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化学制药工艺学课件--药物合成工艺路线的设计和选择-PPT课件

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第二章药物合成工艺路线的设计和选择汇总.

第二章药物合成工艺路线的设计和选择汇总.

药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆 键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接 部位；
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。
3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条
件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）；
4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
工艺路线设计的必要性
创新药物：权宜路线和优化路线均需设计 非专利药物： 原研企业—专利藩篱和技术壁垒
仿制企业—绕开专利，重新设计
其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高， 环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可 能要求重新设计药物的合成工艺路线。
药物工艺路线设计的基本内容：
针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法

化学制药工艺学第十三章地塞米松生产工艺PPT

化学制药工艺学第十三章地塞米松生产工艺PPT
5
★ 甾体激素类药物
2. 性激素：目前，性激素类药物主要有孕酮、雌酮、 睾丸酮、炔诺酮等，临床上主要用于两性性机能不全 所导致的各种疾病，如男性器官衰退和某些妇科疾病 等。此外，性激素也是治疗乳腺癌、前列腺癌的辅助 治疗药物，也是近年来口服避孕药的主要成分。
6
★ 甾体激素类药物
3. 蛋白同化激素：此类药物主要用于促进蛋白质合成 和抑制蛋白质异化、恢复和增强体力等，临床使用的 药物主要有17α-甲基去氢睾丸素、苯丙酸诺龙等。
3）通过氧化反应，构筑A环的Δ4-3-酮骨架，并通过碘 代修饰C-21位导入羟基，得乙酰基保护的C-21羟基化 合物。
16
首先进行D环修饰的合成路线
4）通过微生物氧化，得到C-11位羟基中间体。
17
首先进行D环修饰的合成路线
5）将C-11位羟基磺酰化后消除，得到C-9,11位双键， 再利用二氧化硒脱氢，完成制备修饰A环的化合物。
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3. 以剑麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成
4）地塞米松的合成
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第三节 地塞米松的生产工艺原理及其过程
一、11β-羟基-16α,17α-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮 的制备 1. 工艺原理
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一、11β-羟基-16α,17α-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮 的制备
2. 工艺过程
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一、11β-羟基-16α,17α-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮 的制备 3. 工艺条件及影响因素
目前，国内一般选用蓝色犁头霉菌AS 3.65作为工业生 产菌株，但由于其C11-β-羟化酶活力以及氧化专一性不强， 转化过程中伴有不少副产物生成，如C11-α-羟化物和其他 羟化物。
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一、11β-羟基-16α,17α-环氧-孕甾-4-烯-3,20-二酮的 制备 3. 工艺条件及影响因素

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。

化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择

化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择

安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。

制药工程工艺设计PPT课件

制药工程工艺设计PPT课件
2.2.4 总平面设计的经济技术指标
Technical Economic Indicators of Overall Layout Design
2.2.5厂区划分和总平面布置图
Division of Workshop and Overall Layout drawings
精品课件
2.2.1 Warranty of Overall Layout Design 1.上级部门下达的设计任务书。 2.建设单位提供的有关设计委托资料。
精品课件
2.1.2 Procedures of Site Selection
现场调查的重点是按照准备阶段编制的收集资料 提纲收集相关资料，并按照厂址的选择指标分析建 厂的可行性和现实性。
在现场调查中，不仅要收集厂址的地形、地势、 地质、水文、气象、面积等自然条件，而且要收集 厂址周围的环境状况、动力资源、交通运输、给排 水、公用设施等技术经济条件。收集资料是否齐全、 准确，直接关系到厂址方案的比较结果。
3.注意制药工业对厂址选择的特殊要求 为保证药品质量,药品生产必须符合GMP的 规定,在严格控制的洁净环境中生产。由于厂 址对药厂环境的影响具有先天性, 选择厂址时 必须充分考虑药厂对环境因素的特殊要求。
精品课件
2.1.1 Fundamental Principles of Site Selection
精品课件
2.1.3 Reports of Site Selection
3.厂址条件 根据准备阶段和现场调查阶段收集的资料, 按厂址选择指标,确定若干具备建厂条件的厂 址,说明其地理位置、地形、地势、地质、水 文、气象、面积等自然条件及土地征用、拆迁、 原材料供应、动力、交通运输、给排水、环保 工程和公用设施等技术经济条件。

