毒理学教程第三版周宗灿课件

毒物的理化性质、排泄器 官的功能状态等因素都会 影响毒物的排泄。
03
CATALOGUE
毒物的代谢
代谢激活
代谢激活是指毒物在体内经过代谢后 ，其毒性作用增强，甚至产生新的毒 性作用的过程。
常见的代谢激活反应包括氧化、还原 、水解和环氧化等。
代谢激活通常是由酶的催化作用引起 的，这些酶可以将毒物转化为更具有 毒性的代谢产物。
呼吸道吸收
呼吸道是气体交换的场所，也是毒物 进入人体的途径之一。毒物可以通过 吸入空气中的气态、颗粒态或蒸汽态 的毒物进入体内。
毒物的分布
分布方式
影响分布的因素
毒物进入人体后，会随着血液和淋巴 液的流动而分布到全身各个器官和组 织。
毒物的理化性质、血浆蛋白结合率、 血流灌注情况等因素都会影响毒物的 分布。
研究有害因素与健康效应之间的关系，包 括剂量-反应曲线和阈值。
THANKS
感谢观看
。
慢性毒性作用通常表现为渐进性 的病理过程，如致癌、致畸和免
疫抑制等。
慢性毒性作用的评估方法主要包 括慢性毒性试验和致癌试验，目 的是评估毒物的长期危害和致癌
风险。
05
CATALOGUE
毒理学实验设计
动物实验设计
01
02
03
04
动物选择
选择适当的动物种类和数量， 以满足实验需求和伦理要求。
实验分组
分布特点
不同毒物的分布特点不同，有些毒物 容易聚集在某些器官或组织中，如铅 易聚集在骨骼中，汞易聚集在肾脏中 。
毒物的排泄
01
02
03
排泄方式
毒物可以通过尿液、汗液 、呼出气体等途径排出体 外。
排泄特点
不同毒物的排泄特点不同 ，有些毒物排泄速度较慢 ，需要采取措施促进排泄 ，如使用利尿剂等。

生殖毒性与发育毒性实验
总结词
生殖毒性和发育毒性实验是评估化学物 质对生物体生殖和后代发育产生的毒性 作用。
VS
详细描述
生殖毒性实验关注化学物质对雌性动物生 殖系统的影响，如受孕率、胚胎发育和生 殖器官的变化等。而发育毒性实验则关注 化学物质对胚胎和胎儿发育的影响，如畸 形、生长迟缓和行为异常等。这些实验有 助于了解化学物质对人类生殖和后代健康 的潜在风险。
一些毒物具有强烈的挥发 性，如苯、甲醛等，容易 通过呼吸进入人体。
水溶性
一些毒物易溶于水，如重 金属离子，容易通过饮水 进入人体。
脂溶性
一些毒物易溶于脂肪，如 有机氯农药，容易通过食 物进入人体。
毒物的来源与接触途径
环境来源
生活暴露
空气、水、土壤中的污染物，可通过 呼吸、饮水、食物等途径进入人体。
亚慢性毒性实验与慢性毒性实验
总结词
亚慢性毒性实验和慢性毒性实验是评估化学物质长期对生物体产生的毒性作用。
详细描述
亚慢性毒性实验通常为期3个月，而慢性毒性实验则长达1-2年。通过这两种实验 ，可以观察到化学物质对生物体的长期影响，如生长、繁殖和疾病的发生率等。 这些实验结果对于预测化学物质对人类的潜在危害具有重要意义。
毒理学目的
毒理学旨在保护人类健康和环境安全，通过研究化学、物理和生物因素对生物 体的毒性作用，评估其安全性，为制定相关政策和标准提供科学依据。
毒理学的研究领域
化学物质毒性研究
研究化学物质对生物体的危害，包括急性毒性、慢性毒性、致癌性、 致畸性和生殖毒性等方面的研究。
物理因素毒性研究
研究物理因素如辐射、噪声、振动等对生物体的危害，以及电磁辐射 、紫外线等对人体的影响。
障碍等。

