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内源性氧化物在生物过程中的作用及其机理内源性氧化物（Endogenous Oxides，EOs）是由生物体内生成的一类具有不稳定性质的化学物质，包括一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、超氧阴离子（Superoxide Anion，O2-）、过氧化氢（Hydrogen Peroxide，H2O2）等。
它们在生物体内能够发挥重要的生理作用，参与调节细胞信号传导、免疫反应、心血管功能等多种生物过程，也与多种疾病的发生发展密切相关。
本文将重点介绍内源性氧化物在生物过程中的作用及其机理。
一、内源性氧化物的形成与衰变内源性氧化物的生成主要来自于生物体内的氧化还原反应，其产生和分解速度受到多种生物因素的调节。
内源性氧化物在体内的形成源也是多样的，比如代谢途径中的酶促反应、细胞膜的离子通道活动、细胞因子的作用等。
其中，一氧化氮是由一种高度特异性的合成酶——一氧化氮合成酶（Nitric Oxide Synthase，NOS）催化氧化L-精氨酸而生成的，NOS存在三种亚型：NOS1（神经元型NOS，nNOS）、NOS2（诱导型NOS，iNOS）和NOS3（内皮型NOS，eNOS）。
超氧阴离子是由多种细胞酶结合氧分子而生成的，包括NADPH氧化酶（NADPH Oxidase，NOX）等。
过氧化氢的产生则与酶类分子的活动有直接关系，一般来说，过氧化氢是由超氧阴离子自发性或酶类作用后被还原产生的。
内源性氧化物的生命期相对比较短，它们以极快的速度分解，其中O2-的生命期约为0.1 ms，H2O2的生命期约为1 ms，NO的生命期约为0.02-0.1 s。
分解的具体机制是内源性氧化物的一些反应产物和衍生物，如NO会迅速与血红蛋白、游离氧自由基等变形物生成NO2、NO3等物质。
二、内源性氧化物的作用内源性氧化物在生物过程中的作用可以归纳为以下几种：1. 信号传导调节内源性氧化物在细胞内可作为第二信使或直接参与细胞信号传导通路，如在许多信号通路中，一氧化氮通过刺激可导致酶促反应或分子蛋白的磷酸化等效应。
nadph氧化酶nox家族的组织分布及生理功能NOX（NADPH oxidase）是一种质膜结合型多亚基酶，属于NADPH氧化酶家族。
NOX家族包括NOX1-5、DUOX1和DUOX2七个成员，它们分布在不同的组织和细胞中，具有不同的生理功能。
一、 NOX1组织分布：NOX1主要分布在肠道和肝脏中的肝细胞和Kupffer细胞中，同时也存在于滑板肌细胞和中枢神经系统中的神经元和胶质细胞。
生理功能：NOX1参与多种细胞信号转导途径，如细胞增殖、分化、凋亡、迁移和肠道炎症反应。
NOX1通过产生ROS（reactive oxygen species）调节小肠上皮细胞增殖和肠道黏膜修复，同时还参与了肝脏Kupffer细胞对细菌和细胞损伤的应答。
二、 NOX2组织分布：NOX2广泛分布于各种细胞中，主要包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和成纤维细胞等。
生理功能：NOX2作为免疫细胞主要靶向吞噬和杀死细菌的细胞器，是造成神经退行性疾病、动脉粥样硬化、慢性肺部疾病等病理性炎症的重要因素之一。
三、 NOX3组织分布：NOX3主要分布在内耳和甲状腺中。
生理功能：NOX3参与内耳细胞的钙离子代谢和图形分化过程，并在甲状腺细胞内介导TSH（thyroid-stimulating hormone）诱导的甲状腺素合成。
四、 NOX4组织分布：NOX4广泛分布于各种细胞，如内皮细胞、心肌细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和肾小管上皮细胞等。
生理功能：NOX4在多种生理过程中都发挥着重要作用，如内皮细胞影响血管功能、肾小管上皮细胞调节离子转运、平滑肌细胞调节舒张状态等。
与肾小管上皮细胞功能失常等疾病有关，同时还可能参与肺部气道疾病的发病过程。
五、 NOX5组织分布：NOX5主要分布在淋巴细胞、精子、内皮细胞、神经元和成纤维细胞中。
生理功能：NOX5在不同的细胞中扮演着不同的角色，如精子中调节无精子患者的发生和内皮细胞中参与血流调节和血管重塑等。
摘要: 硝酸酯类物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。
本文综述近年来此类药物的可能机制和方面的一些问题。
有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。
近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压病人（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多[3]。
最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
硝酸酯类临床作用和机制细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的基本作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。
