白细胞介素集落刺激因子

科普 |白介素家族—身体里的双刃剑【背景】有许多肿瘤患者经常在治疗和检查单子中会看到白介素，有的时候甚至会使用注射的白介素药物，在和病友以及医生的交谈咨询中，我们又似乎对听到的药物信息有疑惑，有的说白介素可以提高免疫力作用，有的说白介素可以害死人，而且这些话似乎听起来都有道理，就更让很多患者丈二和尚摸不着头脑了，甚至因此可能对我们需要注射白介素药物的患者产生怀疑。

那么，今天就为大家简单介绍一下白介素家族，这个在我们身体里的双刃剑，到底有没有各位病友和医生说的那么神奇。

【白介素到底是什么？】白细胞介素是由多种细胞产生的一类细胞因子。

目前至少发现了38种白细胞介素，是一个大家族，各种白介素细胞因子已被研究用于治疗和用于感染性疾病，一方面是因为它们在免疫缺陷的条件下刺激免疫系统的能力，另一方面是因为它们在暴发性感染的情况下可以抑制过度免疫激活的能力。

这说明白介素有着可以使“免疫力”上升或者下降的作用，正可谓是“利弊相绕”【白介素如何使用？】如此看来，目前临床当中我们可以用到增强免疫力的白介素是白介素IL-2，那么如何使用呢？1.一般可静脉输注或皮下注射每日20～100万IU/m2体表面积，每日一次，四周为一疗程。

2.癌性胸、腹水腔内注射应尽量排出胸、腹水后，每次注射50～100万IU/m2体表面积，每周1～2次，注射2～4周。

3.可与放疗、化疗、手术及其它免疫制剂联合使用。

【白介素使用后注意事项】使用重组白介素IL-2的病友可能会发生一些副作用，例如畏寒、发热，头痛，疲惫等；个别病友可出现恶心、呕吐、少数病人皮下注射后局部可出现轻度红肿、硬节、疼痛如果在治疗中出现身体不适，请及时告知您的医疗保健人员；大多数情况这些药物副作用会随着治疗的进展以及人体逐渐适应药物，症状逐渐消失，不需要特殊处理。

如果症状持续，那么大多数会在停药后好转。

【其他】此外，白介素家族似乎都与感染有关，甚至在某些研究展现出了对感染很好的疗效，但目前还没有投入到临床之中，一旦在后面更新的研究有白介素对于感染的进展，那么在临床上合理使用白介素会对肿瘤患者的生存助力是一份更大的保障。

细胞因子检测与临床意义细胞因子种类包括：白细胞介素、干扰素、趋化因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子β 家族、集落刺激因子或生长因子。

细胞因子检测临床应用：1.脓毒症目的：评估全身炎症反应综合征的状态检测因子：TNF-a、IIL-1、IL-6、IL-12、IL-8、MIF、sCD74、HMGB1等IL-6临界值为52.6 pg/mL时可诊断败血症，当其超过348.92 pg/mL时可诊断败血症休克，且28天病死率明显增高。

TNF-α随着脓毒症疾病进展而升高，TNF-α的高表达提示患者预后不良。

IL-8是强烈的中性粒细胞趋化因子，在早期预测脓毒症有重要价值，其诊断敏感度和阴性预测值均比PCT高。

IL-8还可以预示脓毒症患者存在多器官功能障碍可能，可作为脓毒症患者的死亡风险指标。

IL-10是机体关键的抗炎性细胞因子，IL-10升高与脓毒症不良预后相关，持续高表达的IL-10反映脓毒症处于免疫抑制状态。

HMGB1可促进促炎性细胞因子的释放，诱导中性粒细胞、DC等细胞活化。

HMGB1水平与脓毒症休克患者预后密切相关，HMGB1水平越高，患者的预后越差，HMGB1可作为脓毒症病情变化的重要监测指标。

巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是一种具有多效炎症介质功能的细胞因子，包括抑制巨噬细胞迁移、化学趋化作用及促进白细胞在炎症部位募集。

脓毒症及脓毒症休克患者血清中MIF浓度显著升高，并与疾病严重程度相关。

2.感染炎症因子IL-6、TNF-α和抗炎因子IL-10等可用于急性感染的早期诊断、评价病情严重程度及判断预后。

IL-6的升高早于CRP和PCT，其持续时间长，2h达到高峰。

IL-6＞1000ug/L，提示预后不良。

IFN-γ：病毒感染患者主要升高的细胞因子，IFN-γ显著升高、伴随IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10和TNF-α等因子升高，多提示为病毒感染。

