第十章毒理学实验基础幻灯片

3. 染毒途径的选择，应尽可能模拟人接 触该受试物的方式
毒理学实验的局限性
--动物实验结果外推到人的不确定性
1. 动物与人对外源化学物的反应敏感性可能不同， 甚至存在质的差别；
2. 使用少量动物、采用较大剂量，使对群体的代表 性较差，可能造成高剂量与低剂量的差异；
3. 动物数量较少，对低概率毒效应难以发现； 4. 实验动物为纯系，成年动物，反应较单一，与接
无胸腺裸鼠：免疫系统缺陷可接受人类多种 癌细胞移植。
免疫毒理学、化学致癌作用等研究领域
(2)杂交群动物：指两个不同近交系之间有目 的地进行交配所产生的第一代动物，即杂交 第一代动物。
具两系双亲所有的遗传特性，杂合程度一致， 个体差异小；具备杂交优势，生命力强，无 近亲衰退现象。
不能继续繁殖育种，因在子二代会发生遗传性 状分离。
• SD大鼠：白色，产仔多，生长发育较 Wistar大鼠为快，对疾病的抵抗力尤以呼 吸道疾病的抵抗力强。自发肿瘤发生率较 低，对性激素感受性高。
• Lewise大鼠：近交系大鼠，白化，对诱发自身免 疫心肌炎高度敏感，可诱发过敏性脑脊髓炎、过
敏性关节炎和自身免疫复合物血管球性肾炎等立 刻移植多种肿瘤，高脂肪食物容易引起肥胖症。
（三）实验动物微生物控制的选择
按照微生物控制分类，实验动物分为四级
（四）个体选择
• 性别：初次试验雌雄同用；存在差异分开统 计；选敏感性别。
• 年龄和体重：动物年龄依实验类型选择，取 成年期数据。体重可作为判断年龄的指标。
• 生理状态：避免激素影响，雌雄分开饲养； 繁殖实验、致畸试验适时合笼交配。
• 健康状况：用健康动物，提前观察确认。
（五）实验动物管理
• 动物管理：动物的接受、适应、饲养、鉴 别和记录（动物来源、处理、其它资料）.
• 环境条件管理：气候（温度、湿度、通风、 光照）、其它条件（噪音、气味、垫料、 群体密度、空间限制）、饲料、饮水等.
• 设施管理：清洁卫生、废弃物处理、害虫 控制、突发事件管理.
长爪沙鼠
• 长爪沙鼠：被毛棕灰色，对许多需氧及厌 氧菌敏感，对多种病毒、寄生虫等敏感， 也常用于脑神经病、内分泌学、代谢病、 肿瘤学等方面的研究。
（二）品系选择
品系：实验动物学的专用名词，指用计划交配 的方法获得的起源于共同祖先的一群动物。
同一品系的动物具有共同的遗传来源、相似的 外貌特征、独特的生物学特性、稳定的遗传性 能
（1）近交系动物：指采用连续20代以上兄妹 交配或亲子交配而培育的纯品系动物。
基因纯合度98.6%~99.8%
适用于涉及组织或肿瘤移植的实验.
津白Ⅰ、津白Ⅱ、615、BALB/c、C3H 小鼠
突变系动物：动物在生长繁殖过程中，通过 自然突变或人工定向突变的方法，使其某基 因发生突变并丧失原有的正常功能，该突变 基因可以世代相传并保持遗传基因特性的品 系动物。
触人群的复杂性不匹配，对外源化学物的易感性 存在差异。
二、毒理学实验的目的
1. 受试物毒作用的表现和性质（描述毒理学） 在急性或慢性实验中观察动物异常，发现有害 作用
1. 剂量-反应（效应）研究 参毒通数性过和评动剂以价物量期和对-评安反外价全应源化性（化学评效学物价应物对的）的人基线毒的础的性危；斜反害得率应和到，危多向险种人性毒外性推，
五、受试物样品的准备
• 了解其化学结构与理化性质：挥发性、 溶解性、稳定性；
• 纯度及杂质成分； • 采用同一种同一批号受试物; • 毒性资料查阅（形似化学物）; • 制备成一定剂型：水溶液、油溶液、混
悬液.
六、毒理学实验设计要点
（一）体内毒理学试验设计
• 剂量分组—以获得剂量-反应关系，确认受试物 与毒作用的关系：至少三个剂量组（高、中、 低）；设对照组（阳性、阴性、未处理对照、 历史性对照）
第十章毒理学实验 基础幻灯片
优选第十章毒理学实验基础
一、毒理学实验的原则和局限性
1. 化学物在实验动物中产生的作用可以 外推于人：（1）人是最敏感的动物；
（2）人和实验动物的生物学过程包括化 学物的代谢，与体重或体表面积相关。
2. 实验动物必须暴露于高剂量，这是发 现对人造成潜在危害的可靠方法。
• refinement优化：必须 使用动物时，减少非人道 程序的影响
四、实验动物的选择
实验动物：指经人工培育，对其携带微 生物实行控制，遗传背景明确，来源 清楚，可用于科学研究的动物。
（一）物种选择
基本原则：
1. 对外源化学物的毒性反应及代谢特点 与人类接近的物种（很难满足）；
2. 自然寿命不太长的物种；
3. 易常于规饲实养验和选实择验两操个作物的种物，种分；属：
4.
经济并易于获•啮得齿的类物种。 •非啮齿类
大鼠
小鼠
兔子
豚鼠
• 豚鼠：特点是毛短而光滑，生长快，抗病力强， 繁殖性能好。广泛用于药物学、传染病学、免疫 学、营养学、耳科学等各项医学及生物学的研究 中。
• C57BL/6J小鼠：黑色，对放射物质耐受性强，但 照射后肝癌发生率高。眼畸形，对结核杆菌有耐 受性嗜酒精性高，是肿瘤学、生理学、遗传学研 究常用品系。
• BALB/c小鼠：对致癌因子敏感，对放射性 照射极为敏感。生产性能良好，繁殖期长，
广泛应用于肿瘤学、生理学、免疫学、核
医学和单克隆抗体等研究。
• BN大鼠：近交系大鼠，棕色，对实验过敏性脑脊 髓炎有抗力。对自家免疫性复合性肾小球肾炎也 具抗力。平均31月龄大鼠心内膜疾病的发生率为 7%，先天性高血压为30%。
1. 确定毒作用的器官 阐明毒作用特点，为机制研究和毒性防治提供
线索 1. 确定损伤的可逆性
三wk.baidu.com动物实验的职业道德
一般原则
• 人道主义的管理 和处理
• 使痛觉和不适感 减到最小
• 避免不必要的使 用动物
3R 原则
• replacement替代：用无 知觉材料的科学方法替代 有知觉脊椎动物的方法
• reduction减少：保证数 据信息前提下，尽量减少 动物使用数量
(3)封闭群动物：指在5年以上不从外部引进 新血缘，仅由同一品系的动物在固定场所 保存随机繁殖的动物群.
具有一定程度的遗传学差异.
昆明种小鼠、NIH小鼠、LACA小鼠、 SD大鼠、青紫蓝兔、新西兰兔等均属封 闭群动物.
动物品系的遗传均一性
• 遗传均一性排序：近交系＞杂交群 ＞封闭群
• 实验动物选择：适宜品系、固定品 系