粒细胞集落刺激因子在生殖和复发性流产领域中的应用

TCI在生殖医学中的临床应用一、引言随着我国社会经济的发展和人们生活水平的提高，生殖健康问题越来越受到广泛关注。

辅助生殖技术（ART）作为解决不孕不育问题的重要手段，已经成为生殖医学领域的研究热点。

而靶向治疗（Targeted Therapy）作为近年来兴起的生物治疗方法，已经在肿瘤、自身免疫病等领域取得了显著成果。

本文将探讨靶向治疗在生殖医学中的临床应用，以期为我国生殖医学研究提供新的思路。

二、靶向治疗在生殖医学中的应用1.提高卵子质量靶向治疗可以通过调控卵子发育过程中的信号通路，提高卵子质量。

例如，研究发现，通过抑制PI3K/AKT信号通路，可以降低多囊卵巢综合征（PCOS）患者卵泡液中的雄激素水平，改善卵子质量，提高受孕率。

2.促进精子发生靶向治疗可以针对精子发生的特定环节，如精原细胞增殖、精母细胞分化等，通过调控相关信号通路，促进精子发生。

例如，研究发现，利用JAK2抑制剂治疗特发性少精子症，可以显著提高患者精子数量和活力。

3.改善子宫内膜容受性靶向治疗可以通过调控子宫内膜相关因子的表达，改善子宫内膜容受性。

例如，研究发现，利用雌激素受体调节剂他莫昔芬治疗子宫内膜异位症，可以降低患者子宫内膜异位症相关因子表达，提高胚胎着床率。

4.治疗复发性流产靶向治疗可以针对复发性流产的病因，如自身免疫异常、血栓前状态等，通过调控相关信号通路，治疗复发性流产。

例如，研究发现，利用抗磷脂综合征治疗药物阿司匹林联合低分子肝素治疗复发性流产，可以显著降低流产风险。

5.提高胚胎发育质量靶向治疗可以通过调控胚胎发育过程中的信号通路，提高胚胎发育质量。

例如，研究发现，利用Wnt信号通路激活剂治疗胚胎发育不良，可以显著提高胚胎发育速度和胚胎质量。

三、靶向治疗在生殖医学中的挑战与展望1.安全性问题靶向治疗药物在生殖医学中的应用仍面临一定的安全性问题。

部分药物可能对胚胎发育产生不良影响，因此在临床应用中需谨慎评估药物的安全性和有效性。

重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的临床新用途摘要粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF）是一个具有多项潜能的造血生长因子，因为它不仅能够促进造血前体细胞的增殖、分化和成熟，而且对其他的细胞，如抗原递呈细胞（APC）、成纤维细胞、角质细胞、皮肤粘膜细胞等，均有着不同程度的刺激作用。

由于GM-CSF对骨髓抑制的修复作用，目前在临床上的用途主要是用于治疗恶性肿瘤因放、化疗所致的白细胞减少症，有关这方面的报道已有很多，GM-CSF在升高白细胞方面的作用已经比较肯定。

近年来有许多研究报道表明，GM-CSF对恶性肿瘤放、化疗后所致的口腔粘膜溃疡有着很好的治疗作用，以及在抗病毒、抗真菌感染等的治疗中也有着良好的疗效。

关键词重组人粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子；临床新用途《中国书资料分类法》分类号R730.5; R456自1985年Sieff［1］等发表第1篇有关重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte macrophage colony stimulatingfactor,rhGM-CSF）的文章以来，rhGM-CSF的临床用途逐渐引起了各位学者的兴趣，这些年来有关rhGM-CSF研究报道的文献每年均在千篇左右。

作为一个多潜能的造血生长因子，它的主要临床应用是促进骨髓造血，目前在临床上rhGM-CSF已成功地用于治疗恶性肿瘤放、化疗后所致的白细胞减少症，以及用于骨髓移植、再生障碍性贫血和某些存在白细胞低下的免疫缺陷性疾病的治疗等。

近些年的研究发现，GM-CSF不仅能够作用于造血干、祖细胞促进骨髓造血，而且还作用于目前已知体内功能最强的抗原提呈细胞——树突状细胞，以促进免疫应答，调节免疫反应［2，3］。

另外，GM-CSF还作用于角质细胞、成纤维细胞、粘膜细胞等。

集落刺激因子研究进展集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)是在进行造血细胞体外研究中发现的一类细胞因子，能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落。

