(完整版)第八章发育毒性及其评价
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-发育毒理学(developmentaltoxicology)是毒理学的重要分⽀学科,研究发育⽣物体在受精卵、妊娠期、出⽣后、直到性成熟的发育过程中,由于出⽣前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。
发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学分⽀学科。
但是,畸胎学,或出⽣结构缺陷的研究,作为⼀个描述性的科学在有⽂字之前就已经存在了。
四⼤⽂明古国都有畸胎的记载,最早可以追溯到6500D.B.。
那时⼈们相信异常的婴⼉是上天的惩罚、星象的反映和未来的预兆,或者是⼈和动物之间杂交的结果。
随着16、17世纪⽣物科学的兴旺发展,willianharvy于1651年提出了畸形起因于器官或结构的不完全发育的发育障碍学说,来解释除遗传起源以外的历有畸形。
现代实验畸胎学开始于19世纪初,许多19和20世纪的胚胎学家,使⽤各种不同的物理(震动,倒置,针刺)和化学因素处理鸡蛋,产⽣了畸形⼩鸡,重要的是,他们注意到作⽤时间在决定畸形类型⽅⾯⽐损伤的性质更重要。
反应停(thalidomide),20世纪60年代前后在欧洲和⽇本⼴泛作为安全有效的抗早孕反应药物,⼝服剂量50-200mg/d.1961~1962年,联邦德国的⼉科病房中出现了⼤量罕见的短肢畸形⼉,多数为四肢缺陷、⽆眼、腭裂、⾻骼发育不全、⼗⼆指肠和肛门闭锁。
同⼀时期,全球出现了5850个短胶畸形⼉。
McBride和Lenz在德国和澳洲的独⽴研究,均确认反应停是其原因。
反⾎停被迫从市场撤回,动物模型复制成功。
其致畸剂量相当于1mg/(kg.d),只要末次⽉经后6~8周内⼝服200mg 反应停便可引起严重的短肢畸形;服药妇⼥还有流产、早产和死胎等发⽣。
反应停事件是⼈类历的⼀个悲剧。
但由此,促进了化学致畸的研究以及管理法规的建⽴。
在许多国家中,管理机构开始发展动物测试⽅法并与慢性毒性研究分开,以评估药物对妊娠的影响。
1966年美国FDA提出了三段⽣殖毒性试验指南,包括对致畸等发育毒性的评价。
第三节发育毒性及其评定一、基本概念(一)发育毒性某些外来化合物可干扰胚胎以及胎儿的发育过程,影响正常发育。
具体表现可分为:1.生长迟缓。
即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下,较正常的发育过程缓慢。
2.致畸作用。
由于外来化合物干扰,活产胎仔胎儿出生时,某种器官表现形态结构异常。
致畸作用所表现的形态结构异常,在出生后立即可被发现。
3.功能不全或异常。
即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。
功能不全或异常往往在出生后一定时间才被发现,因为正常情况下,有些功能在出生后一定时间才发育完全。
4.胚胎或胎仔致死作用。
某些外来化合物在一定剂量范围内,可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用,并使其死亡。
具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。
在一般情况下,引起胚胎或胎仔死亡的剂量较致畸作用的剂量为高,而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用剂量,但高于致畸作用的剂量。
致畸作用是外来化合物发育毒性的一种具体表现,对存活后代机体影响较为严重,往往是一种不可逆过程。
有些文献中将致畸作用称为发育毒性,可以理解为发育毒性的侠义概念。
(二)畸形、畸胎和致畸物器官形态的异常称为畸形。
具有畸形的胚胎或胎仔,称为畸胎。
凡在一定剂量下,能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰,使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物或致畸原。
(三)胚胎毒性作用外来化合物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用。
其中不包括致畸和胚胎致死作用。
(四)母体毒性作用母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下,对受孕母体产生的损害作用。
具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡。
母体毒性作用可分为轻度和严重母体中毒。
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降,正常增长受到抑制。
抑制程度,不超过不接触受试物对照组动物的10%。
肝重可略有增加,但生殖机能正常;严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机能明显受损及其它中毒症状,甚至死亡。