低，主要位点为第1604位的氨基酸。

这些突变导致MET蛋白功能的改变，使肿瘤细胞具有较强的生存和转移能力。

除了上述基因外，还有一些其他基因在a549细胞系的突变中也与肺癌的发生和发展有关，如PTEN、STK11等。

p53蛋白生物学功能

p53蛋白生物学功能

p53蛋白生物学功能
p53蛋白是调节细胞凋亡、增殖和迁移的关键蛋白，参与细胞生长和发育的调控，它在许多系统的组成中都发挥了重要作用。

1、p53的体内功能
（1）信号转导：P53主要调节细胞的凋亡和增殖过程，它可以通过影响信号转导通路来改变细胞呼吸活性，从而控制细胞的增殖和凋亡，保持细胞健康；
（2）凋亡和增殖调节：p53蛋白可以平衡凋亡和增殖活性，如果细胞发生异常，它能够通过活化凋亡和抑制增殖以防止癌症发生；
（3）DNA修复：P53可以通过识别和修复DNA，抑制细胞的自我破坏，减少细胞的突变，从而保护细胞不受外界环境破坏；
（4）细胞命运调节：P53可以直接调节细胞的命运，对生长抑制，对凋亡的活化，对细胞分化的抑制，以及对细胞增殖的抑制，从而影响细胞的发育和生长。

2、p53外部功能
（1）免疫调节：P53蛋白可以激活免疫细胞发挥免疫抗体的作用，从而有效抵抗外来的病原体或者有害物质的入侵，保护机体；
（2）细胞迁移调节：P53可以调节细胞的迁移，使细胞能够穿过表面，过渡到新的环境中，可以用来促进细胞的转移和修复，在维持机体平
衡中发挥重要作用；
（3）肿瘤抑制：P53可以抑制肿瘤的发展，它可以抑制肿瘤细胞的增殖，抑制细胞凋亡以及影响结构对抗癌症，从而阻止肿瘤细胞的扩增。

总之，p53蛋白是细胞生命周期调控的关键蛋白，它不仅参与内部调控
细胞生长和发育的过程，而且还参与了外因诱导的调节，如免疫调节、迁移调节和肿瘤抑制，发挥着重要的作用。

p53的前世今生

p53的前世今生

细胞生物学课程作业聚焦P53基因，30年回顾前世今生P53基因的研究探索历程学院：姓名：专业：学号：聚焦P53基因，30年回顾前世今生——P53基因的研究探索历程P53基因是一种肿瘤抑制基因，又称人体抑癌基因。

由于该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，故命名为P53基因。

由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子控制着细胞周期的启动，许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送，因此p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。

如果细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。

有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。

像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。

细胞中抑制癌变的基因p53会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，p53就诱导细胞凋亡。

p53基因是迄今为止发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的三十多年里，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，时至今日，人们认识到p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，并探究对其进行临床应用。

本文将就P53基因的研究探索历程进行简单综述。

一、p53基因与癌蛋白抗原——10年发现历程p53蛋白正式记载被发现于1979年。

在上世纪70年代，大部分肿瘤研究工作者的注意力都集中在致癌病毒研究领域。

联想到DNA病毒也会通过同样的方式（即从宿主细胞中“窃取”癌基因或者自己编码癌基因）致使人或动物患上肿瘤。

研究者随即发现DNA致癌病毒也携带有癌基因，不过这些癌基因并不是宿主细胞来源的癌基因，并提出这些由病毒编码的病毒癌基因可以间接导致宿主细胞癌基因过表达，从而导致癌症发生。

正是基于这种理论，p53蛋白才第一次被发现。

但发现之初研究人员认为它是猴肾病毒40大T抗原的细胞伴侣，即p53蛋白为猴肾病毒的癌蛋白。

p53基因名称

p53基因名称摘要：1.p53 基因的简介2.p53 基因的功能与作用3.p53 基因在医学研究中的应用4.p53 基因与肿瘤的关系5.我国在p53 基因研究方面的进展正文：p53 基因，全称为“肿瘤蛋白53”，是一种在生物体内起着重要作用的基因。