从广义上，凡是刺激造血的细胞因子都可以统称为CSF随着研究的深入，发现集落刺激因子可以动员骨髓中中性粒细胞迁移至外周血中；促进骨髓中中性粒细胞前体分化和增殖；增强中性粒细胞的功能。

主要包括IL-3、IL-7、Flt3L、GM-CSFM-CSF G-CSF SCF EPO和TPO 等。

白介素IL-3可刺激皮肤上皮细胞、CD4-CD8-TC a B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖，阻值肥大细胞发生程序性死亡。

干细胞因子(Stem Cell Factor, SCF)又称肥大细胞因子，是c-kit的配体，主要以跨膜型、分泌型形式存在。

SCF主要由骨髓基质细胞产生。

SCF促进IL-3依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化，促进肥大细胞增殖，促进黑色素母细胞的增殖。

Flt3配体存在形式分为跨膜型、分泌型，主要来自基质细胞。

Flt3配体刺激原始造血干细胞的增殖和分化。

红细胞生成素(Erythropoietin , EPO是一种刺激红细胞产生的糖蛋白，主要源自肾小管周围间质细胞。

EPO促进骨髓红细胞前体分化成为成熟红细胞。

EPO特异的作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。

EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位和红细胞样爆发形成单位。

血小板生成素(Thrombopoietin , TPO)，主要来自平滑肌细胞及内皮细胞。

TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。

表：集落刺激因子基本概述名称分子量细胞来源靶细胞主要功能T细胞未成熟祖细胞诱导多能和定向干细胞的增殖和分化，IL-320-26诱导中性粒、嗜碱性粒、单核细胞活化、增殖、分化纤维母细胞，骨髓基质未成熟祖细胞促进淋巴细胞的生长和分化IL-725细胞T细胞，内皮细胞，单未成熟祖细胞，刺激骨髓各系前体细胞生长分化，刺激核吞噬细胞，纤维母细定向祖细胞，单骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分GM-CSF22胞核吞噬细胞化，促进粒细胞和单核吞噬细胞分化，促进肿瘤细胞生长M-CSF40单核吞噬细胞，内皮细定向祖细胞刺激骨髓单核吞噬细胞分化成熟胞，纤维母细胞单核吞噬细胞，内皮细定向祖细胞促进粒细胞分化G-CSF19胞，纤维母细胞EPO肾细胞刺激红细胞前体细胞分化成熟SCF24骨髓基质细胞激活多能干细胞，诱导肥大细胞分化TPO60平滑肌细胞，内皮细胞刺激骨髓巨核细胞分化成熟巨噬细胞集落刺激因子(Marcrophage CSF, M-CSF),又称为CSF-1最初发现其存在于血清、尿或其它体液中，主要由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞等产生。

