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海因酶法制备D-对羟基苯甘氨酸的研究进展
董妍玲;谭新国;潘学武
【期刊名称】《氨基酸和生物资源》
【年(卷),期】2009(31)3
【摘要】D-对羟基苯甘氨酸(D-HPG)主要用于合成β-内酰胺类半合成抗生素,是国内最紧缺的医药中间体之一。
微生物酶法是目前获得光学纯D-HPG的重要途径,微生物中起催化作用的主要是D-海因酶和N-氨甲酰水解酶。
文章综述了产酶微生物的来源,酶的理化性质,以及培养条件的优化、基因工程、酶的固定化技术生产D-HPG的研究进展。
【总页数】6页(P47-52)
【关键词】D-对羟基苯甘氨酸;D-海因酶;D-氨甲酰水解酶;基因工程菌;固定化【作者】董妍玲;谭新国;潘学武
【作者单位】武汉生物工程学院生物技术系;武汉大学资源与环境科学学院环境科学系
【正文语种】中文
【中图分类】Q78
【相关文献】
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华;张金平
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－，对羟基苯甘氨酸的合成1.1.对甲氧基苯甲醛法以上方法，合成收率为64.3％，拆分收率为73％，总收率约为47％。
该方法是早期用于工业生产D，L-HPG的合成方法，对甲氧基苯甲醛于氰化钠在水溶液或者醇溶液里面，经过环合，加压碱水解和脱甲基，得到D，L-HPG。
该工艺的优点是技术成熟，缺点是使用剧毒危险品氰化钠，生产和管理不便；在碱性条件下缩合时酚羟基容易氧化着色，杂质分离困难，生成的对羟基苯海因质量不好。
过去国内采用先醚化保护羟基，随后再水解的方式，虽然减轻了酚羟基氧化，但生产工艺复杂，生产成本高，已经被放弃了。
1.2.乙醛酸法1.2.1.对羟基扁桃酸氨解法乙醛酸与苯酚反应生成对羟基α－羟基苯乙酸，再在酸性或碱性情况下于50~70摄氏度反应，接缩合成D，L-对羟基苯海因，再经水解成DL-对羟基苯甘氨酸，收率为68%，反应条件易于控制。
但是反应时间长，收率偏低。
如果在第二步反应中加入相转移催化剂十八烷基二甲基苄基氯化铵，用苯二甲酰亚胺和氨水代替铵盐与对羟基扁桃酸反应，反应时间为8h,温度60℃，收率83.5%以上，产物纯度99%以上。
1.2.2乙醛酸水溶液、苯酚和醋酸铵“－步法”勒通收等人在前人研究的基础上，以乙醛酸水溶液、苯酚和醋酸铵为原料，采用－步法合成路线，合成了DL-对羟基苯甘氨酸。
原料摩尔配比：乙醛酸：苯酚：醋酸铵为1：1：4，体系的pH值为6.0～6.5、反应温度为30～35℃和反应进行24 小时的条件下，产率可达53.9％，纯度为98.5％。
与国外报道的相比，原料苯酚少用了－半，反应时间由48h缩短到24h，产率却超过了文献值。
殷树梅等又在乙醛酸、苯酚与铵盐作用，－步法合成目标产物的基础上进行改进，成功地以氨基磺酸代替醋酸铵，选用适当地催化剂，反应时间缩短为12h，产品收率达61％。
并确定最佳工艺条件为：原料摩尔比（乙醛酸：苯酚：氨基磺酸＝1.0：1.3：1.3），反应时间为12h。
D-对羟基苯甘氨酸项目建议书写作参考范文(二)- 项目背景- D-对羟基苯甘氨酸是一种重要的生物活性物质，具有广泛的应用前景。
- 目前，D-对羟基苯甘氨酸的生产主要依赖于化学合成，存在成本高、污染严重等问题。
- 生物合成D-对羟基苯甘氨酸是一种可持续发展的生产方式，具有较大的市场潜力。
- 项目意义- 生物合成D-对羟基苯甘氨酸可以降低生产成本，提高产品质量，减少环境污染。