作为人体最重要的肿瘤抑制基因之一，它具有调节细胞生长、DNA 修复和细胞凋亡等功能。

近年来，随着对p53 基因研究的不断深入，它在医学领域的应用也日益广泛。

1.p53 基因的简介p53 基因首次于1979 年被科学家发现，它位于人体的第17 号染色体上。

作为一种抑癌基因，p53 在细胞周期调控、DNA 损伤修复、细胞凋亡等方面发挥着重要作用。

当细胞受到致癌因素影响时，p53 基因能诱导细胞进入停滞期，从而阻止细胞癌变。

2.p53 基因的功能与作用（1）细胞周期调控：p53 基因通过调节细胞周期蛋白的表达，控制细胞在生长、分裂和凋亡等不同阶段之间的转换。

（2）DNA 损伤修复：当细胞DNA 受到损伤时，p53 基因能促进DNA 修复酶的活性，使细胞恢复正常状态。

（3）细胞凋亡：在细胞受到严重损伤或致癌因素影响时，p53 基因能启动细胞凋亡程序，使细胞自动死亡，防止细胞癌变。

3.p53 基因在医学研究中的应用近年来，随着对p53 基因研究的不断深入，它在医学领域的应用也日益广泛。

例如，p53 基因突变检测可用于预测肿瘤的发生风险；p53 基因表达水平的检测可作为肿瘤治疗效果的监测指标；通过基因工程技术，恢复p53 基因的正常功能，可作为肿瘤治疗的新策略等。

4.p53 基因与肿瘤的关系p53 基因在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用。

一方面，p53 基因突变会导致细胞增殖失控，从而促进肿瘤的发生；另一方面，p53 基因突变会影响肿瘤细胞的凋亡，使肿瘤细胞具有更强的生存能力。

因此，研究p53 基因与肿瘤的关系，有助于揭示肿瘤发生、发展的机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。

p53基因


基因治疗
基因治疗
简介
基因治疗是指以改变人类遗传物质为基础的生物医学治疗。是通过一定方式将人的正常基因或有治疗作用的 DNA顺序导入人体靶细胞，去纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用。因此基因治疗针对的是疾病的根源—异常的基 因本身。
癌症是一种基因病，是人体细胞在外环境因素作用下，内在多种前癌基因被激活和抑癌基因失活的多阶段长 期演变的过程。癌症是严重威胁人类健康和生命的杀手，我国每年新发癌症患者250万以上，每年在治患者不下 600万，治疗费用超过1500亿元。肿瘤的主要治疗手段是手术、放疗和化疗，尽管医学家们不断完善这3大治疗手 段，但许多癌症患者仍然难以得到治愈。人们越来越通过“治本”的方法来提高肿瘤治愈率，基因治疗是21世纪 人类攻克肿瘤的必由之路。
产物及功能
产物及功能
P53蛋白N一端为酸性区1～80位氨基酸残基，C-端为碱性区319～393位氨基酸残基，正常的P53蛋白在细胞 中易水解，半衰期为20分钟，突变性P53蛋白半衰期为1.4～ 7小时不等，P53蛋白N端有一个与转录因子相似的酸 性结构域，与GAL4的DNA结合区重组时，融合蛋白能激活GAL4操纵子转录，激活功能定位在P53第20～40位密码 子，P53细胞定位及反式激活功能提示，P53蛋白可能直接或通过与其他蛋白作用参与转录控制。
突变与肿瘤
突变与肿瘤
P53基因与人类50%的肿瘤有关，有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢 癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，人类肿瘤中P53突变主要在高度保守区内，以175、248、 249、273、282位点突变最高，不同种类肿瘤不同，如结肠癌和乳腺癌有相似的流行病学（包括地区分布和危险 因素），但P53突变谱并不一致。结肠癌G:CA:T转换占79%，而且多数CpG，二核苷酸位点，50%以上转换突变发 生在第3～5结构域的CpGC位于码子175、248、273；在乳腺癌中，只发现13%的转换在CpG位点。此外，G-T颠换 在乳腺癌占1/4，但在结肠癌T分罕见。淋巴瘤和白血病的P53，突变方式与结肠癌相似，即大部分突变为CPG位点 的转换，G→T颠换较低，A:T→G:C在A:T位点突变较高。佰基特淋巴瘤与其它B细胞淋巴瘤和T淋巴细胞恶性病变 的P53突变谱相似，但佰基特淋巴瘤的转换突变较高。在非小细胞肺癌中G:C→T:A最普遍，食道癌颠换率很高， 与肺癌不同的是，G:C和A:T位点有相似的突变率。我国启东地区50%为249癌码子的G→C、G→T颠换，而南非肝癌 80%为G→T颠换。骨肉瘤中P53突变率为75%，主要集中在5～9外显子。