机 制 毒 理 学 (Mechanistic toxicology)
描 述 毒 理 学 (Descriptive toxicology)
14
描述毒理学 (Descriptive Toxicology)
直接研究的是毒性鉴定
▪以期为安全性评价和危险度管理提供信息
为外源物/因素的毒作用机制研究提供线索 实验动物---毒性试验---获得用于评价人群和环境特定化学物 暴露的危险度信息 药品 食品添加剂 对人
设计和生产较为安全的化学物质 化学性疾病的诊断和治疗提供依据 以期为建立敏感的预测试验 进一步加深对相关基础学科的了解
16
管理毒理学 (Regulatory Toxicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料
进行科学决策 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施
*制定大气、职业环境、食物与饮用水中化学物的卫生标准 *药品、食品、化妆品、农药等相关管理法规
如安全性评价程序，ADI *以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全和生产环
境的安全，达到保护民众身心健康的目的
17
毒理学研究的其它研究领域
法医毒理学(Forensic Toxicology) 协助确定死因
临床毒理学(Clinical Toxicology) 研究毒物与药物引起的疾病，研发解毒剂
6
UNIT 1 GENERAL PRINCIPLES OF TOXICOLOGY 1 History and Scope of Toxicology 2 Principles of Toxicology 3 Mechanisms of Toxicity 4 Risk Assessment UNIT 2 DISPOSITION OF TOXICANTS 5 Absorption, Distribution, and Excretion of Toxicants 6 Biotransformation of Xenobiotics 7 Toxicokinetics

外推
gy
毒理学研究方法 以实验动物为模型，最终
目的是通过外源化学物对实
验动物的毒性反应，向人(原 型)外推，以期评估外源化学
动物实验 物对人的危害及危险性。
筛选和预测急性 毒性和机制研究
体内试验
人群调查
体外试验
• 人体观察
进一步深化和证 • 流行病学研究
实在动物实验中 所得到的资料
实验动物单次、多次 或长期染毒所产生的
第一节 概述 （毒理学实验基础）
描述毒理学是以动物中毒模型（model） 模拟/预测人中毒原型（prototype），实 验动物体内实验是常规试验。
A.人是最敏感的物种 B. 人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢与体重（或体表面积）相关。 以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物相近，以体重计算则 人通常比实验动物敏感，差别可达10倍。如果某一化学物对几个物种实验动 物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似的
污染物理化特性
一
急性毒性试验
般
毒 性
亚急性毒性试验
试
验
亚慢性毒性试验
了解毒性大小和特征 了解在体内蓄积和耐受 了解对机体毒作用靶点和指标
慢性毒性试验
确定阈和阈下剂量
外源化学物对全身各系统的毒性效应 全身各系统对外源化学物的毒性反应
目的要求
掌握一般毒性作用的概念、试验目的 熟悉一般毒性试验方法要点 熟悉蓄积毒作用概念 了解蓄积毒作用研究方法
❖ 质量控制
✓ 优良实验室规范（good laboratory practice，GLP） ：
严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确 保实验结果的真实性
实验操作规程、试剂/动物选择、仪器使用、实验环境 √安全性评价的最终产品并没有实体，而是数据。因此，

有阈: 系统毒性、致畸→安全限值 无阈: 致癌、致突变→实际安全剂量(VSD)
ppt课件
26
毒性参数和安全限值的剂量轴
低
高
──┼───┼─┼─┼─────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100
或VSD └────┘
毒理学
ppt课件
1
毒理学（toxicology）
从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损 害作用及其机制的科学。
任何一种化学物在一定条件下都可能是对机体 产生任有害作用。
药物毒理学·卫生毒理学 研究范围：
化学物质→物理因素、物理因素等
ppt课件
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
○已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。 实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清 楚，但此已作为动物致癌试验的基础。
○一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动 物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似 的。
ppt课件
35
高剂量暴露
实验动物必须暴露于高剂量，这是发 现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。 毒性试验的设计并不是为了证明化学品 的安全性，而是为了表征化学品可能产 生的毒作用。
ppt课件
5
外源化学物(xenobiotics)是在人 类生活的外界环境中存在、可能 与机体接触并进入机体，在体内 呈现一定的生物学作用的一些化 学物质。内源化学物，是指机体 内原已存在的和代谢过程中所形 成的产物或中间产物。
ppt课件
6
卫生毒理学(Health Toxicology) 与共卫生工作有直接联系的各个 毒理学分支的基础和总称。包括 环境毒理学、工业毒理学、食品 毒理学、农药毒理学、放射毒理 学等。