IL-6和IL-10＞正常值的10倍以上，考虑革兰阴性菌感染。

细胞因子的作用、抗原与抗体
细胞因子：具有调节细胞生理功能，介导炎症反应，参与免疫应答和组织修复的效应
细胞因子的作用
1、白细胞介素（IL）：造血、传递信息、激活与调节免疫细胞
2、干扰素（IFN）：具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用
3、肿瘤坏死因子（TNF）：能直接导致肿瘤细胞坏死的细胞因子
4、集落刺激因子（CSF）：刺激造血细胞增殖、分化
5、生长因子（GF）：刺激细胞生长作用的细胞因子
6、趋化性细胞因子：趋化作用
抗原（Ag）:是一类能诱导机体的免疫系统发生特异性免疫应答，并能与其免疫应答产物（抗体或效应T细胞）特异性结合的物质
抗原决定基（表位）：是指存在于抗原分子表面决定抗原特异性的特殊化学基团
抗原的表位是于抗体、T细胞和B细胞抗原受体特异性结合的部位共同抗原：两种不同抗原之间具有相同或相似表位
抗原的特异性表现在免疫原性和抗原性
决定抗原特异性的物质基础是抗原表位
凡具有免疫原性和抗原性的物质称为完全抗原
只有抗原性而无免疫原性的物质称为半抗原
抗体（Ab）：是B细胞接受抗原刺激后活化，增殖分化为浆细胞所合成和分泌的一类能与相应抗原特异性结合的球蛋白。

所有的Ab都是Ig，而Ig不一定都是Ab
Ig的基本结构是由一对重链和一对轻链借二硫键连接的“Y”四肽键结构
Ig分为：IgM、IgG、IgA、IgD、IgE
IgG ：人体类Ig中含量最多的，是唯一能通过胎盘的Ig
IgM：分子量最大，是否存在感染的标志、出现最早的抗体
Ig IgA：血清型和分泌型母乳喂养中含有
IgD：血清型和膜结合型
IgE：正常人血清含量最少的Ig，引起I超敏反应。

集落刺激因子研究进展集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)是在进行造血细胞体外研究中发现的一类细胞因子，能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落。

从广义上，凡是刺激造血的细胞因子都可以统称为CSF随着研究的深入，发现集落刺激因子可以动员骨髓中中性粒细胞迁移至外周血中；促进骨髓中中性粒细胞前体分化和增殖；增强中性粒细胞的功能。

主要包括IL-3、IL-7、Flt3L、GM-CSFM-CSF G-CSF SCF EPO和TPO 等。

白介素IL-3可刺激皮肤上皮细胞、CD4-CD8-TC a B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖，阻值肥大细胞发生程序性死亡。

干细胞因子(Stem Cell Factor, SCF)又称肥大细胞因子，是c-kit的配体，主要以跨膜型、分泌型形式存在。

SCF主要由骨髓基质细胞产生。

SCF促进IL-3依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化，促进肥大细胞增殖，促进黑色素母细胞的增殖。

Flt3配体存在形式分为跨膜型、分泌型，主要来自基质细胞。

Flt3配体刺激原始造血干细胞的增殖和分化。

红细胞生成素(Erythropoietin , EPO是一种刺激红细胞产生的糖蛋白，主要源自肾小管周围间质细胞。

EPO促进骨髓红细胞前体分化成为成熟红细胞。

EPO特异的作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。

EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位和红细胞样爆发形成单位。

血小板生成素(Thrombopoietin , TPO)，主要来自平滑肌细胞及内皮细胞。

TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。

表：集落刺激因子基本概述名称分子量细胞来源靶细胞主要功能T细胞未成熟祖细胞诱导多能和定向干细胞的增殖和分化，IL-320-26诱导中性粒、嗜碱性粒、单核细胞活化、增殖、分化纤维母细胞，骨髓基质未成熟祖细胞促进淋巴细胞的生长和分化IL-725细胞T细胞，内皮细胞，单未成熟祖细胞，刺激骨髓各系前体细胞生长分化，刺激核吞噬细胞，纤维母细定向祖细胞，单骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分GM-CSF22胞核吞噬细胞化，促进粒细胞和单核吞噬细胞分化，促进肿瘤细胞生长M-CSF40单核吞噬细胞，内皮细定向祖细胞刺激骨髓单核吞噬细胞分化成熟胞，纤维母细胞单核吞噬细胞，内皮细定向祖细胞促进粒细胞分化G-CSF19胞，纤维母细胞EPO肾细胞刺激红细胞前体细胞分化成熟SCF24骨髓基质细胞激活多能干细胞，诱导肥大细胞分化TPO60平滑肌细胞，内皮细胞刺激骨髓巨核细胞分化成熟巨噬细胞集落刺激因子(Marcrophage CSF, M-CSF),又称为CSF-1最初发现其存在于血清、尿或其它体液中，主要由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞等产生。