目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。
形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。
NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。
活性氧簇：癌细胞的阿基里斯之踵?Xiaojia ng Cui摘要癌症的发展、进化和转移是多层次的过程。
越来越多的证据表明，活性氧(ROS)深度参与癌细胞的功能。
在这里我们将讨论我们现在对于管理与肿瘤细胞性能、基因和信号通路相关的角色：ROS重要而又矛盾的认识。
在这篇论文中的六个综述将展示ROS如何调节或与p53蛋白相互影响，肿瘤间质细胞，血管生成，和肿瘤干细胞，这些在癌症发展和转移过程中至关重要的因素的最新知识。
这些贡献表明ROS的水平在癌细胞中是受到严格控制的，而这，将为新的把ROS 作为癌症治疗方法带来充满希望和挑战的发展。
进一步了解生物的氧化应激机制对肿瘤生长和转移的影响将有助于癌症生物学和癌症治疗的进步。
An tioxid. Redox Signal . 16, 1212-214.简介ROS在各种常见疾病和退化情况中对DNA、蛋白质和脂质的氧化修饰起到了作用。
ROS既可以在内源性，又可在外源性的来源中产生，而其中一部分被认为是致癌的。
另一方面，虽然ROS被证明是有害的细胞，它们也可以作为细胞信号分子诱导在压力或不利的微环境下产生适应性反应。
介于大多数证据表明ROS是肿瘤形成和发展的关键，并且与ROS关联的生物学复杂性的增加，出现了令人信服的理由去回顾并总结这一领域当前数据，提出和宣传全新的想法，并可能会发展新的研究方向。
这篇论文将试图提出有关ROS在癌细胞中生长、转移的传统观念、全新发现、争论和挑战的发人深思的情况，以及将ROS释放信号作用于癌症治疗中的前景(Fig. 1)。
ROS 和p53p53基因突变在50%的恶性肿瘤中被发现，并已成为人类癌症中最常见的共同分子(6)。
p53功能性缺失，与细胞周期失控，细胞凋亡的减少，以及基因组的不稳定相关。
p53蛋白可以被规定通过不同翻译后修饰，诸如丝氨酸和/或苏氨酸的磷酸化，乙酰化作用，泛素化或赖氨酸残基的类泛素化修饰。
Maillet和Pervaiz 的回顾文章⑺简述了在另一个关键的调节机制一一p53的氧化还原反应修饰的发现。
基金项目：国家自然科学基金（８１８７３４８７，８２１６００５０）；新疆维吾尔自治区自然科学基金（２０２２Ｄ０１Ｅ２２）；新疆维吾尔自治区重点研发计划（２０２２Ｂ０３０２３）通信作者：李耀东，Ｅ ｍａｉｌ：ｂｏｙｌｙｄ＠１６３．ｃｏｍ内质网应激与心房颤动的研究进展韩亚凡 李耀东（新疆医科大学第一附属医院心脏中心起搏电生理科新疆心电生理与心脏重塑重点实验室，新疆乌鲁木齐８３００５４）【摘要】心房颤动已被认为是心血管相关高发病率和高死亡率的主要原因，但目前为止心房颤动确切的致病机制尚未发现。
新的证据表明，内质网应激在其中发挥着关键作用。
现就内质网应激在心房颤动中的作用和当前的认知观点进行综述。
【关键词】心房颤动；内质网应激；炎症；自噬；凋亡【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０６ ００３ＣｒｉｔｉｃａｌＲｏｌｅｏｆＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕｌｕｍＳｔｒｅｓｓｉｎＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎＨＡＮＹａｆａｎ，ＬＩＹａｏｄｏｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｃｉｎｇａｎｄＥｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉａｃＥｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ８３００５４，Ｘｉｎｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｏｂｅｔｈｅｍａｉｎｃａｕｓｅｏｆｈｉｇｈｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｂｕｔｔｈｅｅｘａｃｔｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｆｏｕｎｄｓｏｆａｒ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈａｔｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｉｓｐｒｏｃｅｓｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｋｅｙｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎａｎｄｃｕｒｒｅｎｔｃｏｇｎｉｔｉｖｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ；Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ 心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常。