F-box蛋白家族及其与肿瘤相关问题的研究进展

F-box蛋白家族及其与肿瘤相关问题的研究进展彭凯丽;陈宏辉【摘要】F-box蛋白家族大多通过对多种靶蛋白的泛素化降解来调控细胞的增殖、凋亡、代谢、DNA损伤修复等,参与绝大部分生命活动,调控机体稳态.目前大量研究发现F-box蛋白家族与肿瘤细胞代谢、DNA损伤密切相关.因此,就F-box蛋白的结构特征、功能分类及参与肿瘤发生的可能机制进行系统阐述,为肿瘤的诊断及靶向治疗提供理论基础.【期刊名称】《实用医药杂志》【年(卷),期】2018(035)004【总页数】4页(P376-379)【关键词】F-box蛋白;DNA损伤;肿瘤细胞代谢【作者】彭凯丽;陈宏辉【作者单位】421001湖南衡阳,南华大学附属第二医院消化内科;421001湖南衡阳,南华大学附属第二医院消化内科【正文语种】中文【中图分类】R730F-box蛋白家族因发现存在于细胞周期蛋白cyclinF中而得名，与Skp1、Cullin类蛋白组成SCF类E3参与泛素介导的细胞周期蛋白水解过程，调控着细胞周期［1］。

其共同特征是含有F-box结构域，在真核细胞广泛存在。

目前研究发现在人体、酵母、果蝇、线虫及各种哺乳动物含有大量的F-box结构域的蛋白，其中线虫最多，大约300种。

另外，基因技术检测发现具有经典F-box结构域的蛋白也存在于原核细胞生物中［2］。

近年已有研究表明F-box蛋白参与肿瘤的发生及发展。

1 F-box蛋白的结构F-box结构域是F-box蛋白家族成员的标志性结构域，该结构域40～50个氨基酸残基组成，F-box结构域位于F-box蛋白的N端，而C端也存在一些相对保守的二级结构。

N端缺乏严格的保守序列，但C端的这些结构域的功能与蛋白质的相互作用相关，具有特异性［3］。

根据C端二级结构的不同可分为三个亚类：第一亚类是FBXW类，C端含有WD40重复序列结构域；第二亚类是FBXL类，C端含有亮氨酸富集序列；其余的F-box蛋白含有多种不同的C端二级结构，被定为FBXO亚类［22］。

果蝇p53基因的克隆及序列分析

进化发 展 ，５ 基 因在不 同的物种 内发 生 了一定 的 突变， ｐ３ 并延续 了这种 变异。
关键 词 果 蝇 （ ｎ０ ｓ 泥 ｍ ｌｎｇ ｓ ｒ ； ３基 因 ； 隆 ； 源 性 ｅ ｏａｔ ）ｒ ａ ｅ ６ 克 同
中图分 类号
Ｑ ８ ７５
文献标识码
Ａ
文章编 号
０ １ — ６ １２０ ）３ ０ ２ ～ ２ ５７ ６ １ （ ７３ —１ ８ ０ ０ ６
自从 １ ３ ９ 年首次克隆人和小鼠 ｐ３ｃＮ ８ ５ Ｄ Ａ以来 ， 全世界 科学家在 １ 余年时间内对 Ｄ３ Ｏ ５ 进行了广泛的研究 ， 发现了
ｐ３ ５ 能影 响诸多细 胞过 程 ＿ Ｊ①抑 制 Ｇ 细胞 周期 和 Ｇ ／ １ ： １ ２Ｍ 细胞周 期 ； 抑 制基 因扩 增 ； 诱 导 细胞 凋 亡 ； 抑 制 Ｄ Ａ ② ③ ④ Ｎ 复制 ； 与 Ｄ Ａ的复制 ， 现在 结合 参 与 Ｄ Ａ复 制 蛋 白 、 ⑤参 Ｎ 表 Ｎ 结合损 伤 Ｄ Ａ以及单 链 Ｄ Ａ或 Ｒ Ａ重新 缔合 成 为 双链 分 Ｎ Ｎ Ｎ 子 ； 导分化 （ 巴生 成 、 子生 成和角 质细胞 ）⑦ 刺激 和 ⑥诱 淋 精 ； 抑制转 录 ； ⑧结合 ５８ ｒＮ 。为 了研究 Ｄ３ ． Ａ ｓＲ ５ 的有关 功 能 ， 笔 者 用 已知 的 ｐ３ ５ 序列设计 引物从果 蝇的 ｃ Ｎ Ｄ Ａ中调 出这个基 因 以利 于后 期的研究 工作 ， 且对 ｐ３ 列进 行 了一 系列 的 并 ５序
摘 要 从 紫外刺激 的果蝇（ ｒｏ ｉ ｅ ｎｇｓｒ抽提 总 Ｒ Ａ， Ｄｏｐ ｌ ｍｌ ｏａｅ） ｓ ｈａ ａ ｔ Ｎ 通过 Ｒ －Ｃ ＴＰ Ｒ方 法扩增得 到有 完整 读码 框 的 ｐ３ 因， 且通过 对 ｐ３ ５基 并 ５ 基 因的序列分析表 明 ， 到的序 列与 网上 已经登 陆的果蝇 ｐ３ 列有 ９ ．％的相似 系数 ， 所得 ５序 ９４ 而与其他 生物 的 ｏ３ 列存在一定 的分歧 。 系 ５序 统进化 树的分析 表 明， 个物种 来源 的 ｐ３ 因起 源于 同一个祖 先分 子 ， 同属 于一个有 相似功 能作用 的蛋 白家族 。但 由于长久 以来 的 ７ ５基 且
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