- 该项目符合可持续发展的理念，具有广泛的社会意义和经济效益。
- 项目目标- 建立高效的D-对羟基苯甘氨酸生物合成系统，实现大规模产业化生产。
- 优化生产流程，降低生产成本，提高产品质量。
- 推广应用D-对羟基苯甘氨酸，拓展市场空间。
- 项目内容- 筛选合适的D-对羟基苯甘氨酸生物合成菌株。
- 优化生物合成工艺，包括培养基配方、发酵条件等。
- 建立D-对羟基苯甘氨酸生产工厂，实现规模化生产。
- 进行产品质量控制和市场推广。
- 项目计划- 第一年：筛选合适的生物合成菌株，建立小规模生产实验室。
- 第二年：优化生产工艺，进行中试生产。
- 第三年：建立生产工厂，实现规模化生产。
- 第四年：进行产品质量控制和市场推广。
- 项目预算- 第一年：100万元。
- 第二年：200万元。
- 第三年：500万元。
- 第四年：100万元。
- 项目风险- 生物合成菌株筛选失败，影响后续工作进展。
- 生产成本高于预期，导致经济效益不佳。
- 市场反响不佳，销售困难。
- 项目评估- 成功建立高效的D-对羟基苯甘氨酸生物合成系统，实现大规模产业化生产。
- 生产成本大幅降低，产品质量得到保障。
- 市场需求得到满足，经济效益显著。
- 项目推进- 成立项目组，明确各项工作内容和责任。
- 制定详细的项目计划和预算，确保项目进度和经费的合理使用。
- 加强与相关企业和机构的合作，共同推进项目进展。
- 不断总结经验，完善生产工艺和质量控制体系，提高生产效率和产品质量。
D-对羟基苯甘氨酸的制备制药081（10084349）刘朝阳1前言1.1目的D-对羟基苯甘氨酸是重要的医药中间体，通过查阅国内外有关文献，本文总结了对羟基苯甘氨酸的性质、用途、主要生产路线和生产开发情况。
1.2产品介绍D-对羟基苯甘氨酸(简称:D-p-HPG)是一种重要的医药精细化学品,主要用于合成β-2-内酰胺类半合成抗菌素,如羟氨苄青霉素(阿莫西林)、头孢克罗、头孢立新、头孢拉定等抗菌药物。
这些药物用途广泛,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用；同时它也用于多种多肽类激素及农药的合成、人工甜味剂的重要中间体。
【结构式】D-对羟基苯甘氨酸 (D-p-hydroxylphenylglycine,D-p-HPG),化学名D-α-氨基对羟基苯乙酸,分子式（OH）C6H4NH2CH2COOH,分子量167.2。
【性状】白色片状结晶,熔点204℃（分解）,微溶于乙醇和水,易溶于酸或碱溶液生成盐。
1.3研究意义D-对羟基苯甘氨酸是一种重要是合成广谱抗生素羟氨卞青霉素和羟基头孢菌素的重要原料，用途广泛。
中国是抗生素类药物的生产和需求大国,而且中国制药行业已把半合成青霉素和半合成头孢菌素作为发展重点,因此对D-HPG新工艺的研究具有重要的现实意义。
2合成方法综述合成方法大致分两类:一类是生物酶催化选择性合成D-HPG,该法选择性高,污染小,但因生物菌培养问题,大规模工业化生产还有一定技术难度；另一类是采用化学方法合成得到外消旋体D,L-对羟基苯甘氨酸(D,L-HPG),再经拆分得到具有光学活性的D-HPG。
2.1D,L-HPG的合成化学合成是工业上生产D-HPG普遍采用的，但近年来,随着环保要求的不断提高和生物酶技术在手性氨基酸药物中的研究的不断进展,利用生物催化合成D-HPG逐渐成为研究的热点。
2.1.1生物催化合成法与化学合成方法相比, 生物催化法具有环境污染小、反应条件温和、选择性和转化率高等优点,但生物菌种的筛选较为困难,投资大,生物酶容易失活,无法大规模连续化生产。