NADPH氧化酶在常见心血管疾病中的表达与作用NADPH氧化酶是唯一一类以生成活性氧类物质为主要功能的酶类，目前共发现7种亚型，心血管系统表达其中4种。
NADPH氧化酶参与心脏和血管生理与病理过程的调节，如细胞增殖、迁移、细胞肥大、凋亡和细胞外基质重构等。
本文较系统的综述NADPH氧化酶在常见心血管疾病包括心力衰竭、冠心病、高血压病和心律失常中的表达与作用，以期为临床抗氧化治疗提供帮助。
标签：NADPH氧化酶；心血管疾病；氧化应激；抗氧化治疗越来越多的证据显示，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多引起的氧化应激参与了多种心血管疾病的发生发展[1]，而临床抗氧化应激试验（补充抗氧化剂维生素）的失败说明氧化应激与心血管疾病之间可能存在更为复杂的关系[2-3]。
正常情况下ROS通过激活不同的信号途径维持细胞的生理功能，如细胞增殖、分化和迁移等；而病理情况下，高水平的ROS导致细胞功能的紊乱和疾病的发生。
现有的研究提示ROS的作用高度依赖于ROS的来源、存在的部位、局部浓度，甚至与ROS种类相关[4]。
心脏和血管组织ROS有以下几种来源：线粒体电子传递链、黄嘌呤氧化酶、解偶联的内皮一氧化氮合酶和NADPH氧化酶（NADPH oxidase，Nox）[5]。
Nox是一类以生成ROS为主要功能的蛋白质，明确Nox在常见心血管疾病中的表达及其作用对临床抗氧化治疗的实施具有重要意义。
1 NADPH氧化酶家族概述Nox2是最早发现的Nox亚型，能够将NADPH的电子传递给分子氧，生成超氧阴离子（O2-）[6]。
Nox2表达于细胞膜，由胞膜亚基Nox2（gp91phox）、p22phox和胞浆亚基p40phox、p47phox、p67phox、Rac1组成，生理状态下不具有活性，其活化需要胞浆亚基相互结合并转位到细胞膜。
与Nox2不同，Nox4主要表达于核膜周围，包括细胞核、线粒体、内质网等，处于持续激活状态，不具有胞浆亚基，其活性的调节主要依赖Nox4 mRNA或蛋白水平的变化，且Nox4激活后主要产生过氧化氢（H2O2），而非O2-[6]。
浅谈内质网生理和病理潘巍①,胡刚①（①南京医科大学，神经药理学系江苏南京210029）摘要：内质网是蛋白质合成和加工的场所，是细胞“最大的工厂”。
作为细胞内最主要的Ca++库，内质网还参与了各种细胞信号的处理。
由此可见内质网是细胞内最重要的细胞器之一，内质网功能的紊乱对于细胞来说致死性的，特别是蛋白质合成旺盛的细胞类型,如腺细胞和神经元。
内质网的正常的生理功能与细胞内[Ca++］以及氧化还原状态密切相关，而细胞内［Ca++］和局部的氧化还原状态亦是交互影响的，任何一个条件的改变均能导致内质网结构或功能的异常,即内质网病理，主要的特征是内质网应激反应（ER Stress Response）的启动。
内质网应激是细胞重要的防御机制，原核生物和真核生物均存在而且相似,进化上非常保守。
氧化应激也是细胞信号转导系统和重要的防御机制，与内质网应激有着千丝万缕的联系,两者均对整个细胞的生理及病理有重要的“贡献"。
关键词:内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ER Stress); 粗面内质网（rough ER）滑面内质网(smooth ER）；钙库操纵型通道（Store Operated Channel，SOC）；ryanodine 受体(RYR）；InsP3受体(InsP3R）；Ca++引起的Ca++释放（CICR) ；伴侣蛋白（chaperone）; 钙网织蛋白(calreticulin）；钙联接蛋白（calnexin）; GRP78/BiP；肌浆（内质)网Ca++-ATP酶（SERCA）；NADPH氧化酶（NADPH oxidase）；未折叠蛋白反应(unfolded-protein response，UPR)；内质网相关性降解(ER associated degradation，ERAD）；内质网过载反应（ER overload response, EOR); PERK(PKR-like ER kinase;）；Ire（inositol regulating）；ATF（activating transcription factor）; CHOP（C/EBP homologous protein）; Nrf—2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2）; bZIP(basic-leucine zipper）；ARE（antioxidant response element）；ERSE(ER stress response element）；UPRE（unfolded protein response element)内质网是细胞内最大的膜网络结构，其两个主要功能是:1。