从果蝇到人类，p53抗癌基因Josephine E. Sutcliffe, Alexander Brehm*摘要：果蝇基因序列测定的完成[Science 287 (2000)，确定了果蝇可以作为研究人类疾病的生物模型。

比较研究表明，三分之二和人类癌症相关的基因与果蝇体内相应基因极为相似[Curr. Opin. Genet. Dev. 11 (2001) 274; J. Cell Biol. 150 (2000) F23]。

其中便包括了p53抗癌基因。

由于在果蝇体内缺少p53基因家族成员，比如p63 和p73基因的缺失，没有冗余的p53家族基因对p53功能的分析产生影响，使得在果蝇中研究p53基因功能变得更加容易。

另外，对果蝇p53基因的研究，将有助于我们了解抗癌基因的演化过程。

本文将讨论已知与人类p53抗癌基因相关的果蝇p53基因。

关键词：p53；细胞凋亡；细胞循环； DNA 修补；黑腹果蝇1．人类p53抗癌基因人类的P53基因表达产物P53蛋白由393个氨基酸残基构成， N一端为酸性区1～80位氨基酸残基；核心区位于P53蛋白分子中心，由102－290位氨基酸残基组成；C-端为碱性区319～393位氨基酸残基。

现在已经有无数关于阐述p53基因功能的研究。

这是因为尽管p53基因在细胞正常生长和增殖中不起作用，但它却在遏制肿瘤形成中起到关键性作用。

事实上，在人类所有的癌症病例中，都伴随着正常p53基因功能的丧失[4]。

目前，对于p53基因功能的描述有一种大致统一的方式：p53基因在正常的细胞中不活跃。

在接收到各种致癌转变信号，比如DNA遭到损害，组织缺氧或者核苷酸突变，p53基因将迅速被激活。

p53基因激活的结果将作用于细胞内部的转换中，改变并使细胞周期停滞，对细胞进行修复；或者启动程序性死亡过程，引起细胞凋亡，诱导细胞自杀。

然而，目前为止p53基因的激活，其对细胞周期停滞的作用以及引发的细胞凋亡的分子作用过程还没有得到很好的阐述。

1．1p53的功能如前所述，通过停止细胞周期以及引发细胞凋亡，p53在细胞生长中起到抑制的作用[5]。

因此，p53基因的作用必须被严格控制，这样才能在细胞的正常生长和细胞凋亡，以及两者的转换中得到良好的平衡。

p53在基因编译和转录的层面都受到控制[6]。

然而，下面将讨论三种主要的机制，它们是p53基因活动的主要决定因素；控制p53基因的蛋白表达水平，控制它的细胞转化，以及作为特异序列转化因子的功能。

这些功能都被前期的细胞编译调节所控制。

1．2p53蛋白质的稳定性在正常细胞中，p53是一种存在周期短暂的蛋白质，在细胞中通常处于很低甚至无法检测的水平。

在细胞的生长和增殖中，p53必须被严格地控制在一定的水平上。

在缺乏信号激活的情况下，通过与连接蛋白MDM2的作用，p53被抑制。

通过与p53基因N-端的连接，MDM2把一些特定的泛素传送到p53基因C-端的相应表位。

泛肽化的p53基因持续从细胞核中生成，并被蛋白质降解体所降解[7]。

P53控制MDM2的表达，因此，这种抑制的循环方式使得p53在未强化的细胞中一直保持在较低的水平；而在强化的细胞中，一旦受损的部位得到修复，也及时降低p53的表达[8,9 ]。

