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化学制药⼯艺学1、化学制药⼯业的特点。
⑴朝阳⼯业；⑵制药⼯业的发展速度往往⾼于整个⾏业的平均⽔平；⑶以新药研究与开发为基础的⼯业；⑷化学制药⼯业是利润⽐较⾼、专利保护周密、竞争激烈的⼯业。
2、什么是化学制药⼯艺学？化学制药⼯艺学是药物开发和⽣产过程中，设计和研究经济、安全、⾼效的化学合成⼯艺路线的⼀门科学；也是研究⼯艺原理和⼯业⽣产过程，制定⽣产⼯艺规程，实现化学制药⽣产过程最优化的⼀门科学。
它是培养从事化学合成药物研制、⼯艺研究及⼯业⽣产的专门⼈才的主⼲课程。
1、药物合成⼯艺路线设计的五种⽅法及特点。
P15-34⑴类型反应法：利⽤常见的典型有机化学反应与合成⽅法进⾏合成路线设计的⽅法。
类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，⼜包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采⽤这种⽅法。
⑵分⼦对称法：对某些药物或者中间体进⾏结构剖析时，常发现存在分⼦对称性，具有分⼦对称性的化合物往往可由两个相同的分⼦经化学合成反应制得，或可以在同⼀步反应中将分⼦的相同部分同时构建起来。
⑶追溯求源法：从药物分⼦的化学结构出发，将其化学合成过程⼀步⼀步逆向推导进⾏追溯寻源的⽅法，也称倒推法。
⾸先寻找药物合成的最后⼀个结合点，考虑它的前体是什么和⽤什么反应得到，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为⽌。
起始原料应该是⽅便易得、价格合理的化⼯原料或天然化合物，最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确⽴。
⑷模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成⽅法进⾏合成路线设计。
主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅⽂献，然后经过试验改进的设计概念从⽽得到药物合成⼯艺。
⑸逐步综合法：对于较为复杂的基本⾻架结构和多功能的药物，可⽤逐步综合法。
2、平顶型反应和尖顶型反应。
P38平顶型反应：⼯艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不⾄于严重影响产品质量和收率，可减轻操作⼈员的劳动强度。
制药工艺学习题集答案Happy First, written on the morning of August 16, 2022制药工艺学一．名词解释1. 全合成：由结构较简单的化工原料经过一系列的化学合成过程制得化学合成药物;称为全合成2. 半合成：由具有一定基本结构的天然产物经过结构改造而制成化学合成药物;称为半合成..3. 邻位效应：取代基与苯环结合时;若一取代基的分子很大时;可将其邻位掩蔽;因而在进行各种化学反应时;邻位处的反应较其他位置困难..4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成路线;称为药物的合成路线..7.相转移催化剂：相转移催化剂的作用是由一相转移到另一相中进行反应..它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应..常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类等三大类..8. 固定化酶：固定化酶又称水不溶性酶;它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上;成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物..9．“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长;工序繁杂;占用设备多的药物生产..若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时;往往可以将几步反应合并;在一个反应釜内完成;中间体无需纯化而合成复杂分子;生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”..二．简答题1、化学制药工艺学研究的主要内容是什么答：一方面;为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面;要为已投产的药物不断改进工艺;特别是产量大、应用面广的品种..