㊃综 述㊃D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2018 23 013作者单位:362000泉州,福建医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科 福建省呼吸医学中心通信作者:吴炜景,E m a i l w u w e i j i n g2010@163 c o m N A D P H 氧化酶家族在肺部疾病中的研究进展张家敏 吴炜景 曾奕明ʌ摘要ɔ 活性氧(R O S )的产生在细胞信号传导中发挥重要作用,不仅起到细胞防御的作用,而且能作为第二信使,介导细胞内多条信号通路,参与细胞增殖㊁分化㊁凋亡的调节㊂烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(N O X )是催化R O S 的重要来源,包括N O X 1㊁N O X 2㊁N O X 3㊁N O X 4㊁N O X 5以及二元氧化酶1(D U O X 1)㊁二元氧化酶2(D U O X 2)㊂R O S 生成增多,可导致氧化-抗氧化系统的失衡,造成机体过度氧化应激㊂气道和肺组织常暴露于空气中的有毒物质中,是过度氧化应激首要打击的靶器官㊂对N O X 产生R O S 的过程进行合理干预可能是防治过度氧化应激参与的肺部相关疾病(如急性肺损伤㊁支气管哮喘和C O P D 等)的重要策略之一,故而,本文就N O X 家族在肺部疾病中的最新进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ N A D P H 氧化酶;活性氧;氧化应激;急性肺损伤基金项目:国家自然科学基金(81541002);福建省自然科学基金计划项目(2015J 05147)R e s e a r c h p r o g r e s s o fN A D P H o x i d a s ef a m i l y i n p u l m o n a r y di s e a s e s Z h a n g J i a m i n W u W e i j i n g Z e n g Y i m i n g D e p a r t m e n to f P u l m o n a r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e t h eS e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a lo f F u j i a n M e d i c a lU n i v e r s i t y R e s p i r a t o r y M e d i c i n eC e n t e r o f F u j i a nP r o v i n c e Q u a n z h o u362000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r W u W e i j i n g E m a i l w u w e i j i n g2010@163 c o m ʌA b s t r a c t ɔ T h e p r o d u c t i o n o fr e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s R O S p l a y sa ni m po r t a n tr o l ei nc e l l s i g n a l i n g n o t o n l yp l a y sar o l e i nc e l ld e f e n s e b u ta l s oa c t sa sas e c o n d m e s s e n g e r m e d i a t e s m u l t i p l e s i g n a l p a t h w a y s i nc e l l s p a r t i c i p a t e s i nc e l l p r o l i f e r a t i o n D i f f e r e n t i a t i o na n da p o p t o s i s N A D P H o x i d a s e N O X i sa ni m p o r t a n ts o u r c eo fR O S i n c l u d i n g N O X 1 N O X 2 N O X 3 N O X 4 N O X 5a n d D U O X 1 D U O X 2 R O S p r o d u c t i o n i n c r e a s e d c a n l e a d t o i m b a l a n c eo f o x i d a t i o n -a n t i -o x i d a t i o ns y s t e m r e s u l t i n g in e x c e s s i v e o x i d a t i o no f t h eb o d y s t r e s s L u n g t i s s u e i s t h e t a r g e t o r ga n f o r e x c e s s i v eo x i d a t i v e s t r e s s T h e r e g u l a t i o n o fN O X p r o d u c t i o n o f r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e sm a yb e o n e o f t h e i