【热点文章】郑强荪谈：抗心律失常药物治疗心房颤动现状与进展作者:郑强荪(唐都医院) 刘雄涛(唐都医院)心房颤动(atrial fibrillation,简称房颤)是临床上最常见的心律失常之一，目前针对房颤的药物治疗策略包括节律控制和心率控制。
多项临床试验表明两种策略在远期预后和生存率方面并无差异；但AFFIRM亚组分析表明，维持窦律的病人比持续性房颤的病人有更好的远期生存率。
下面将针对房颤节律控制药物的现状与进展作一简要叙述。
1、离子通道阻滞剂目前应用于转复和维持窦律的离子通道阻滞剂主要是Ⅰ、Ⅲ类离子通道阻滞剂。
对于阵发性房颤和某些持续性房颤来说，其短期有效率能达到80~90％；但是长期有效率显著下降，甚至是无效的。
即使是最有效的药物胺碘酮，其1~1.5年的有效率才达到34~65％。
更重要的是，长期应用抗心律失常药物导致危胁生命的恶性室性心律失常发生增加，造成多脏器慢性损害，恶化房颤患者伴随疾病。
Ⅰc类药物导致器质性心脏病患者严重室性心律失常发生，并且恶化心功能不全；Ⅰa、Ⅲ类药物导致QT间期延长，发生致命的尖端扭转性室性心动速（Torsades de pointes,Tdp）。
虽然胺碘酮Tdp的发生率较低，但其甲状腺功能损害和肺纤维化的并发症也不能忽视。
对胺碘酮进行分子改造从而降低其不良反应的发生是药物的发展方向之一。
决奈达隆是胺碘酮的类似物，其分子结构去除了碘分子，并被2010年AHA和ESC指南所推荐。
ATHENA实验表明，决奈达隆降低了房颤病人心脏事件的住院次数和心性事件死亡率；决奈达隆能够减少房颤、卒中、急性冠脉综合征的发生，降低血压。
但不幸的是，其有效性低于胺碘酮。
同时值得注意的是，决奈达隆并不降低全因性死亡。
必须注意的是，ANDROMEDA实验表明，决奈达隆增加严重心功能不全患者（NYHAN心功能Ⅲ、Ⅳ级）的死亡率，但其机制不明，最可能的原因是决奈达隆抑制了L型钙通道（ICa-L）电流，导致了负性肌力作用，恶化严重心功能不全，增加了死亡率。
针对心房特异性离子通道的药物是房颤治疗又一方向。
此类药物理论上不应延长心室QT间期，不恶化心室的收缩功能。
目前发现特异性心房离子通道主要是超快速激活钾电流（IKur）和乙酰胆碱敏感性钾通道（IKACh）。
但是单纯阻滞IKur并不能有效抑制房颤的发生，选择性阻滞IKur既不能阻止，也不能终止犬乙酰胆碱诱发的房颤发生；其主要原因是当激动频率增加，IKur的电流密度显著减少；表明在房颤发生时，IKur对整个细胞电位影响较小。
进一步研究表明，房颤患者的心房肌细胞IKur电流密度显著减少。
此外，目前的IKur通道阻滞剂在达到阻滞该通道浓度时也抑制其它离子通道。
如vernakalant和AZD7009同时阻滞早期钠电流（INa）；AVE0118同时阻滞短暂外向钾电流（Ito）、IKACh、 Ca-IKACh、INa。
IKACh是另一心房特异性离子通道，基因敲除IKACh的小鼠房颤不能被诱发。
主动激活的IKACh在健康心房表达很少，但是在慢性房颤患者的心房中表达显著升高。
IKACh的阻滞剂tertiapin-Q在房颤动物模型中延长心房动作电位时程并抑制房颤的发生，但是目前没有选择性的IKACh阻滞剂药物。
由于单通道阻滞剂的有效性不足，房颤药物治疗方向又转向多通道阻滞剂，心房选择性多通道阻滞剂受到极大重视。
临床试验和经验表明，比起选择性离子通道阻滞剂而言，多通道阻滞剂能够阻滞滞钠通道（INa）（具有快速解离常数）是最适合运用于节律控制，因为后者有更好的风险/效益比。
多菲利特、胺碘酮、决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、vernakalant、AZD7009能够具有多通道阻滞功能。
选择性钠通道阻滞剂如利多卡因、莫雷西嗪对于房颤基本无效。
INa、快速延迟整流鉀电流（IKr）虽然也存在于心室，但某些药物如胺碘酮、ranolazine能选择性作用于心房而不影响心室或影响甚少。
阻滞INa导致了收缩期兴奋性阈值增高和除极后的有效不应期延长。
AZD7009也是另一心房选择性钠通道阻滞剂。
但是必须强调的是，抗心律失常药物对于正常的心肌和重构的心肌其反应是不一致，甚至是相反的。
INa阻滞剂心房选择性是由于与心室肌细胞相比，心房肌细胞具有更除极化静息膜电位、更负向的半失活电压、更平缓3相的动作电位。
在静脉电位状态下，心房肌细胞大部钠通道处于失活状态，处于静息状态下的钠通道相对较少。
而且心房肌细胞对钠通道阻滞剂呈现剂量依赖性，因为阻滞的通道恢复发生在通道的静息状态下。
快速的从失活状态解离是钠通道阻滞剂心房选择性的原因之一。
普罗帕酮由于解离缓慢，并不具有心房选择性，而胺碘酮、ranolazine能够快速解离，从而具有心房选择性。
相对于心室而言，不管是在正常心率还是快速心率，阻滞IKr更能延长心房的动作电位电程和有效不应期。