研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺..3.简述鎓盐类相转移催化剂的反应机理..N+Z—结构中含有阳离子部分;便于与阴离子形成有机离答：这类催化剂R4子对或者有与反应物形成复离子的能力;因而溶于有机相;其烃基部分的碳原子数一般大于12;使形成的离子对具有亲有机溶剂的能力;其作用方式为：4.简述冠醚催化固液两相的反应机理..6.简述外消旋混合物;外消旋化合物;外消旋固体溶液的定义及其理化性质的差异..如何区分以上三种外消旋体答：外消旋混合物：纯旋光体之间的亲和力更大;左旋体与右旋体分别形成晶体外消旋化合物：与右旋体分子之间有较大亲和力;两种分子在晶胞中配对;形成计量学上的化合物晶体外消旋：纯旋光体之间;与对映体之间的亲和力比较接近;两种构型分子排列混乱三者的理化性质差异：熔点、溶解度不同区分：加入纯的对映体1熔点上升;则为外消旋混合物2熔点下降;则为外消旋化合物3熔点没有变化;则为外消旋固体溶液7.用硝基苯甲酸为原料制备盐酸普鲁卡因;单元反应有两种排列方式..判断采用那种路线有利于生产;说明原因..答；先酯化再还原..B法好..A路线中的还原一步若在电解质存在下用铁粉还原时;这芳香酸能与铁离子形成不溶性沉淀;混于铁泥中;难以分离..下一步酯化时用酸;则消耗大量的催化剂酸;使得酯化反应収率降低..B路线反应物具有酸性;有利于酯化反应速度的增加;同时2步的总収率也大大提高一．名词解释1.选择性：即各种主、副产物中;主产物所占的比率或百分数;可用符号φ表示..2. 转化率：对于某一组分A来说;生成产物所消耗掉的物料量与投入反应物料量之比简称为该组分的转化率;一般以百分率表示..3. 中试放大：中试放大是在实验室小规模生产工艺路线确定后;将以上小规模实验放大50~100倍;以验证放大生产后原工艺的可行性;保证研发和生产时工艺的一致性..4.放大效应：在未充分认识放大规律之前;由于过程规模变大造成指标不能重复的现象称为“放大现象”..一般来说;放大效应多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选择性下降、造成收率下降或产品质量劣化的现象..5. 生化需氧量：是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量..常用BOD5;即5日生化需氧量;表示在20 ℃下培养5日;1L水中溶解氧的减少量..6. 化学需氧量：是指在一定条件下用强氧化剂K2Cr2O7 KMnO4使污染物氧化所消耗的氧量7. “尖顶型”反应：反应条件要求苛刻;稍有变化就会出现收率下降;副反应增多..8.“平顶型”反应：工艺操作条件要求不甚严格;稍有差异也不至于影响产品质量和收率;可减轻工人的劳动强度..9.潜手性：当一个碳原子连有两个相同和两个不同的原子或原子团时;这个碳原子则具有潜手性特征;也叫潜手性碳原子..二、简答题1、溶剂对化学反应的影响有哪些方面..答：溶剂具有不活泼性;不能与反应物或生成物发生反应；溶剂是一个稀释剂;有利于传热和散热;并使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会;从而加速反应进程；溶剂直接影响反应速度;反应方向;反应深度;产品构型等2、中试放大的意义及目的及中试放大的主要方法..答：意义：进一步研究在一定规模的装置设备中各步反应条件变化规律;并解决小型实验所不能解决或未发现的问题..目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定反应条件及研究所选定的工业化生产设备结构;材质;安排和车间布置等;为正式生产提供数据;以及物质质量和消耗等..主要方法：经验放大法;相似放大法;数学模拟放大法4. 比较活性污泥法和生物滤池法处理废水的异同点..活性污泥：活性污泥是一种绒絮状小泥粒;它是由好氧微生物及其代谢的和吸附的有机物和无机物组成的生物絮凝体..生物膜：生物膜是由废水中的胶体、细小悬浮物、溶质物质及大量微生物所组成..微生物群体所形成的一层粘膜状物即生物膜;附于载体表面;经历一个初生、生长、成熟及老化剥落的过程..生物膜吸附和氧化废水中的有机物并同废水进行物质交换;从而使废水得到净化的另一类好氧生物处理法..