埃索美拉唑杂质

【通用名称】埃索美拉唑镁肠溶片【商品名称】耐信 Nexium【英文名称】Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets【成份】本品活性成份及其化学名称、化学结构式、分子式、分子量为：活性成份：埃索美拉唑镁化学名称为：双-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}－1H －苯并咪唑镁三水合物化学结构式：分子式： C34H36MgN6O6S2·3H2O分子量：767.15主要成份相关链接：埃索美拉唑镁【性状】本药为肠溶片剂。

20 mg为浅粉红色，40 mg为粉红色，均为长椭圆双凸形。

赋形剂：单硬脂酸甘油酯40-55，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素，氧化铁(红棕色，黄色)(E172)，硬脂酸镁，甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物(1：1)，30％分散剂。

微晶纤维素，人工石蜡，聚乙二醇，聚山梨酯80，交聚维酮，硬脂酰富马酸钠，糖球（蔗糖和黄色淀粉），滑石粉，二氧化钛(E171)，枸橼酸三乙酯。

【适应症】胃食管反流性疾病(GERD)－糜烂性反流性食管炎的治疗－已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗－胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且－愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡－防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发【规格】按C17H19N3O3S计（1）20mg（2）40mg【用法用量】药片应和液体一起整片吞服，而不应当咀嚼或压碎。

对于存在吞咽困难的患者，可将片剂溶于半杯不含碳酸盐的水中（不应使用其他液体，因肠溶包衣可能被溶解），搅拌，直至片剂完全崩解，立即或在30分钟内服用，再加入半杯水漂洗后饮用。

微丸决不应被嚼碎或压破。

对于不能吞咽的患者，可将片剂溶于不含碳酸盐的水中，并通过胃管给药。

重要的是应仔细检查选择的注射器和胃管的合适程度。

准备工作及使用指导如下：通过胃管给药：1. 将片剂放入合适的注射器，并加入约25 mL水及5 mL空气。

埃索美拉唑杂质分析埃索美拉唑是一种常用的抗酸药，主要用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。

在药物制剂中，杂质的含量和性质对药品的质量和安全性起着重要的影响。

因此，对埃索美拉唑及其制剂中的杂质进行分析是非常必要的。

本文将综述埃索美拉唑及其制剂中常见的杂质分析方法。

埃索美拉唑是一种苯并咪唑类的药物，在药物制剂中可能存在着一些有机杂质，如未反应的中间体、有害的附加反应产物等。

此外，制剂中还可能存在着其他药物或化合物的杂质，比如其它药品的残留或降解产物。

因此，对埃索美拉唑及其制剂中常见的杂质进行有效的分析是关键。

分析埃索美拉唑及其制剂中有机杂质的方法主要包括高效液相色谱法（HPLC）和气相色谱法（GC）。

高效液相色谱法是一种常用的分离分析技术，可以对埃索美拉唑及其制剂中的有机杂质进行分离和定量。

常用的分离柱有C18、CN和Phenyl等，流动相可以采用甲醇-水或乙腈-水等。

检测可以选择紫外检测器、荧光检测器等。

气相色谱法主要用于分析挥发性或半挥发性有机杂质，常用的毛细管柱有DB-5、DB-1701等。

埃索美拉唑及其制剂中无机杂质的分析方法包括原子吸收光谱法（AAS）、电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）和离子色谱法（IC）。

原子吸收光谱法主要用于分析埃索美拉唑农药残留中的铜、锌、镁、钠等元素。

电感耦合等离子体发射光谱法是一种分析多种元素的方法，可以用于分析埃索美拉唑中的多种有害金属元素。

离子色谱法可以用于分析埃索美拉唑制剂中的阴离子杂质，常用的分离柱有强阴离子交换柱。

除了上述常见的分析方法，还可以利用质谱法、核磁共振法、红外光谱法等对埃索美拉唑及其制剂中的杂质进行分析。

质谱法可以用于分析特定的有机杂质，可以通过测量离子的质量和相对丰度来鉴定杂质的结构。

核磁共振法可以提供关于杂质分子结构和化学环境的信息。

红外光谱法可以用于检测埃索美拉唑及其制剂中的功能性基团和官能团。

综上所述，对埃索美拉唑及其制剂中的杂质进行分析是非常重要的。

埃索美拉唑钠（征求意见稿）AisuomeilazuonaEsomeprazole SodiumNa+C17H18N3O3SNa 367.4本品为S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基] }-1H-苯并咪唑钠盐。

按无水物计，含C17H18N3O3SNa不得少于98.0%。

【性状】本品为白色或类白色粉末。

本品在乙醇中易溶。

【鉴别】（1）本品的红外光吸收图谱应与埃索美拉唑钠对照品的图谱一致（中国药典2010年版二部附录Ⅳ C）。

（2）取本品约195mg，精密称定，置200ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密量取标准钠溶液（每1ml相当于1.0mg的Na）1ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

