下载文档原格式
D-对羟基苯甘氨酸生产新工艺研究作者：林韦康江晓明钱程良高奇来源：《当代化工》2020年第06期Study on a Novel Production Process of D-p-HydroxyphenylglycineLIN Wei-kang1， JIANG Xiao-ming1， QIAN Cheng-liang1， GAO Qi2（1. Zhejiang Yuntao Biotechnology Co.， Ltd.， Shaoxing Zhejiang 312369， China;2. Aiyinuo Technology Co.， Ltd.， Zhuji Zhejiang 311800， China）对羟基苯甘氨酸（D-p-Hydroxyphenylglycine），分子式C8H9NO3，分子量167.16，是以苯酚为起始原料，先经合成反应制得DL-对羟基苯海因或DL-对羟基苯甘氨酸，再经酶法（原料为DL-对羟基苯海因）或化学拆分（原料为DL-对羟基苯甘氨酸）制得。
D-对羟基苯甘氨酸是合成β-内酰胺类半合成广谱抗生素（如青霉素类、头孢菌素类等）侧链的重要原料，也是合成抗菌和抗病毒药物、人工甜味剂的重要中间体[1-2]。
2017年6月6日，世卫组织在《2017年基本药物标准清单》中将阿莫西林这种广泛用于治疗肺炎等感染的抗生素划归为“可用类”[3]。
另外，随着国家安全、环保整治力度的加大，国内很多安全或环保不达标的D-对羟基苯甘氨酸生产企业永久退出市场，在这样的背景下，开发一种更安全、更环保、成本更低的D-对羟基苯甘氨酸生产工艺是非常有意义的。
目前，国内DL-对羟基苯海因和DL-对羟基苯甘氨酸的生产工艺已经相对成熟，生产成本已基本没有下浮空间，但国内外D-对羟基苯甘氨酸生产企业的工艺水平参差不齐，这里对典型的几種D-对羟基苯甘氨酸生产工艺进行比较分析。
第一种，以D-3-溴樟脑-8-磺酸或1-苯基乙磺酸或萘酚磺酸或邻甲基苯磺酸为拆分剂，在催化剂水杨醛的存在下，边拆分DL-对羟基苯甘氨酸边消旋L-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂复盐，再经水解制得D-对羟基苯甘氨酸，水解母液用酸再生得到可以循环套用的拆分剂[4-9]。
DL-对羟基苯甘氨酸技术（DL-HPG ）1、名称：DL-对羟基苯基甘氨酸 DL-P-Hydroxyphenylglycine 2、化学结构：C 8H 9NO 3=167.163、 mp225~227℃，比旋度[α]D =0°，[D-mp240℃（分解）， [°（C=1，1N HCl ）]4、用途：DL-对羟基苯基甘氨酸是合成阿莫西林、头孢羟氨苄等的重要中间体。
5、 合成反应6、 工艺过程 6.2 操作6.2.1 在3000L 搪玻璃反应锅中，投入950㎏水，开动搅拌和夹套冷却水缓缓加入63㎏硫酸，分别再向釜内投630㎏氨基磺酸，540㎏苯酚和900㎏乙醛酸。
（苯酚事先应放置在烘房中熔化，m.p.43℃）。
6.2.2 反应时会发出热量，使其缓缓升温，控制反应温度70±2℃，反应8小时，反应完毕将反应料液压出二分之一到中和锅。
6.2.3 开中和锅搅拌，用30%浓度的液碱中和料液调节PH 值到4-5（3.5），继续搅拌5分钟复测PH 值正确无误，降温冷却至35℃以下，出料离心甩干，滤饼为产物，滤液经处理后排放。
反应锅中余下的一半料液压入中和锅，重复上述操作，得DL-HPG 粗品。
6.2.4 在3000L 洗涤锅中投入70%甲醇1600L ，开动搅拌投入约1200㎏DL-HPG 粗品，在常温下搅拌均匀即可离心分离，用少量甲醇冲洗滤饼，可得DL-HPG 约920㎏，含量≥98.0%，母液和洗液经蒸馏后套用，蒸馏浓缩物离心回收。
7、参考文献① 周华等，中国医药工业杂志，1998，29（11）:519② Ger 1980:283118（CA 1980；92:921577s ）③ 周华等，化学世界，1995；37（2）:84 O H CH COOH2OHOHCHCOOH 2+CHOCOOH +NH 2SO 3HH O.H SO。
－，对羟基苯甘氨酸的合成1.1.对甲氧基苯甲醛法以上方法，合成收率为64.3％，拆分收率为73％，总收率约为47％。
该方法是早期用于工业生产D，L-HPG的合成方法，对甲氧基苯甲醛于氰化钠在水溶液或者醇溶液里面，经过环合，加压碱水解和脱甲基，得到D，L-HPG。
该工艺的优点是技术成熟，缺点是使用剧毒危险品氰化钠，生产和管理不便；在碱性条件下缩合时酚羟基容易氧化着色，杂质分离困难，生成的对羟基苯海因质量不好。
过去国内采用先醚化保护羟基，随后再水解的方式，虽然减轻了酚羟基氧化，但生产工艺复杂，生产成本高，已经被放弃了。
1.2.乙醛酸法1.2.1.对羟基扁桃酸氨解法乙醛酸与苯酚反应生成对羟基α－羟基苯乙酸，再在酸性或碱性情况下于50~70摄氏度反应，接缩合成D，L-对羟基苯海因，再经水解成DL-对羟基苯甘氨酸，收率为68%，反应条件易于控制。
但是反应时间长，收率偏低。
如果在第二步反应中加入相转移催化剂十八烷基二甲基苄基氯化铵，用苯二甲酰亚胺和氨水代替铵盐与对羟基扁桃酸反应，反应时间为8h,温度60℃，收率83.5%以上，产物纯度99%以上。
1.2.2乙醛酸水溶液、苯酚和醋酸铵“－步法”勒通收等人在前人研究的基础上，以乙醛酸水溶液、苯酚和醋酸铵为原料，采用－步法合成路线，合成了DL-对羟基苯甘氨酸。
原料摩尔配比：乙醛酸：苯酚：醋酸铵为1：1：4，体系的pH值为6.0～6.5、反应温度为30～35℃和反应进行24 小时的条件下，产率可达53.9％，纯度为98.5％。
与国外报道的相比，原料苯酚少用了－半，反应时间由48h缩短到24h，产率却超过了文献值。
殷树梅等又在乙醛酸、苯酚与铵盐作用，－步法合成目标产物的基础上进行改进，成功地以氨基磺酸代替醋酸铵，选用适当地催化剂，反应时间缩短为12h，产品收率达61％。
并确定最佳工艺条件为：原料摩尔比（乙醛酸：苯酚：氨基磺酸＝1.0：1.3：1.3），反应时间为12h。