相同点：不同点：一、名词解释1、微生物发酵制药：通过微生物的生命活动产生和累积特定代谢产物即药物的过程称为微生物发酵制药2、细胞培养：从动物有机体中取出相关的组织;将它们分散成单个细胞;然后放在适宜的培养液中;让这些细胞生长和繁殖..3、吸附：当流体与固体颗粒;尤其是多孔性颗粒接触时;由于流体分子与固体表面分子之间的相互作用;流体中的某些组分便富集于固体表面..4、离子交换：利用离子交换剂能吸附溶液中一种离子同时放出另一种相同电荷的离子的特点;使这种交换剂和溶液之间进行的同号离子相互交换现象叫离子交换5、反应器：是用来进行化学反应或生物反应的装置;是一个为反应提供适宜的反应条件;以实现由原料转化为特定产品的设备..6、分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性;往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成;这种方法称为分子对称法..7、类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法..8、过滤：是指以某种多孔物质作为介质;在外力的作用下;流体通过介质的孔道;而使固体颗粒被截留下来;从而实现固体颗粒与流体分离目的的操作..9、离心：是利用旋转运动的离心力以及物质的沉降系数或浮力密度的差异进行分离、浓缩和提纯的一种方法..10、清浊分流：所谓的“清污”分流是指将清水一般包括冷却水、雨水、生活用水等、废水包括药物生产过程排出的各种废水分别经过各自的管路或渠道进行排泄和贮留;以利于清水的套用和废水的处理.. 二、简答题1. 氢化可的松的生产过程中;制备16α;17α-环氧黄体酮时;环氧化反应为何发生在△16双键上答：环氧反应是在碱性条件下进行反应..双烯醇酮分子结构中因C 16;C 17间的双键与C 20上羰基形成一共轭体体系;它较C 5;C 6间的双键更为活泼.. 2. 制备 17α-羟基黄体酮时;氢解除溴为什么要加入吡啶和醋酸铵 答：加入吡啶：为了防止△45双键和C 3酮基的还原;因为双键的电子易被活性镍的表面吸附而促使双键氧化;而吡啶分子中氮原子上具有未共享电子对可起到保护作用..加入醋酸铵：反应中生成的溴化氢对活性镍来说是一种毒化剂;可阻碍反应进行;醋酸铵一方面可以中和溴化氢;另一方面一边与醋酸组成缓冲溶液;调节反应pH;维持反应顺利进行..3. 拆分外消旋药物有几种方法 分别举例加以阐述..4. 写出制备氢化可的松过程中;碘代反应的机理..答：属于碱催化下的亲电取代反应..即C21位上的氢原子受C20位羰基的影响而活化..在氢氧根离子HO-作用下;C21位的α-氢原子易于离去并与HO-形成水;碘溶解在极性溶剂氯化钙-甲醇溶液中;易极化成I+-I-形式;其中I+与C21位碳发生亲电反应;生成17α-羟基-21-碘代黄体酮6. 二氯喹啉的制备;酯基的脱除和羟基的氯代哪一步先行为什么7.氯喹分子中有三个氮原子;碱性强弱次序是为什么为何制备成二磷酸盐答：N1>N3>N2对N1来说;两个乙基及异戊基的给电子诱导效应使N1上的电子云密度大为丰富;虽具有一定位阻但仍具有较强碱性；从N3来看;氮上的孤电子对不与芳杂环系共轭;且芳杂环系统的π-π共轭效应又集中于氮原子上虽有一定位阻但氮原子上电子云密度也较大;因而碱性也较大；就N2来说;氮原子的孤电子对与芳杂环系统共轭;使氮原子上电子密度降低..如将氯喹制成单磷酸盐;其溶液为碱性;不适药用；如制成三磷酸盐;因N2的碱性弱;使溶液偏酸较多;也不适合药用..故药用品为二膦酸盐..8. 氯霉素的生产工艺原理中;合成对硝基-α-溴代苯乙酮的过程中为何会出现一段诱导期在这个阶段体系中能否允许有水的存在为什么答：溴代反应产生的溴化氢是烯醇化的催化剂;由于开始反应时其量尚少;只有经过一段时间产生了足够的溴化氢后;反应才能以稳定的速率进行..不允许水存在;因为羰基与水分子缔合阻碍了酮式向烯醇式的转移;也会使诱导期延长甚至不起反应..9.简述交叉诱导结晶拆分氯霉素的原理..10. 对硝基-α-溴代苯乙酮为何不能直接用氨化法制备对硝基-α-氨基苯乙酮5.针对当前我国化学药品生产所面临的问题;如何提高我国医药企业的研发能力答：1仿制创新是必经阶段..针对当前我国化学药品生产所面临的新形势;首先在战略上要把化学药品研究从仿制为主转变到以创新为主的轨道上来..2改进创新是主要途径..目前非专利化学原料药国际市场竞争日趋剧烈;要在这一市场上取得一席之地;必须提高劳动生产率;拥有创新的先进技术路线、生产工艺和高效率的生产线;具备经济合理的生产规模;才能立于不败之地..3完全创新是发展方向..自主创新;发挥优势;有条件的领域实现原始创新;有的是在引进消化吸收基础上实现再创新;也包括用先进技术改造传统产业..。
