毒理学基础 第三章第六节 毒物动力学PPT课件

第六节 毒物动力学
（Toxicokinetics）
概述
1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数 学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代 谢和排泄的过程及其动力学规律。
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毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作
用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的 量。
AUC C0 ke
3. 表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）
指在体内达到动态平衡时，根据体内毒物量（D）与血毒物 浓度 （C）的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体 液容积，（单位用L 或L／kg表示）。
Vd＝D（体内毒物量）／C（血毒物浓度）， Vd＝D0（静注毒物量）／C0（零时毒物浓度）
4. 消除速率常数（elimination constant，Ke）
表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除 的百分率表示（单位为h-1 ） 。
Ke值大，说明消除速率快。
5. 清除率（clearance，CL）
清除率是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分， 即单位时间血中毒物清除量，单位为L/h或L/(h·kg)。
F＝（AUCpo／AUCiv）×100％
7. 吸收速率常数（absorption constant，Ka） 峰浓度（peak concentration，Cm） 峰时间（peak time，Tm）
均表示毒物吸收程度和特点。
8. 房室概念
房室模型是按照动力学的特点将机体分为若干部分， 每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态， 并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。
非静注染毒的时量曲线可分为三个期： 潜伏期 （latent period ) 持续期 ( persistent period ) 残留期 ( residual period )
静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。
血 毒 物 浓 度
（二）毒物动力学参数及其概念
1. 消除半减期（t1/2）
指体内血毒物浓度下降一半所需的时间，它是表示毒物消除
按清除途径不同，可有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）。 血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。
CL＝Vd·Ke 或 CL＝D／AUC
6. 生物利用度（bioavailability，F）
又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。经 口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的 比值，以经口吸收百分率表示。
清除率 clearance
生物利用度 bioavailability
吸收速率常数 absorption constant 峰浓度 peak concentration 峰时间peak time
CL
CL＝Vd·Ke或
CL＝D／AUC
F
F＝（AUCpo／
AUCiv）×100％
Ka Cm Tm
单位 min、h、d mg/L.hr-1 L或L／kg
公式： dc/dt=-KeC dc/dt 为毒物浓度随时间的变化率 Ke 为速率常数 C 为体内毒物浓度
多数毒物在体内过程符合一级速率过程。
特点**：
❖ 毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的 量成正比。
❖ 血浆浓度的对数值对时间作图可得一直线。
❖ 毒物的半减期恒定，不因毒物本身数量、染毒途 径或方式而发生变化。
毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒
物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引 起的局部的或整体பைடு நூலகம்毒性效应。
概述
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2. 目的：
①有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）； ②通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研 究，解释毒作用机制； ③确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对 人的危险性评价。
参数
缩写
公式
消除半减期
曲线下面积 area under curve
表观分布容积 apparent volume of distribution
消除速率常数 elimination constant
t1/2 AUC
Vd
t1/2=0.693/Ke
AUC=C0/Ke Vd＝D／C或 Vd＝D0／C0
Ke
代表意义
毒物消除速度
机体对毒物吸 收程度和速度 毒物分布情况
毒物消除快慢
L/h或L/(h·kg)
单位时间毒物 消除的量
机体吸收毒物 程度
机体对毒物吸 收程度
（三）速率论（rate theory）
1.一级速率过程（first order kinetics）
概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其 瞬间含量的一次方呈正比。
❖ 血浆和其他组织的毒物浓度以单位时间某恒定分 值减少，即恒比衰减。
2. 零级速率过程( zero order kinetics ) 概念： 当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的 转运速度与其本身数量无关，即转运速度与化合物 数量的零次方呈正比。
公式： dc/dt=-Ke
说明毒物在体内随时间变化速率 过程与毒物浓度无关。
化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。
（一）时量曲线
血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量 关系来表示。在染毒后不同时间来血样，测定血毒物 浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即
为毒物浓度时间曲线（concentration－time curve），
简称时量曲线 。
时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值。
一、经典毒物动力学
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经典动力学基本理论是速率论和房室模型。
毒物动力学研究的核心问题是 时间与毒物水平的关系——时量曲线
房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体
内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入
体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一 室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。
速度的参数。（单位：min、hr、d ）
T1 2
0.693 ke
t1/2短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒。
2. 曲线下面积（area under curve，AUC）
指时量曲线下覆盖的总面积，或指毒物从在血浆中出现至 完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体 消除能力大小的参数。
（单位为 mg ·L ·h-1 ）