重组粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是一种刺激骨髓粒细胞增殖和分化的细胞因子。

它主要用于治疗骨髓抑制性疾病，如化疗、放疗和造血干细胞移植后的骨髓抑制。

1.适应症：- 肿瘤化疗和放疗后引起的白细胞减少症。

- 骨髓造血功能衰竭（再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤和白血病等）。

- 先天性、特发性中性粒细胞减少症。

2.用法用量：- 化疗和放疗引起的白细胞减少症：每次 3-5 微克/公斤，皮下注射，每日一次，持续 5-7 天。

根据白细胞计数和化疗的强度，可以适当延长或缩短疗程。

- 骨髓造血功能衰竭：每次 3-5 微克/公斤，皮下注射，每日一次，持续 2-3 周。

根据病情和治疗反应，可以适当延长或缩短疗程。

- 先天性、特发性中性粒细胞减少症：每次 3-5 微克/公斤，皮下注射，每日一次，持续 2-3 周。

根据病情和治疗反应，可以适当延长或缩短疗程。

3.不良反应：- 常见的不良反应有发热、骨痛、皮疹、头痛、乏力、肌肉酸痛等。

- 严重的不良反应有休克、间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、急性肾功能衰竭等。

4.注意事项：- 本品仅供皮下注射，不能静脉注射或鞘内注射。

- 本品应该在化疗或放疗结束后 24 小时内使用，以避免加重骨髓抑制。

- 本品不能与其他细胞因子或免疫调节剂同时使用，以免引起不必要的不良反应。

- 本品应该在医生的指导下使用，使用期间应该密切监测白细胞计数和其他血液指标，以避免不良反应的发生。

5.警告和注意事项：- 过敏反应：本品可能会引起过敏反应，如荨麻疹、呼吸困难、低血压等。

过敏体质者或有过敏史者应慎用。

- 感染：本品可能会增加感染的风险，如呼吸道感染、泌尿道感染、败血症等。

使用期间应注意个人卫生，避免感染的发生。

- 血液系统反应：本品可能会引起血液系统反应，如血小板减少、贫血等。

使用期间应定期监测血液指标，如有异常应及时停药。

以上内容仅供参考，重组粒细胞生长因子是一种处方药，使用前应咨询医生或药师的意见。

重组人粒细胞集落刺激因子人粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Stimulating Factor，G-CSF）是一种生物活性的细胞因子，主要促进骨髓中的干细胞向粒细胞系列分化和增殖。

G-CSF是由白血病细胞株采用生物技术制备的。

G-CSF是一种蛋白质分子，分子量约为20kDa。

它主要通过与骨髓中的细胞表面受体结合来发挥作用。

G-CSF的受体是一种酪氨酸激酶受体，其信号传导途径主要包括Janus激酶（JAK）和信号转导与转录激活子（STAT）。

G-CSF主要作用于骨髓中的干细胞，促进干细胞向粒细胞系列分化和增殖。

正常情况下，G-CSF对干细胞的作用是有调控的，能够维持粒细胞系列的平衡发展。

在一些病理情况下，如感染、化疗、放疗等，骨髓中的粒细胞数量会减少，此时外源性补充G-CSF可以帮助恢复粒细胞数量，促进免疫功能的恢复。

G-CSF的主要临床应用包括以下几个方面：1.骨髓移植：骨髓移植是一种治疗血液系统恶性肿瘤的有效手段。

在骨髓移植前，常常会通过化疗或放疗使患者的骨髓功能受损，此时使用G-CSF可以促进骨髓造血功能的恢复，提高移植成功率。

2.化疗后血象恢复：化疗是一种常用的癌症治疗方法，但同时也会对正常造血功能产生抑制作用。

使用G-CSF可以促进化疗后粒细胞的恢复，减少感染的风险。

3.白血病治疗：G-CSF在治疗一些类型的白血病，如急性髓样白血病（AML）中也有一定的应用。

使用G-CSF可以促进白血病细胞的分化和凋亡，达到治疗的效果。

4.神经系统疾病：最近的研究表明，G-CSF对神经系统的保护作用也有一定的潜力。

一些动物实验发现，使用G-CSF可以促进神经损伤后的神经再生和功能恢复。

此外，G-CSF还能抑制炎症反应和减轻炎症性损伤。

总之，人粒细胞集落刺激因子是一种重要的细胞因子，对促进粒细胞的分化和增殖具有重要的作用。

在临床上，G-CSF被广泛应用于骨髓移植、化疗后的血象恢复、白血病治疗等方面。

子宫内膜容受性的评估及改善方法胚胎质量与子宫内膜容受性是影响辅助生殖技术成功率的两个最重要因素。

当子宫内膜容受性存在缺陷会影响受精卵的着床从而导致不孕症和降低辅助生殖技术的成功率。

因此，对子宫内膜容受性进行正确的评估与合理的干预是生殖医学界研究的热点。

标签：子宫内膜容受性；评估；干预；改善胚胎着床是一个复杂的涉及众多生物机制的程序化过程，其中胚胎质量与子宫内膜容受性是两个最重要的因素。

所谓的子宫内膜容受性即子宫内膜对胚胎的接受能力，是指子宫内膜处于一种允许囊胚定位、粘附、侵入并使内膜腺体间质发生改变从而导致胚胎着床的状态。

当子宫内膜容受性存在缺陷，会影响受精卵的着床，导致不孕症和影响辅助生殖技术的成功率。

因此，对子宫内膜容受性进行正确的评估与合理的干预、改善是生殖医学界研究的热点。

1子宫内膜容受性的调节及评估1.1形态学评估1.1.1子宫内膜胞饮突大量研究证实，胞饮突是子宫内膜容受性建立和植入窗开放的重要形态学指标，成熟期胞饮突的出现标志着子宫内膜处于最佳状态。

扫描电镜对子宫内膜连续监测显示：自然周期中胞饮突于月经第18〜19 d开始出现，成熟时间于月经第20〜21 d，持续时间S48 h，与子宫内膜最大接受性出现时间一致。