取对照品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ D），在589.0nm的波长处测定，供试品溶液的吸光度应与对照品溶液的吸光度基本一致。

【检查】 R-对映体取本品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）（含磷酸钠0.028mol/L和磷酸氢二钠0.011mol/L）溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用水稀释制成每1ml中约含0.16μg的溶液，作为对照溶液。

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定，用α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH6.0）（含磷酸二氢钠0.0175mol/L和磷酸氢二钠0.0025mol/L）-乙腈（85∶15）为流动相，检测波长为302nm。

取奥美拉唑约18mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，取20µl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为R-对映体峰和埃索美拉唑峰，埃索美拉唑峰的保留时间应为4～5分钟，两峰之间的分离度应不小于3。

埃索美拉唑的合成埃索美拉唑 (esomeprazole ，1H 3CO H S OCH 3OCH 3H 3C)，化学名为 (S)-5-甲氧基 -2-[[(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 亚硫酰基 ]-1H- 苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市 ；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。

与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24 h 内胃液 pH 大于 4 的时间百分比为 50％ ( 奥美拉唑为 34％ )[1]，对胃黏膜也有一定保护作[2,3]，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。

1 不对称氧化法1.1 以乙醛 (2) 为起始原料1.1.1 2 和多聚甲醛及氨气反应得 3,5- 二甲基吡啶(3)[4]，再经过氧化[5-7]、硝化[6-8]及甲氧基取代得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物 (6)[5,6]。

6 经氰基取代、酸化水解得 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 羧酸 (8)，8 经氢化铝锂还原[7]、氯代后得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐(10)[9-11]。

10 再与 5- 甲氧基 -2- 巯基 -1H- 苯并咪唑 (11) 缩合得到 5- 甲氧基 -2- [(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 ]-1H- 苯并咪唑 (12)[11]。

12 再经四异丙氧基钛、( 1R,2R) -1,2- 二 ( 2- 溴苯基 )-1,2- 乙二醇和叔丁基过氧化氢进行不对称氧化得到 1[12,13]；也可经四异丙氧基钛、D- 酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到 1[14]，ee 值均大于 99％。

1.1.2 6 与甲醇和过硫酸铵反应直接制得 3,5- 二甲 基 -4- 甲氧基 -2- 羟甲基吡啶(9)[6]，9 经甲磺酰化反应得甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )-甲酯 (17)，17 与 11 缩合得到 12[15]。

埃索美拉唑镁三水合物C34H36MgN6O6S2,3H2O M r 767.2[217087-09-7]化学名：镁双[5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基]三水合物。

含量：98.0-102.0%（无水物）性状外观：白色或类白色粉末，微有引湿性。

溶解性：微溶于水，易溶于甲醇，在庚烷中几乎不溶。

鉴别完成其中一组试验：A，B，C；A，B，E；B，C，D；B，D，E。

A.比旋光度（2.2.7）：- 155。

~ - 137。

溶解0.250g到甲醇中，并用相同的溶剂稀释至25.0 mLB.红外吸收分光光度法（2.2.24）。

比较：埃索美拉唑镁三水合物对照品。

C.原子吸收光谱法（2.2.23）镁检查项下，测试溶液在285.2nm处显示最大吸收D.对映体纯度（见检查项下）。

E：根据硫酸盐灰分的测试程序（2.4.14），点燃约0.5g被检查物质。

残留物用10mL水溶解，该溶液2mL应显示镁的反应（2.3.1）。

检查吸光度 (2.2.25):≤0.20 （440 nm）用甲醇溶解0.500g，并稀释至25.0 mL，通过膜过滤器过滤该溶液（标称孔径0.45微米）。

有关物质液相色谱法（2.2.29）。

使用标准程序。

使用新鲜配制的溶液。

供试品溶液用流动相溶解3.5mg被测物质，并稀释至25.0ml。

对照溶液（a）。

用流动相溶解1mg奥美拉唑对照品和1mg奥美拉唑杂质D对照品，并稀释至10.0ml。

对照溶液（b）用流动相溶解3mg奥美拉唑峰识别用对照品（含杂质E）并稀释至20.0ml。

对照溶液（c）用流动相稀释1.0ml供试品溶液至100.0ml，再用流动相稀释此溶液1.0ml 至10.0ml。

色谱柱：规格： 4.6*125固定相：辛烷基硅烷键合硅胶（C8 5μm）流动相：混合27体积的乙腈和73倍体积的磷酸氢二钠溶液（1.4g/ L用磷酸调节pH至7.6）流速: 1 mL/min.紫外分光光度检测器： 280 nm.进样: 40 μL.运行时间：埃索美拉唑保留时间的5倍。

埃索美拉唑杂质分析埃索美拉唑杂质谱研究目录一、简介二、文献报道三、实验方法四、杂质谱分析一、简介埃索美拉唑(Esomeprazole，1)，化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2- 吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑。