细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等六类。

一白细胞介素Interleukin,IL最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，虽然后来发现白细胞介素可由其他细胞产生, 也可作用于其他细胞，但这一名称仍被广泛使用着。

目前已报导的白细胞介素已有18种（IL-1～18）。

二干扰素Interferon,IFN干扰素是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力故称干扰素。

根据来源和理化性质，可将干扰素分为α、β和γ三种类型。

IFN-α/β主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为Ⅰ型干扰素。

IFN-γ主要由活化T细胞和NK细胞产生，也称为Ⅱ型干扰素。

三肿瘤坏死因子Tumor necrosis factor,TNF肿瘤坏死因子是Garwell等在1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。

肿瘤坏死因子分为TNF-α和TNF-β两种，前者主要由活化的单核－巨噬细胞产生，抗原刺激的T 细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌TNF-α。

TNF-β主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。

具有生物学活性的TNF-α/β为同源三聚体分子。

四集落刺激因子Colony-stimulating facter,CSF集落刺激因子是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。

目前发现的集落刺激因子有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。

此外，红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、干细胞生长因子(stem cell factor,SCF)和血小板生成素(thrombopopoietin,TPO)，也是重要的造血刺激因子。

五生长因子Growth factor,GF生长因子是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子-β（TGF-β）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板源的生长因子（PDGF）等。

1、 IL—白细胞介素、EPO—促红细胞生成素、SCF—干细胞生长因子、 TNF—肿瘤坏死因子、 CSF—集落刺激因子2、可溶性抗原定量测定常用的方法(ELISA 夹心法：灵敏性强，特异性高是可溶性抗原的定量测定方法。

)3、抗原定性或者定位常用的方法(免疫荧光技术：免疫荧光法用荧光标记的抗体或者抗原与样品中相应的抗原或者抗体结合，以适当检测荧光的技术对其进行分析，是抗原定性或者定位常用的方法。

)4、测定 HIV 抗体确诊 HIV 感染常用的方法是(免疫印迹法)5、血型鉴定常用的方法是(直接凝集实验)6、与免疫原结合/混合后可提高免疫应答的物质是(免疫佐剂)7、抗原份子诱导宿主产生免疫应答的能力称(免疫原性)8、异嗜性抗原是：一种与种属特异性无关的，存在于人与动物、植物、微生物之间的交叉抗原。

9、免疫原性是指：抗原份子能诱导免疫应答的特性。

10、抗原表位又称(抗原决定簇)11、份子量越大，免疫原性越强；直链结构的蛋白质免疫原性较环状结构蛋白质强；聚合状态的蛋白质免疫原性较非聚合状态蛋白质强；免疫原性强弱取决于抗原决定簇种类和数量，大份子物质若无一定化学组成和结构，其免疫原性也不强。

(对错题)12、必须与蛋白质载体结合才具有免疫原性(半抗原：半抗原惟独B 细胞表位而没有 T 细胞表位，需要与蛋白质结合后才有免疫原性)13、人类 ABO 血型抗原属于(同种异型抗原：是同一种属而基因型不同的个体间所表达的抗原。

)14、超抗原引起的自身免疫病的机制是(多克隆激活自身反应性 T、 B 淋巴细胞)15、决定抗原特异性的是(抗原份子表面的特殊化学基团即抗原决定簇)16、抗原不会使机体产生(补体：只能激活补体)17、病原体感染后，血清中浮现最早的特异性抗体是(IgM )18、人的 IgM 份子主要特征是(成人接受抗原刺激后最先浮现的抗体。

)19、哪种抗体是惟一能通过胎盘的免疫球蛋白(IgG )20、下列哪种免疫球蛋白在特应性的过敏症患者血清中浓度可升高(IgE )21、免疫球蛋白 IgG、IgA、IgM 的定量测定可采用(单向琼脂扩散法、散射免疫比浊发、ELISA 法、 RIA 法)22、关于免疫球蛋白正确的是(有抗体作用，也可做为抗原)23、用木瓜蛋白酶将 IgG 份子水解为(2 个 Fab 片段和 Fc 片段)24、有 IgEFc 受体的细胞是(肥大细胞和嗜碱性粒细胞均有)25、人体的 IgA 份子主要特征是(在分泌液中是二聚体的形式存在)26、能通过胎盘屏障传递的抗体类型是(IgG )27、寄生虫感染时明显水平升高的 Ig 是(IgE)28、与类风湿因子针对的自身抗原有关的 Ig 是( IgG )29、与 LE 因子有关的 Ig 是(IgG:LE 因子为一种自身抗体)30、半衰期最短的 Ig 是(IgE:半衰期IgE<IgD<IgA<IgM<IgG )31、的水解片段是【两个大片段 F ( ab` ) 2 和一些小片段 pFc`段】32、木瓜蛋白酶的水解片段是(2 个 Fab 和一个 Fc 段)33、能为补体经典激活途径提供条件的是(CH2: CH2含有补体结合位点，可启动补体活化的经典途径。