应该指出的是，在人体细胞中，也存在相同的蛋白质降解体依赖性的p53降解途径。

比如，存在于果蝇和人类中的钙激活中性蛋白酶是泛素多肽家族中的一员，它用以降解p53。

并且，在特定的环境下，钙激活中性蛋白酶抑制剂可以诱导产生细胞凋亡[10-12]。

在细胞强化信号的影响下，p53被激活。

激活的过程伴随着细胞蛋白质稳定性的增强。

尽管p53/ MDM2复合体在保持细胞稳定性，保持p53低水平表达方面有重要作用，但在另一方面p53的增强表达也是至关重要的。

因此，有几条活化p53的途径与p53/ MDM2作用途径相冲突。

在细胞的强化信号作用下，属于磷脂酰肌醇3激酶家族的激酶被激活。

比如，在电离辐射的情况下，导致AT 症状发生的遗传基因ATM被激活，蛋白质被磷酸化[13]。

ATM相关蛋白在DNA被损坏的情况下发生重降解[14]。

在信号的作用下这些激酶的激活方式目前还没有完全弄清楚。

直接对于被损坏的DNA的作用方式，不管是在ATM和ATR中，以及间接的作用方式，都在DNA的修复和一些特定蛋白质的维持中起作用[15]。

这些激酶可以通过直接和间接的方式来激活p53。

ATM/ATR可以通过在第15个位点磷酸化p53，这样可以增加p53的稳定性。

同时，它们引起磷酸级联反应。

ATM/ATR分别针对影响激酶位点Chk2和Chk1，分别控制细胞的生长周期（对于Chk2和Chk1的介绍请见[16]）。

Chk2和Chk1持续磷酸化p53，使得MDM2从p53中分解出来。

这样，MDM2和p53的作用便被瓦解了，MDM2不再特异性作用于p53上。

除了特异性磷酸化p53之外，ATM激酶还作用于MDM2。

虽然这种作用发生在p53绑定区域外，但该作用仍然对p53起到影响[17]。

事实上其他的激酶，比如DNA PK，也起到了磷酸化MDM2影响它和p53相互作用的效果[18]。

除磷酸化以外还有许多别的方法可以影响p53的稳定性。

例如在DNA受到损伤以后c-Abl可以结合到p53上并增强p53的稳定性。

这种结合并不能阻止MDM2结合到p53上，但是可以防止p53大量地与MDM2结合[19]。

1．3p53的分布除了p53的稳定性之外，它还在细胞的特定部位受到一定调节。

p53作为在转录过程中起作用的一个因素，p53与细胞核的位置关系很大程度上决定了对p53活性的调节作用。

有几种不同的机制可以将p53导入或者导出细胞核。

首先，将p53导入细胞核有两种方式。

其一是p53可以通过驱动蛋白Dynein以及微管结构结合到N-端，以此进入细胞核[20]。

另外，p53的C-端含有多种可以被主导细胞核导入因子所识别的位点[6]。

在p53进入细胞核之后，也有几种方式可以将其导出核外，进入细胞质。

这主要包括两种主要的顺序，一种是通过C-端的位点作用[21]。

而另外一种是通过N-端与MDM2结合绑定位点的作用[22]。

然而p53的导出并不受MDM2的影响，MDM2在这个过程中也不会起作用。

C-端细胞核导出信号与整个导出的途径没有关联，可以推测的是在泛肽的作用下p53的C-端发出导出信号，使得p53能够进入细胞质[23]。

通过N-端的信号导出细胞核的过程是磷酸化的过程，这是由于磷酸化是调节细胞核导出的主要因素。

因此通过N-端导出p53的方式主要有两种：一种是通过激活N-端的相应位点产生信号，另外一种则是通过MDM2的结合位点使N-端被激活，从而引发相应的导出过程[图1]。