有研究结果表明，动物胚泡的着床位置均出现在胞饮突区域，粘附在胞饮突顶端。

胞饮突表达量与胚泡着床率呈正相关，因此胞饮突被认为是子宫内膜容受性的形态学标志［1］。

1.1.2超声学指标1.1.2.1内膜厚度超声检查时，子宫内膜厚度主要是指子宫前后壁的内膜厚度与宫腔间隙的总和。

有研究显示，在IVF助孕周期中，妊娠组和非妊娠组的妇女子宫内膜厚度有显著差异，内膜厚度2 mL时受孕率显著提高［5］。

1.1.2.4子宫动脉血流状况对子宫动脉血流情况进行诊断时，彩超检查可以确定其相关参数。

目前，阻力指数（RI）和博动指数（PI）是最为常见的检测指标，RI和PI低，说明血管阻力低，卵巢及子宫灌注良好，反之，血管阻力高，子宫动脉血流少，子宫的整体血流灌注较差。

自然流产诊治中国专家共识（2020年完整版）自然流产（spontaneous abortion，SA）是妇产科最常见的妊娠并发症之一。

育龄期女性发生1次SA的风险为10%左右。

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的发生率为1%～5%，RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升。

曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率为40%～80%。

如果不及时干预，不仅会给患者及其家庭带来严重的经济负担，而且还将对患者的身心健康造成极大的影响。

RSA的规范性诊治已成为生殖健康领域亟待解决的重要问题。

由于RSA 病因复杂且异质性强，加之患者缺乏特异性临床表现，缺乏有循证医学证据的诊疗措施，多数从业人员未接受过生殖免疫领域的基础理论和临床技能的专业培训，导致过度诊断、过度治疗、超适应证用药等现象普遍存在。

为进一步规范SA尤其是RSA的诊治，本刊组织了多学科包括妇产科学、生殖免疫学、生殖医学、风湿免疫病学以及循证医学专家，根据2008年、2016年中国发布的RSA诊治共识、2011年英国皇家妇产科医师协会（Royal College of Obstericians and Gynaecology，RCOG）、2012年美国生殖医学学会（the American Society for Reproductive Medicine，ASRM）、2017年欧洲人类生殖与胚胎学学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）发布的RSA诊治最新指南，结合目前我国RSA的防治现状以及国内外最新研究证据和进展，讨论并制定本共识，旨在为临床医师在SA和RSA的诊疗实践中做出合理决策提供参考。

本专家共识中推荐的部分观点仍为初步认识，尚需更有力的循证医学证据予以验证。

1 SA的定义SA通常是指一定妊娠孕周前的妊娠过程失败，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎发育逐渐停止、胚胎或胎儿死亡以及胚胎及其附属物排出等表现。

重组人粒细胞集落刺激因子结构式重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）是一种重要的生物技术产品，它在医学领域具有重要的应用价值。