02
毒物的分类与性质
有机毒物
有机氯毒物
如滴滴涕、六氯环己烷等，具有持久性 和生物积累性，对生态环境和人体健康
造成长期危害。
有机氮毒物
如亚硝酸盐、磺酰脲等，具有致畸、 致癌、致突变作用。
有机磷毒物
如敌敌畏、甲胺磷等，抑制乙酰胆碱 酯酶活性，引起神经系统功能紊乱。
有机硫毒物
如硫化氢、甲硫醇等，具有强烈的刺 激性和窒息性。
复合无机毒物
如铅、镉、砷等元素在环境中的混合存在， 协同作用增强毒性。
有机无机混合毒物
如苯胺与硝基苯胺的混合物，毒性作用复杂。
其他特殊毒物
放射性毒物
如铀、钚等放射性元素，可引起辐射 病和癌症。
生物毒素
如蛇毒、蜂毒等，可引起神经系统功 能紊乱和过敏反应。
03
毒物的吸收、分布、代谢与排泄
吸收
吸收定义
详细描述
生殖毒性试验通过观察受试物对生物体的生殖器官和生殖功能的影响，以及对其后代的影响，来评估受试物的生 殖毒性效应和潜在危害性。
致突变与致癌试验
总结词
致突变与致癌试验是评估化学物质引起 基因突变和癌症发生的可能性。
VS
详细描述
致突变试验通过检测受试物对生物体的基 因突变频率和类型的影响，来评估其致突 变性。致癌试验则通过观察受试物对生物 体的癌症发生率和类型的影响，来评估其 致癌性。这些试验对于预测化学物质的潜 在危害性和风险评估具有重要意义。
毒理学的历史与发展
历史回顾
毒理学起源于古代，人们通过观察动物和植物的毒性反应来识别有毒物质。随着 科技的发展，毒理学逐渐发展成为一门独立的学科，并应用于医学、环境保护和 化学品管理等领域。
发展趋势
随着生命科学、分子生物学和纳米技术的发展，毒理学的研究领域不断拓展。未 来，毒理学将更加注重跨学科合作，利用先进技术手段深入研究化学物质对生物 体的作用机制，为保障人类健康和环境安全提供更科学、更有效的支持。

毒理学 TOXICOLOGY
化学物质快速出现，环境污染日益严重
第一章 绪论
一、概念 二、毒理学的研究内容 三、毒理学的分类 四、毒理学的研究意义 五、毒理学的研究进展
一、概念
毒理学是研究化学、物理和生物因素对机体的 损害作用、生物学机制(biological mechanisms)、危险度评价(risk assessment) 和危险度管理(risk management)的科学。
2.从研究内容上可分为：描述性毒理学、机制性毒理学和 管理毒理学(也有称为法规毒理学)三部分。
3.从研究对象可分为：昆虫毒理学、兽医毒理学、人体毒 理学和植物毒理学。
4.从研究领域可分为：药物毒理学、环境毒理学、食品毒 理学、工业毒理学、临床毒理学、法医毒理学、分析毒 理学、军事毒理学、管理毒理学。
1830年，几乎所有的的无机化学物的成分都 能通过化学分析的方式而得知，但不能分析出 有机毒药
1851年，比利时化学家让塞尔维斯塔提取出 生物碱
现代
20世纪初，砒霜使用率很高 20世纪中期，则非常流行使用氰化物毒药 20世纪以后，工业大发展，化学药品增多了， 人工毒药纷纷出现。
毒物毒性等级划分 （针对正常人）
（一）描述毒理学（descriptive toxicology) 通过一定的方法研究毒物对生物（人、动物、植 物……）的毒性 有无 性质 强弱 是机制毒理学和管理毒理学的基础
某些化学物的半数致死量（LD50）
化学物
物种
LD50（mg/kg)
乙醇
小鼠
10,000
氯化钠
小鼠
4,000
硫酸亚铁
大鼠
内的毒素称为内毒素，在细菌内合成后排出菌体的毒 素称为外毒素。

农用化学品 工业化学品 化工产品 药物及医用化学品 食品添加剂 日用化学品 各种环境污染物 生物霉菌毒素 化学致癌物 军事毒物等
毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身， 最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互 作用后，才出现毒性效应。常将这一过程划 分为三个时相： 接触相(exposure phase) 毒物动力相(toxicologytic phase) 毒效相(toxic effect phase)
(二)效应生物学标志 效应生物学标志(biomarker 0f effect) 是指可以测出的机体生理、生化、行为 等方面的异常或病理组织学方面的改变 ，可反映与不同靶剂量的化学物质或其 代谢产物有关的健康有害效应的信息。
效应生物学标志包括早期效应生物学标志 、结构和功能改变效应生物学标志和疾病 效应生物学标志。早期效应生物学标志主 要反映化学物质与组织细胞作用后，在分 子水平产生的改变。结构和功能改变效应 生物学标志反映的是化学物质造成的组织 器官功能失调或形态学改变。疾病效应生 物学标志与化学物质导致机体出现的亚临 床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛 选与诊断。
三.毒性作用及其分类
化学毒物的毒性作用（toxic effect）是其本 身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组 织大分子成分互相作用的结果。毒性作用又称 毒效应，是化学毒物对机体所致的不良或有害 的生物学改变，故又称不良效应或有害效应。
毒性作用的特点是，在接触化学毒物后，机体 表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机 体稳态能力降低及对于环境中的其他有害因素 敏感性增高等。
全身作用是指化学毒物吸收入血后，经分布 过程达到体内其他器官所引起的毒效应。多 数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组 织器官的损害，其作用点往往只限于一个或 几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官 （target organ）。 3.可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect） 可逆作用：指停 止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢 复。 不可逆作用是指停止接触化学毒物后 ，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。化 学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损 伤组织的再生能力。

