药物生殖和发育毒性作用PPT课件

生殖发育毒性
生殖毒理学是研究化学因素及物理因素对男 (雄)性和女(雌)性生殖系统有害生物效应的一门 毒理学分支科学。生殖毒性可导致男 (雄) 性或 女 (雌) 性生殖器官、相关内分泌系统、性周期 和性行为以及生育力和妊娠后果的改变。 发育毒理学是研究生物体孕前、出生前、和/ 或出生后直至性成熟暴露各种因素对发育过程影 响的一门分支学科。发育毒性可导致发育生物体 从受精卵到成体之前生存、生长发育、形态结构、 行为功能的有害影响，包括胚期和胎儿期诱发或 显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2. Sertoli细胞 在维持和调控精子生成中起多重作用，是 很多睾丸毒物的靶。 3. leydig细胞 产生的睾酮对Sertoli细胞的功能及性欲和副 性腺功能的完整性是非常重要的。
4. 附睾 附睾是某些生殖毒物的潜在靶
5. 输精管和精囊腺
外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其表现
直接损伤睾丸中的细胞群 对睾丸 的毒性 对精子发生的有害作用 继发性的影 响精子发生 改变下丘脑 －垂体功能 直接影响睾 丸细胞功能
正常形态 精子率
85.02%
77.89%
1981 103.02×106
1996
雄性 生殖 系统
睾丸 副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或称库 柏氏腺（Cowper‘s腺） 管道系统管道系统由输出小管、附睾（由 附睾头、附睾体、附睾尾组成）、输精 管和射精管组成。
啮齿类动物还有凝固腺和包皮腺两个副性腺
曲细精管(约90%), 管壁为生精上皮
孕妇（围产期） EEs 子代乳腺、子宫、睾丸、前列腺癌
1973年－1991年 美国
24％
41％
126％
1992年以来，Carlson等相继报道近50年来成年 男子的平均精子数减少近一半, 同时男性生殖系统 发育异常如隐睾、尿道下裂、睾丸癌等疾患的发病 率升高; 女性乳腺癌的发生率近年来每年以1%的速 度增长。另外,许多野生动物生殖器官发育异常, 如 睾丸和外生殖器变小, 生育力下降。 并认为这些异 常改变与环境化学因素有关, 提出了环境雌激素、 环境内分泌干扰物等概念 1996年Theo Colborn等著Our Stolen Future 指出 “环境激素” 对人类生存的地球的危害，该书被 译成15种语言在世界各地销售。

发育毒性学
对胚胎发育、器官发生、胎仔发育以及出生幼
仔发育过程的影响及其评定
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
胚胎毒性
1、胚体毒性 指药物对孕体着床前后直
到器官形成期结束时的有害效应。
2、胎儿毒物 对孕体器官形成期结 束以后的选择性毒性。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或功能畸形。
精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 初级精母细胞 2n 减数分裂 次级精母细胞 n
垂体 LH 精 FSH 子 睾丸 发 生 附睾
3
周
支持细胞 Sertoli cell FSH 雄激素结合蛋白,雌激素 调节雄激素含量
2
周
精细胞 n
受精
雄性生殖系统
精细胞转变成成熟精子的过程 精子生成或精子发生 (spermatogenesis)
药物对卵泡和卵子的影响
影响卵母细胞发育成熟的药物：
– 秋水仙碱、多柔比星、博莱霉素、顺铂
影响卵泡发育的药物：
– 环磷酰胺、白消安、长春新碱、氮芥
抑制排卵的药物：
– 氨基苯乙哌啶酮、氰酮、保泰松
卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉 降低子宫功能，影响妊娠—氯米芬 卵子和早期胚胎在生殖管道中迁移—烟碱
药物对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响
刺激促性腺激素释放激素分泌：儿茶酚胺 阻断黄体生成素分泌：酚妥拉明 抑制黄体生成素分泌：吗啡、类啡肽 促进黄体生成素分泌：可乐定 诱导排卵：氯米芬
药物的致畸作用
沙利度胺（反应停） 作用敏感期：末次月经后第35-50天 致畸作用：
– 畸海豹样四肢 – 腭裂 – 先天性心脏病 – 肾缺陷