rhG-CSF的结构式如下：rhG-CSF是一种蛋白质激素，由重组DNA技术合成。

它的结构包括一个氨基末端信号肽、一个活性成熟因子以及一个羧基末端肽链。

氨基末端信号肽在蛋白质合成过程中起到定位作用，确保rhG-CSF 能够正确地被定位到细胞内。

活性成熟因子是rhG-CSF的核心部分，它能够与细胞表面的受体结合，进而引发一系列的细胞信号传导事件，促进粒细胞的增殖和分化。

羧基末端肽链则起到稳定蛋白质结构的作用。

rhG-CSF在临床上主要用于治疗白细胞减少症，尤其是化疗引起的白细胞减少。

白细胞是人体免疫系统的重要组成部分，它能够抵抗病原体的侵袭，维护人体的免疫功能。

然而，化疗药物会对骨髓造血系统产生损害，导致白细胞数量减少，从而使患者容易感染。

rhG-CSF通过促进粒细胞的增殖和分化，可以提高患者的白细胞计数，减少感染的风险。

除了治疗白细胞减少症，rhG-CSF还可以用于造血干细胞移植前的准备工作。

造血干细胞移植是一种重要的治疗手段，可以用于治疗多种血液系统疾病，如白血病、淋巴瘤等。

在移植前，患者需要接受高剂量的化疗和（或）放疗，以彻底清除异常的造血细胞。

然而，这样的治疗会导致造血功能彻底丧失，因此需要进行造血干细胞移植。

在移植前，给予患者rhG-CSF可以刺激造血干细胞的增殖，提高移植效果。

rhG-CSF还可以用于治疗中性粒细胞减少症。

中性粒细胞是一种重要的白细胞类型，它具有吞噬和消化病原体的能力。

中性粒细胞减少会使患者容易感染，严重时甚至会危及生命。

rhG-CSF可以刺激中性粒细胞的增殖和分化，提高其数量，从而增强免疫功能。

重组人粒细胞集落刺激因子是一种重要的生物技术产品，它在医学领域具有广泛的应用价值。

①滨州医学院附属医院　山东　滨州　256603通信作者：张冬梅复发性流产的免疫因素病因及诊疗袁玉影①　薛如梅①　温哲玲①　张冬梅① 【摘要】　复发性流产的病因及发病机制尚不明确，根据现有的研究，复发性流产的病因主要包括父母染色体因素异常、母胎界面的免疫异常、生殖道畸形及免疫系统疾病等，本文主要从免疫因素方面来阐述复发性流产，具体包括针对复发性流产免疫因素的病因及诊疗措施等方面的新进展，为后续的研究提供参考。

【关键词】　复发性流产　免疫因素　T 细胞　巨噬细胞 Causes and Diagnosis of Immune Factors of Recurrent Spontaneous Abortion/YUAN Yuying, XUE Rumei, WEN Zheling, ZHANG Dongmei. //Medical Innovation of China, 2023, 20(18): 170-173 [Abstract]　The etiology and pathogenesis of recurrent spontaneous abortion is still unclear, according to the existing research, the causes of recurrent spontaneous abortion mainly include parental chromosomal factor abnormalities, maternal and fetal interface immune abnormalities, genital tract malformations and immune system diseases, etc., this paper mainly describes recurrent spontaneous abortion from the aspect of immune factors, specifically including new progress in the etiology and diagnosis and treatment measures of immune factors for recurrent miscarriage, to provide reference for follow-up research. [Key words]　Recurrent spontaneous abortion　Immune factors　T cell　Macrophage First-author's address: Binzhou Medical University Hospital, Binzhou 256603, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.039 目前对于复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）没有确切的定义，美国生殖医学学会将复发性流产定义为2次或2次以上的妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会对于复发性流产的标准是与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失。

【核准日期】【修改日期】重组人粒细胞刺激因子注射液使用说明书〔欣粒生®使用说明书〕请仔细阅读说明书并在医生指导下使用[药品名称]通用名称：重组人粒细胞刺激因子注射液商品名称：欣粒生®英文名称:Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor Injection汉语拼音：Chongzu Ren Lixibao Cijiyinzi Zhusheye[成分]重组人粒细胞刺激因子，辅料为醋酸钠、冰醋酸、甘露醇、聚梨酸酯-80[性状] 无色透明液体，p。

[适应症]1.促进骨髓移植后中性粒细胞计数增加。

2.癌症化疗引起的中性粒细胞减少。

包括恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞瘤〔睾丸肿瘤、卵巢肿瘤等〕、神经母细胞瘤等。

3.骨髓异常增生综合征伴发的中性粒细胞减少症。

4.再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症。

5.先天性、特发性中性粒细胞减少症。

[规格]75µg/0.3ml/支、150µg/0.6ml/支、300µg/0.9ml/支[用法用量]1.促进骨髓移植后中性粒细胞数增加。

成人及儿童的推荐剂量为300µg/m2, 通常自骨髓移植后次日至第五日给予静脉滴注，每日一次。

当中性粒细胞计数上升超过5000/mm3 时,停药,观察病情。

在紧急情况下，无法确定本药的停药指标中性粒细胞数时，可用白细胞的半数来估算中性粒细胞数。

2.癌症化疗后引起的中性粒细胞减少症。

A.恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睾丸癌和神经母细胞瘤化疗后次日开始给药,成人及儿童推荐剂量为50µg/m2,皮下注射,每日一次。

化疗后中性粒细胞数降低到1000/mm3(白细胞计数2000/mm3)以下的成人患者和化疗后中性粒细胞数减少到500/mm3(白细胞计数1000/mm3)以下的儿童患者应给予本品。

经用药后，如果中性粒细胞计数经过最低值时期后增加到5000/mm3(白细胞计数10000/mm3)以上时，应观察病情，同时停用本品。