化学药物合成路线

化学药物合成路线

功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线

化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择


安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。

化学制药工艺学


单元反应的分类-3
• 根据反应机理分类： • 单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。公式：-
dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应 • 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。
公式：-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应 • 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的
• 中试放大是确定生产工艺的重要环节； • 工业化考察实验室工作报告、优化； • 生产车间的设计、施工安装， • “三废处理” • 中间体质量控制； • 制定产品质量要求和工艺操作规程；
4、制定产品的生产工艺规程
• 在车间试生产若干批号，稳定后； • 制定出该产品的 生产工艺规程。
三、合成药物的生产特点
写出——调查报告， 并进行信息搜集工作，
创造性的设计 及选择出工艺路线。
2、实验室工艺研究
考察
单元反应；
操作方法；
工艺技术条件；
设备要求；
劳动保护；
安全生产及“三废”防治；
分析 数据的分析、优化和整理，
完成各项工作指标；
总结 最后形成——实验室工作报告。
单元反应的分类-1
• 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反 应。
二、化学制药工艺学研究的内容
1、制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新 药物) 研究方案；
2、开展实验室工艺研究； 3、中试放大确定生产工艺的工业化生产线； 4、制定出该产品的生产工艺规程。
内容
研究方案
实验室研究
中试放大
生产工艺规 程
1、制定出药物及其工艺路线研究方案
依据—— 遴选药物周密的调查研究
CPT 的相关学科

第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3


（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：

六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。

二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。

药物合成工艺[1]_PPT幻灯片


（二）溶剂对反应速度、反应方向、和 产品构型的影响
1，溶剂对反应速度的影响 2，溶剂对反应方向的影响 3，溶剂对产品构型的影响 4，溶剂极性对互变异构平衡的影响
（三）重结晶溶剂的选择 1单一溶剂 2生产上避免使用的溶剂 3生产上限制使用的溶剂 4混合溶剂结晶法
反应温度和压力
化学反应的总收率是各不反应之和 串联式反应和汇聚式反应 汇聚式更符合生产要求，且总收率也高
ABA - BCA - B - CDA - B - C - D
ABC A -B -C
D ,E ,F
G ,H ,I,J
D -E -F G -H -I-J
D -E -F -G -H -I-J
A -B -C -D -E -F -G -H -I-J
化学制药工艺 实例
塞来昔布的生产工艺
H2N
O S
O
NN CF3
H3C
1，概述 2，合成路线 3，生产工艺及原理
OO
CF3 +
H2N O O
H3C
NHNH2.HCl
H2N
O S
O
NN CF3
H3C
CH3
CH3 H3C
O O CF3
O CH3
H3C
OO CF3
+ C F C 3 O O H C H 2O 5 H
利用率高价廉易得所谓利用率包括化学结构中骨架和功能基的利用程度取决于原辅料的骨架和功能基的利用程度原材料的供应问题原辅材料的更换和合成步骤改原辅材料的更换和合成步骤改变变更换原辅材料和改变合成步骤是选择工艺路线的重要工作之一是生产企业间竞争的重要内容制药工艺的研究与优化概述概述制药工艺要求原料易得操作简单反应时间短收率高产品纯度高三废各步反应条件的优化是为了加快反应速度提高收率制药工艺的优化是研究有关反应条件对反应速度收率及反应终点的控制和产物的后处理概述概述通常采取单因素平行法多因素正交实验法和均匀设计法影响制药工艺条件的因素
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例4 分子对称法的实例分析 ——川芎嗪（ligustrazine，2-23）
从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心 病、心绞痛。
根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2 （2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合， 再氧化制得（2-23）。
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2
二、工艺路线设计与选择的研究对象
1、即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药
（investigational new drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当 IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生 产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这 时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本 放在首位。
22
功能基的定位：又例如：
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功能基的定位：再例如：
引入临时取代基
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塞利洛尔（celiprolol）
降低了NH2邻 对位作用.增大 了空间位阻
O-烷基化
溴代
烷基化
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第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
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1
第一节 概 述
一、工艺路线
1、全合成（total synthesis）
2、半合成（semi synthesis）
3、工艺路线: 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制 备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物 的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设 计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
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例5 分子对称法的实例分析
——姜黄素（curcumin，2-38）
食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用
Claisen-Schmidt反应一步合成。
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15
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16
例2、抗生素头孢拉定的合成：
硅烷化
酰氯法
去保护
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例3、抗生素头孢曲松3.12.2020
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调节血脂及抗动脉硬化药
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2、分子对称法
分子对称法的基本内容与基本步骤： 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析
时 ， 常 发 现 存 在 分 子 对 称 性 （ molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可由 两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同 一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合 成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切 断。
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第二节 药物合成工艺路线的设计
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2、专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大 幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更 强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。
3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、 选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、 降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济 效益和良好的社会效益。
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30
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31
治疗麻风病
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32
缩合
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23.12.2020
34
例3、分子对称法的实例分析 ——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon）
内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐
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