❖在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。
❖机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子
代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不 完全相同的现象，即为变异。
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二、致畸作用的毒理学特点
➢器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
➢剂量与效应关系较为复杂
❖剂量效应关系复杂的表现及原因 ❖致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭
能、胎体的发育与生长，器官的发育与生长。
• E阶段 出生到断乳：检查成年雌性生殖功能，新生仔
对宫外生活的适应，断乳前的发
• 育与生长。
• F阶段 断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长，对
独立生活的适应，达到完全的性功能。
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一、实验设计
• 1、动物选择
•
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• 除上述外，化学物还可引起胎期毒性，哺乳期毒
性(通过乳汁致婴儿中毒，如铅中毒)，和通 过对中枢神经系统及全身机能状态的毒作用来 影响生殖过程。某些化学物还能经胎盘致癌 (transplacental carcinogenesis)即致癌 物由母血经胎盘进入胚胎，造成胚胎期接触， 引发后代肿瘤。
•
必须以哺乳动物为实验对象。一般要求使用与其他毒理学
研究中相同的物种与品系，以免必须进行另外的预试验。原则
上实验动物对受试物的动力学、毒效学及其他有关参数应与人
最接近，如代谢过程与生物转化应与人相近、胎盘结构与人相
似、健康、生育力强、多产、孕期便。首选啮齿类中的大鼠，因用大鼠获得的其他
与形成、交配、受精、合子形成与植入、胚胎 形成与发育、分娩等阶段。生殖与发育过程的 每个阶段所涉及的细胞或器官都可能成为外源 化学物毒作用的靶。外源化学物对生殖与发育 过程的损害主要有以下几个方面：

生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
1
药物 体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
急长 性期 毒毒
突畸 癌 变性 性 性
性性
2
❖外源物的遗传毒性
增加人类基因库的遗传负荷 引发肿瘤、出生缺陷等
harms a child‘s？
5
❖ 二十世纪60年代发生的“反应停”事件揭开了药物致畸性研究的 序幕。近年来出现的不孕、流产、死胎、畸形、后代患病现象的 增多，引起了人们对化学物影响人类生殖机能的重视。
6
常用术语
生殖毒理学（reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程的影响及其规律的学科。
13
器官形成期（致畸敏感期）
种属 小鼠 大鼠 兔 人
平均孕期 （天）
19
21
31 278
器官形成期 （妊娠后天数）
7-16 （5-15）
9-17 （6-15）
8-21 （6-18）
20-55
14
二、暴露方式
不同暴露方式（给药途径）可引起不同的反应结果： ❖ 吸收程度 ❖ 生物转化 ❖ 胎血屏障 ❖ 宫内浓度 ❖ 持续时间
24
挑战
❖ 促孕、保胎、催乳中药的生殖毒性研究 ❖ 生物技术药品作为药物分类中不可或缺的一部分，
是否该纳入研究范畴？ ❖ 基因治疗药物、干细胞的生殖与发育毒性如何研
究？
25
思考题
❖ 生殖、发育毒性的常用术语 ❖ 影响生殖、发育毒性的因素
26
3

三、母体毒性
母体毒性作用(maternal toxicity)
母体毒性作用是指外来化合物在一定剂 量下，对受孕母体产生的损害作用。具体 表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、 直至死亡
母体毒性作用可分为
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正 常增长受到抑制。抑制程度，不超过不接触受试物 对照组动物的10%。 严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持 久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育 机能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
着床前期发育毒性
从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）； 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ； 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。