入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。
（如卫生标准的制定）
三、毒理学的分类
1.从机制研究可分为：细胞毒理学、遗传毒理学、膜毒理 学、生化毒理学、分子毒理学。 2.从研究内容上可分为：描述性毒理学、机制性毒理学和 管理毒理学(也有称为法规毒理学)三部分。 3.从研究对象可分为：昆虫毒理学、兽医毒理学、人体毒 理学和植物毒理学。 4.从研究领域可分为：药物毒理学、环境毒理学、食品毒 理学、工业毒理学、临床毒理学、法医毒理学、分析毒 理学、军事毒理学、管理毒理学。 5.从研究的靶器官或系统可分为：肝脏毒理学、肾脏毒理 学、神经毒理学、生殖毒理学、免疫毒理学、皮肤毒理 学、血液毒理学。
中世纪（15、16、17世纪）：出现下毒、试毒 者，最流行的毒药是砒霜 近代 毒药的正式研究开始于19世纪早期，标志是 生理学家克劳德伯纳得研究马钱子的药效 1814年，出版毒理学专著 1830年，几乎所有的的无机化学物的成分都 能通过化学分析的方式而得知，但不能分析出 有机毒药 1851年，比利时化学家让塞尔维斯塔提取出 生物碱

素
年代 国家/地点
1930 1935 1937 1937 1945
毒物/药物
磷酸三甲酚酯 (TOCP)污染酒 二硝基酚、三苯乙 烯
中毒后果
迟发性神经病 (OPIDP) 白内障、骨髓 抑制
受影响人数
约16000 约10000 发病358，死亡107 死亡186940
美国底特律 欧洲、美 国、巴西 美国
研究化学物对生物机体产生毒作用的细胞、生化、 分子机制。

用途：预防、治疗、管理。
机制毒理学研究资料主要有以下四方面用途
证实与人类直接相关的实验动物中所观 察到的损害(如癌症、出生缺陷等) 有机磷 验证与人类可能无关的发生于实验动物 中的有害效应 糖精 设计和生产较为安全的化学物以及合理 治疗化学中毒和临床疾病 反应停 进一步加深对相关基础学科的了解 河豚毒

长期毒性试验 ·评价
○数据以均数和标准差表达。 ○各试验组与对照组比较，进行统计学检
验。 ○注意评价剂量-反应关系，评定LOAEL和
•479~1169
•2.44
•乙 酰 苯 胺 •723~3060
•氯化镉
•105~482
•4.23 •4.59
•（1977年欧洲共同体13个国家的100个实验室）
药物毒理学原则及注意事项-周宗灿
急性毒性试验的其它方法
• 固定剂量法（fixed dose procedure） • 急性毒性分级法（acute toxic class method） • 上、下法（up/down method ）或阶梯法， • 限量试验。
•11 ． 甲 基 乙 基 酮 ， 丁 酮 （ Methyl ethyl ketone，MEK）； •12．凡士林油（Mineral oil；liquid petrolatum）； •13． 橄榄油（Olive oil）； •14． 花生油（peanut oil/Arachis oil ）
•15 ． 凡 士 林 （ Petrolatum/Vaseline
• FDA 1978年，EPA 1980年颁布了GLP规范。之 后OECD、EEC及许多国家也相继确立了GLP 原则。
• GLP现已成为毒理学研究资料在国际间互相认 可的共同要求。
药物毒理学原则及注意事项-周宗灿
新药开发成功率
•100,000个新化合物
•临床前评价
•100个进行人体试验
•10个进入市场
○另设阴性（溶剂）对照组。
药物毒理学原则及注意事项-周宗灿
长期毒性试验 ·试验方法
○一般采用灌胃方式经口染毒，每天灌胃 一次。或经饲料、饮水染毒。