在心动过缓情况下、长间歇情况下，选择性抑制IKr导致心室肌动作电位时程、早期后除极和Tdp。
这种致心律失常效性能够被同时阻滞晚期钠通道所克服。
胺碘酮、决奈达隆、vernakalant、ranolazine在临床上非常有效，但是很少或基本不产生室性心律失常，其具有两个其同特征：抑制INa（具有快速解离常数）同时阻滞IKr。
它们安全是因为抑制晚期INa，导致IKr阻滞效应及时的，在各种病理状态下扮演一个安全的角色。
总之，多通道阻滞剂能够抑制快钠通道（具有快速解离常数）；同时阻滞晚期INa和IKr，最适合用于治疗房颤。
如果同时还具有IKur 功能，能够增加其心房选择性和抗房颤的能力。
抗心律失常药物长期的不良反应是很难预测的。
然而，具有上述特性决奈达隆、ranolazine至少对于部分人群来说，长期运用是相对安全的。
2、基质治疗2010 ESC指南最大的亮点是将基质治疗首次写入指南。
房颤最显著的特征是重构，即房颤诱发房颤。
在房颤的发生与发展过程一直伴随着组织重构（包括间质纤维化、成纤维细胞增殖、心房扩张、心房肌细胞肥大以及胶原的沉积与再分布），基质治疗是减轻或延缓组织重构这一过程，从而达到治疗房颤的目的。
在重构的过程中，通常伴随着心房牵拉、氧化应激、炎症或缺血，而这些伴随状况通常被高血压、冠心病、心力衰竭所诱发。
目前被写入指南的基质治疗药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、他汀类药物以及omega-3多聚不饱和脂肪酸，但其并不适用于无器质性心脏的房颤人群。
Zhang等的动物实验表明他汀类药物以及omega-3多聚不饱和脂肪酸还具有直接的抗心律失常作用。
他汀和omega-3多聚不饱和脂肪酸能降低外科术后房颤的发生，特别是冠脉搭桥术后14, 15；ARB和他汀类药物能降低左室功能低下心衰病人房颤的发生。
总之，心房组织重构的程度远远超过心室，并且重构是房颤发生与维持的关键机制之一，如何阻止甚至逆转心房组织重构将是基质治疗最重要的发展方向。
3、连接蛋白（Connexin, Cx）传导不均一性是房颤发生的另一机制。
传导的不均一性是钠、钙通道活性的紊乱、Cx蛋白不正常表达与分布以及组织结构改变的结果。
Cx40、Cx43、Cx45是目前发现三个人类心脏存在的Cx。
其中Cx40特异性分布于心房、心室传导系统，并不存在于心室肌，是一个心房特异性潜在治疗靶点。
到目前为止，虽然并没有一个针对Cx的药物用于临床，但实验表明Cx调节因子rotigaptide在二尖瓣返流模型或急性心肌缺血房颤模型中表现出抗心律失常作用。
GAP-134是rotigaptide类似物，能够增强连接处的传导，从而减少房颤犬房颤的诱发。
4、细胞内钙稳态炎症是房颤的重要机制之一，炎症导致了细胞内钙稳态的不正常。
恢复正常细胞内钙稳态是另一个潜在的治疗靶点。
不正常细胞内钙处理诱发了早期后除极（Early after deporlarization,EAD）、增强了触发活动，调节电重构并影响组织重构的信号分子，从而促进了房颤的发生。
处理细胞内钙稳态的药物最大挑战是调节内质网钙释放和细胞内钙超载的同时不影响心肌收缩。
Ranolazine限制钠超载的同时也能减少钙超载，抑制晚期后除极（Delay after deporlarization, DAD）、EAD以及3相晚期EAD。
胺碘酮在心房的肺静脉也展示Ranolazine 类似作用。
其它治疗房颤的钠通道阻滞剂和β受体阻滞剂也能部分调整钙稳态，抑制触发活动。
5、基因治疗距离第一个心律失常基因治疗发表已经10余年，到目前为止，还仍未有关于房颤基因治疗临床运用的报道。
房颤的基因治疗主要是通过转染目的基因，上升或降低离子通道亚单位的蛋白表达，进而增加或减少相关离子通道的电流密度，从而达到治疗房颤的目的。
Kikuchi 等通过转染KCNH2-G628S基因到心房游离壁和心耳，导致IKr电流消失，从而延长心房动作电位时程和有效不应期；Perlstein等过局部注射KCNE2-Q9E到猪右心房，延长心房的有效不应期。
Liu等通过RNAi干扰技术转染Kir3.4的RNAi干扰表达载体的至人心房肌细胞，降低了IKACh的电离密度，从而来达到治疗房颤的目的。
但是在未解决将目的基因输送到关键部位以及构建高效、稳定表达的载体前，基因治疗用于房颤治疗还遥遥无期。
6、结论房颤的药物治疗的最终目标是提高病人的生活质量，减少远期死亡率。
但是在降低死亡率方面，目前最好结果是中性。
心房选择性钠通道阻滞剂需要进一步去开发，多通道阻滞剂可能更有效，这是当前的研究所提示。
总之，我们对房颤进行药物治疗同时，不仅要处理电不正常，也应重视并处理组织和神经的不正常；同时关注不同房颤病人不同的病理生理，这样才能更好更安全治疗房颤。