白细胞介素6对造血干细胞增殖和分化的调控机制研究白细胞介素6（IL-6）是一种重要的细胞因子，广泛参与机体免疫、炎症、代谢等多种生理过程。

IL-6通过与IL-6受体（IL-6R）结合，激活JAK/STAT3信号途径及其下游信号分子，调控细胞增殖、分化、迁移、凋亡等多种生命活动。

近年来，越来越多的研究表明，IL-6不仅在机体炎症和免疫应答中发挥重要作用，同时也参与了造血干细胞（HSCs）的调控。

本文将探讨IL-6对HSCs增殖和分化的调控机制。

HSCs是体内最原始的造血细胞祖先，能够自我更新并分化成各类血细胞，包括红细胞、白细胞和血小板等。

在体内，HSCs被自身和周围细胞因子调控，以维持其正常数量和功能。

伴随着IL-6信号途径的不断揭示，越来越多的研究表明IL-6是参与HSCs调控的一个重要因子。

首先，IL-6可促进HSCs增殖。

HSCs的增殖是体内保持造血功能的基础。

众所周知，IL-6是一种典型的细胞增殖因子，能够刺激多种细胞增殖。

在HSCs中，IL-6可与其表面的肝素硫酸葡萄糖蛋白（HSPG）结合，使其激活JAK/STAT3信号途径，从而促进HSCs的增殖。

一项研究发现，IL-6诱导HSCs增殖的效果在老年小鼠中更为显著，这可能与IL-6在体内免疫和代谢活动的增强有关。

此外，IL-6还可与G-CSF（一种粒细胞集落刺激因子）表现协同作用，增强其对HSCs增殖的促进作用。

其次，IL-6还能够调控HSCs的分化。

HSCs主要通过自我更新和分化形成各类血细胞，而IL-6在HSCs的分化过程中也扮演了重要角色。

一项实验观察了IL-6对HSCs的分化过程，发现长期的暴露IL-6可使HSCs向粒细胞分化，而短期暴露IL-6则能够迫使HSCs向成熟时期靠后的粒细胞前体增殖和分化。

这说明，与其它细胞因子不同，不同的IL-6暴露时间可以导致不同的HSCs分化路径选择和细胞命运决策。

此外，还有研究表明，IL-6还可影响B淋巴细胞的分化，这可能与其在甲状腺素代谢和免疫系统维持中的重要作用有关。

细胞因子的种类与功能
细胞因子主要有白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化性细胞因子、转化生长因子、生长因子。

1、白细胞介素
促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化；增强Tc和NK细胞的杀伤活性；引起发热，参与炎症反应；刺激造血功能；促进免疫应答。

2、干扰素
是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。

3、肿瘤坏死因子
杀伤或抑制肿瘤细胞，提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶；抗感染；TNF是一种内源性热原质，引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成；促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化。

4、集落刺激因子
集落刺激因子是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化，阶段造血干细胞增殖分化在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。

5、趋化性细胞因子
趋化性细胞因子是一类重要的免疫调节因子,为介绍有关趋化性细胞因子/趋化性细胞因子受体在抗肿瘤免疫反应和自身免疫性疾病中所
起的重要作用,以及特异性趋化性细胞因子受体阻断剂的应用研究新进展。

6、转化生长因子
转化生长因子-β(TGF-β)是一类多功能的多肽类生长因子，对细胞的增殖与分化、细胞外基质的产生、血管的生成、细胞凋亡及机体免疫系统均起着重要的调节作用。

TGF-β与多种人类疾病相关。

7、生长因子
促进生成大量的成骨细胞、抑制破骨细胞。

治疗骨质酥松、股骨头坏死、关节炎、风湿病和因钙缺乏导致的疾病。

细胞因子的概念
机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功能，这些因子统称为细胞因子（cytokines）。

细胞因子包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子等。

目前已知白细胞介素（interleukin,IL），干扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、转化生长因子（transforming growth foctor,TGF-β）等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。

研究细胞因子有助于阐明分子水平的免疫调节机制，有助于疾病的预防、诊断和治疗，特别是利用细胞因子治疗肿瘤、感染、造血功能障碍、自身免疫病等，已收到初步疗效，具有非常广阔的应用前景。

二、细胞因子的命名
（一）白细胞介素
在1979年第二届淋巴因子的国际会议上，将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介素（IL），并以阿拉伯数字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。

随着分子免疫学的研究进展，不断有新的IL被命名，迄今已正式命名到IL-15，可以预期，还会有更多的IL被发现。

目前的研究发现，许多IL不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用，如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。