器官形成期（胚胎发育期）

在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。 人是3-8周；在常用试验动物中，自受精日计 算，大鼠器官发生期约为9～17天，小鼠器官 发生期为7.5～16天，家兔为11～20天。
四、繁殖试验
评价化学物对亲代生殖和后代的发育与生殖 的影响。分为一代和多代生殖试验。 多代生殖试验可以弥补三段生殖毒性试验中 未能观察生殖毒性在子代表现的不足。更符合生 物长期低剂量接触的情况。例如食品添加剂、微 量金属、农药及环境污染物等的长期接触。
母体毒性作用与致畸作用关系
1.具有致畸作用，但无母体毒性出现，称为非共效应致 畸物(non-coeffective teratogen) 此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机 理，与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强，应 特别注意。
2. 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。称为共效应致 畸物(coeffective teratogen) 此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理， 同时也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系 3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用

harms a child‘s？
5
❖ 二十世纪60年代发生的“反应停”事件揭开了药物致畸性研究的 序幕。
❖ 年来出现的不孕、流产、死胎、畸形、后代患病现象的增多，引 起了人们对化学物影响人类生殖机能的重视。
6
常用术语
生殖毒理学（Reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程(包括生殖细胞的发生形成、交配、受 精、合子形成、着床、胚胎形成并发育、分娩、 哺乳等）的影响及其规律的学科。
发育毒理学（Developmental toxicology）：研究药 物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生（结构 畸形、生长迟缓、功能缺陷、个体死亡等）的规 律的学科。
7
胚胎毒性（Embryo toxicity）：药物对胚胎的选择毒 性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、畸形、功 能缺陷。
致畸性（Teratogenicity）：胚胎在器官形成期接触 药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能缺陷。
第十五章 生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传与变异突变
图15-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
❖ 不同器官在器官形成期发育的时间顺序不一，在此期内不 同时间给予致畸药物，可出现不同类型的畸形。（CP）
❖ 同一剂量的药物，给药持续时间不同。结果也不同，一般 来说一次足量暴露所引起的致畸效应比分多次暴露大。

6
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外
源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、
妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方 法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外 源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的
药物生殖和发育毒性作用
1
反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 –1961
2
3
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包
含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配 子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵 的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚 胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、
力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎
缩或坏死，精子数目减少。
18
3、生殖毒性的评价
外源化学物对生殖过程作用的评定主要
通过生殖毒性试验来进行。
生殖毒性试验可以全面反映外源化学物
对性腺功能、发情周期、交配行为来自受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断
乳后生长发育可能发生的影响。
19
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕
分娩和哺乳过程。
生殖发育也可称繁殖过程。
4
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下
丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条
途径作用于生殖发育过程 。
5
外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围 较为广泛和深远

外源化学物作用于妊娠母体，干扰胚胎及胎 儿的正常发育过程，使胎儿出现形态结构及 功能异常的性质。
致畸物（Teratogen）
是指在出生前暴露可诱发永久性结构异常的 物质。
2019/8/30
16
致畸作用
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
已知的人类致畸物
感染 风疹
反应停
药物和化学品 二乙基己烯雌酚
2019/8/30
28
致畸作用
物种差异
动物胚胎对人致畸物的反应
某一化反学应停物在某氨一基蝶物呤种中是氨甲否喋有呤致畸甲性基取汞 决睾于丸什酮么？
田鼠
-
+
+
小鼠 答：取决- 于化学物+ 能否在这一+ 物种体内+ 转化成+具有致
大鼠
-
+
+
+
胎鼠 畸活性的产物。
+
家兔
+
+
+
猫
+
±
+
+
狗
+
+
+
猪
+
+
-
损害作用不仅表现在暴露化学物质的机体 本身，还可影响其后代
• 子一代不再暴露于化学物，但其交配后所生的子二代也 出现与子一代几乎完全相同的畸形。
所有的化学物都有第二种特点吗？
2019/8/30
14
生殖毒性与发育毒性
生殖与发育毒性的靶器官
对性腺的损害
• 影响生殖器官发育成熟，造成性腺组织病理学改变。 • 影响配子的发生、增殖和成熟，使生殖细胞数量减少、功能减

谢Hale Waihona Puke 你的阅读❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
药物生殖及发育毒性作用
11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。—— 希腊
12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。—— 托马斯
13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事 情。——弗劳德
14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特 15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克