1．4p53活动的调节通过转录和非转录的机制，p53完成它的作用[6]。

可以这样来理解p53的作用，即p53是一种经典的转录作用因子，对一些作用于细胞周期的基因的表达产生作用，例如抑癌蛋白CIP/KIP；或者引发细胞凋亡，比如Bax1。

p53怎样分清情况在细胞周期控制和细胞凋亡之间进行选择，现在还没有弄清楚。

现在已有的一种说法是在p53上结合的某种因子参与到了途径的选择中，包括JMY[24]，细胞凋亡刺激蛋白质p53-1(ASPP1)和ASPP2[25]。

在UV处理条件下，ASPP2对于p53的刺激表达使得Bax基因蛋白质磷酸化。

另一方面，p53与细胞周期作用相绑定的p21基因在这个过程中并不受到影响。

p53转录因子的刺激功能在某些前转录机制之下被调节，可以结合DNA，影响转录的细胞机制（相关报道请见[26]）。

在p53基因中有两个特定区域是与细胞的前转录机制密切相关的。

其中一个区域是与磷酸化相关的N-端，另一个是能够被乙酰化，磷酸化和蛋白质糖基化的C-端，其中每一种作用都能够使p53的活化受到影响[6]。

如上所述，p53N-端的磷酸化不仅使它与MDM2的结合瓦解从而获得稳定，调节自身在细胞中与细胞核之间的位置关系，而且刺激p53的转录活性。

另外对于p53N-端的磷酸化的调节促使了p53与HATs之间的结合，比如CREB结合蛋白(CBP)/以及p300 and和p300/CBP 联合因子(P/CAF)。

尽管p53的N-端只能通过磷酸化起作用，其C-端在许多转录过程中得到修饰。

比如，包含酪蛋白激酶2以及核染色质转录延长因子的DNA损伤修复复合体在UV诱导的的磷酸化环境下，作用于p53的C-端第392个碱基[27]，从而引发激活DNA结合[28]。

另外，SUMO在赖氨酸386上对p53的修饰同样可以活化p53[29-31]。

如前所述，HATs通过诱导强化的乙酰化作用于p53[32-34]。

HATs在C-端上寻找靶点。

p300/CBP乙酰化赖氨酸373和382，同时轻微作用于赖氨酸372和381。

同时，P/CAF识别赖氨酸320[35]。

通过强调特异性序列的DNA位点结合，p53乙酰化使得p53的转录活性增强。

最近，新的发现冲击了这种模型。

许多发现表明p53乙酰化促使其强制性地补充，而不是以DNA结合的方式，来使得其对目标基因乙酰化以及获得转录活性。

Barlev和其同事让p53内的乙酰化位点产生突变，分析了细胞中修复核染色质的p21促进子的位点。

他们观察到突变的p53在转录活性和G1细胞周期的作用上产生了功能缺陷。

然而。

其DNA结合能力并没有受到影响。

进一步的研究表明，与野生态p53相比，在p53相对应的乙酰化位点乙酰化组织蛋白的程度可以得到动态地降低。

因此，他们总结出p53乙酰化需要相应的强制性/HAT启动子。

有趣的是Espinosa和Emerson的独立研究表明，p53是一种活跃的DNA结合蛋白，它不需要C-端的修饰来结合DNA。

他们发现C-端区域并不存在抗化效果，而是在p53的结合过程中所需要的一些特定的启动子。

另外，他们比较了p53和p300的转录活性。

P300被p53的复合结构所吸收，导致了一片区域的核乙酰化。

因此，与其说p300通过p53特异性核乙酰化表达，不如说是直接通过p53乙酰化来完成[41]。

要辨别哪一种模型是正确的，还需要进一步的研究。

虽然乙酰化的效果是p53转录活化中的一种，在特定赖氨酸中乙酰化的效果必须依赖于p53活化子。

活化子CBP特异性地与赖氨酸382结合，在DNA损伤的修补过程中它起到了一定作用。

这种结合在细胞周期调控p53诱导转录激活p21的过程中显得犹为重要。

p53乙酰化的重要功能被认为是下一步实验的首要研究目标，其中包括p53调节中HDACs 所起到的作用。

这些发现显示了p53通过其诱导因子乙酰化诱导产生了细胞内相应的复合体[43]。

事实上，MTA2的过度表达不仅依赖于p53的细胞周期调节和过程，同样依赖于p53的细胞碉亡过程，据推测这导致了p53的去乙酰化。