《化学制药工艺学》教学大纲Methodology on Chemical Pharmaceutics课程编码：27A22401学分：2.0 课程类别：专业必修课计划学时：32 其中讲课：32 实验或实践：0适用专业：制药工程推荐教材：赵临襄，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，2003年参考书目： 1.元英进，《现代制药工艺学》，化学工业出版社，2004年2.计志忠，《化学制药工艺学》，化学工业出版社，2002年3.陈建茹，《化学制药工艺学》（第一版），中国医药科技出版社，1996年4.张绗，杨艺虹，《绿色制药技术》，化学工业出版社， 2000年课程的教学目的与任务化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学只要生产过程最优化的一门科学。
本课程的教学目的，是使学生在通过学习有机化学、药物合成等基础课程的基础上，学习化学合成药物生产工艺原理，工艺路线的设计、选择的基本方法和依据；了解利用多种化学设计和选择化学合成药物工艺路线，制定生产工艺规程，掌握化学合成药物生产工艺研究的基本理论和方法。
通过本课程的学习培养学生分析、推理和解决实际问题的能力，为后续专业课的学习以及日后参加实际工作打下坚实基础。
课程的基本要求1.了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；2.熟悉化学合成药物工艺路线的设计方法及选择与评价；3.熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素；4.了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术；5.掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规程的内容和作用；6.了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理的常规方法。
各章节授课内容、教学方法及学时分配建议第一章：绪论建议学时：2 [教学目的与要求] 了解化学制药工艺学的研究对象和化学制药工业的特点；化学制药工业在化学工业中的地位和国内外发展现状、趋势。
一、名词解释1. 清洁技术：制药工业中的清洁技术就是用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。
其主要研究内容有：（1）原料的绿色化（2）催化剂或溶剂的绿色化（3）化学反应绿色化（4）研究新合成方法和新工艺路线2. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。
由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。
3.4.5.6.对7．8．在一个9.或由于-氟化锑10.非质子性极性溶剂有醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤素化合物(氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、含氮烃类 (硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉)、亚砜类(二甲基亚砜)、酰胺类(甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等)。
芳烃类(氯苯、苯、甲苯、二甲苯等)和脂肪烃类(正已烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚)一般又称为惰性溶剂。
11. 相转移催化剂：相转移催化剂的作用是由一相转移到另一相中进行反应。
它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。
常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类等三大类。
12. 中试放大：中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。
中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，13. 放大效应：在未充分认识放大规律之前，由于过程规模变大造成指标不能重复的现象称为“放大现象”。
一般来说，放大效应多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选择性下降、造成收率下降或产品质量劣化的现象。
14. 原子经济性反应：“原子经济反应”是绿色化学的指导思想，其主要内容是在获取新物质的过程中充分利用每个原料原子，使原料中的每一个原子都转化成产品，不产生任何废弃物和副产品，实现“零排放”，不仅充分利用资源，而且不产生污染。