是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。

二、文献报道1的合成报道很多，文献报道的方法主要有以下3种:?是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分，而且这种方法会浪费l,2的奥美拉唑原料;?是采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐和麻烦;?是采用不对称氧化的方法，使用手性的辅基或者催化剂制备用2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶在碱作用下缩合生成5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-苯并咪唑，再经氧化得1。

运用不对称氧化技术合成埃索美拉唑更加符合绿色化学和原子经济性原则，工艺也已非常成熟。

关键中间体和所需的辅助原料价格都比较便宜而且极易获得。

其中间体硫醚的合成方法较多:傅建渭等(傅建渭，陶兴法，傅诏娟，王井明.中国医药工业杂志[J]，2007，38(2):78)在硝化制得2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物后，不经甲氧基化反应，直接在乙酐中重排，再经盐酸水解得2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶(4)，4与氯化亚砜反应得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐(5)，5和2-巯基-5-甲氧基苯并眯唑在甲醇钠参与下缩合成硫醚，同时4-硝基被甲氧基取代，得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-苯并咪唑(6)。

3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准均没有发生明显的变化趋势，放行标准与货架期标准一致。

3.2.P.5.2 分析方法(1)订入标准的分析方法1 性状目检：本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。

2 鉴别2.1. 试药与试剂：硫酸镍、氨试液、丁二酮肟、乙醇、乙二胺四醋酸二钠2.2. 仪器与设备：电子分析天平（万分之一）、高效液相色谱仪。

2.3. 操作方法：a). 依地酸二钠的鉴别：取供试品1瓶，加水5ml使溶解，作为供试品溶液。

取0.008%硫酸镍溶液1ml，加供试品溶液0.5ml，摇匀，加1mol/L氨试液1ml，摇匀，加1%丁二酮肟乙醇溶液1ml，摇匀，放置1分钟，结果溶液应不显色或显微黄色。

另取0.03%乙二胺四醋酸二钠溶液与水各0.5 ml（0.5ml），分别作为阳性对照溶液和空白溶液，同法操作，结果空白溶液应显粉红色。

b). HPLC保留时间法：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3 碱度3.1. 试剂与试液：硼砂标准缓冲液、氢氧化钙标准缓冲液。

3.2. 仪器与用具：旋光仪、电子分析天平、容量瓶。

3.3. 操作方法：取供试品1瓶，加0.9%氯化钠注射液5.2 ml使溶解，照Q/SOP 08000033《pH值测定法操作规程》检测，即得。

3.4. 限度：pH值应为10.0～11.0。

4 溶液的澄清度4.1. 操作方法取可见异物项下的供试品溶液，照Q/SOP 08000043《溶液颜色检查法操作规程》与Q/SOP 08000031《澄清度检查法操作规程》检测。

结果：溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，照Q/SOP 08000031《澄清度检查法操作规程》检测比较。

结果：供试液浊度淡于1号浊度标准液5 有关物质5.1. 试剂与试液：乙腈、磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸。

5.2. 仪器与用具：电子分析天平、移液管、容量瓶、十八烷基硅烷键合硅胶柱、高效液相色谱仪。

埃索美拉唑镁肠溶胶囊说明书【药品名称】通用名称：埃索美拉唑肠溶胶囊商品名称：埃索美拉唑肠溶胶囊莱美舒【主要成份】本品活性成分为埃索美拉唑镁。

【成份】化学名：5-甲氧基-2-[4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基亚磺酰基]苯并咪唑-1-基镁。

分子式：C34H36MgN6O6S2·3H2O分子量：767.15【性状】本品为胶囊剂。

【适应症/功能主治】 1.胃食管反流性疾病GERD。

2.糜烂性反流性食管炎的治疗。

3.已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗。

4.胃食管反流性疾病GERD的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌。

5.愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡。

6.防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。

【规格型号】20mg*7s莱美舒【用法用量】 "药片应和液体一起整片吞服，而不应当咀嚼或压碎。

1.糜烂性反流性食管炎的治疗，40mg每日一次，连服四周。

2.对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周。

已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，20mg每日一次。

3.胃食管反流性疾病GERD的症状控制没有食管炎的患者20mg每日一次。

如果用药4周症状未获控制，应对患者作进一步的检查。

一旦症状消除，随后的症状控制可采用即时疗法，即需要时口服20mg，每日一次。

4.与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡，预防与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发，埃索美拉唑片20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500mg，每日二次，共7天。

"【不良反应】已知对埃索美拉唑、其它苯并咪唑类化合物或本品的任何其他成份过敏者。

常见反应1/100, 1/1000, 1/100皮炎、瘙痒、荨麻疹、头昏、口干。

在使用消旋物时所观察到的罕见不良反应，预期在使用埃索美拉唑时也可能发生。

不过，在埃索美拉唑的临床试验中还没有这样的不良反应报告。

【禁忌】已知对埃索美拉唑，其它苯并咪唑类化合物或本品的任何其他成份过敏者。