m p o r t a n tw a ys t o p r e v e n t a n d t r e a t r e l a t e dd i s e a s e s c a u s e db y e x c e s s i v eo x i d a t i v es t r e s s s u c ha s A L Ia n dC O P D I nt h i s p a p e r w e r e v i e wt h e c u r r e n t u n d e r s t a n d i n g a b o u tN A D P Ho x i d a s e f a m i l yʌK e y wo r d s ɔ R e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s O x i d a t i v e s t r e s s A c u t e l u n g i n j u r y F u n d p r o g r a m N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a 81541002 P r o j e c t o f N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o no fF u ji a nP r o v i n c e 2015J 05147 氧化应激是指机体在遭受有害刺激时,体内高活性分子如活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns pe c i e s ,R O S )和活性氮(r e a c t i v e n i t r o g e n s p e c i e s ,R N S )产生过多,超出机体的清除能力,导致氧化和抗氧化系统失衡,从而干扰D N A ㊁蛋白质㊁脂质等生物大分子的生理功能,参与急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )㊁动脉粥样硬化㊁肿瘤㊁自身免疫性疾病㊁神经退行性病变等病理过程,威胁着人类健康㊂R O S 被认为是细胞的重要生长介质,参与细胞黏附㊁分化㊁衰老和死亡等过程,是由自由基超氧阴离子(O 2㊃-),羟自由基(㊃OH )和过氧化氢(H 2O 2)组成的高反应性分子组分[1-3]㊂N A P D H 氧化酶(N A P D Ho x i d a s e ,N O X )/双氧化酶(D U O X )组成的N O X 家族是R O S 的重要来源,该氧化酶家族活化后衍生的R O S 不仅参与细胞防御,且介导细胞内多条信号通路,在肺部炎症反应㊁血管平滑肌和内皮细胞增生等病理生理过程中起着关键作用,与A L I ㊁急性呼吸窘迫综合征(a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s yn d r o m e ,A R D S )㊁支气管哮喘(简称哮喘)㊁慢性阻塞性肺疾病(c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ,C O P D )㊁肺动脉高压等疾病的发生㊁发展密切相关[4]㊂1 N O X 是R O S 的重要来源R O S 广泛来源于内皮细胞㊁中性粒细胞㊁嗜酸粒细㊃0281㊃国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2018,V o l .38,N o .23Copyright ©博看网. All Rights Reserved.胞㊁肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞等㊂需氧细胞产生R O S 主要通过氧化酶和非氧化酶两种途径[5]㊂亚细胞器如线粒体㊁内质网㊁核膜㊁过氧化物酶体等具有将电子从N A D H 或N A D P H转移至O2的功能㊂除了线粒体电子传递途径,尚存在另一种潜在的R O S酶源,包括N O X㊁花生四烯酸代谢环加氧酶/脂氧合酶㊁细胞色素P450㊁黄嘌呤氧化酶㊁N O合酶㊁过氧化物酶等㊂11 N O X蛋白的结构 N O X蛋白家族由N O X1㊁N O X2㊁N O X3㊁N O X4㊁N O X5以及二元氧化酶1(D U O X1)㊁二元氧化酶2(D U O X2)7个亚型组成,各亚型在结构上非常相似,都有一个高度保守的6次跨膜结构域(包含4个亚铁血红素结合组氨酸,其中2个位于第3跨膜结构域,另外2个位于第5跨膜结构域)和位于羧基末端的核心结构(包含黄素腺嘌呤二核苷酸F A D和N A D P H结合位点)[6]㊂在此结构基础上,N O X5氨基末端存在4-E F-h a n d s 结构,含有4个C a2+结合位点,可被胞浆中升高的C a2+激活㊂D U O X蛋白氨基末端较其他家族成员多了一个跨膜结构域,为7次跨膜蛋白㊂g p91p h o x㊁N O X3和N O X4的跨膜α跨螺旋靠近N端的最末端,该序列附近有蛋白水解位点,可能是一段末端信号肽序列㊂N O X5没有末端信号肽,在胞质侧的氨基末端序列含有脯氨酸丰富区,与N A D P H 酶复合体中的p22p h o x结构相似,可以与胞内能识别该区的调节蛋白相互作用,从而调节自身的活性[7]㊂12 N O X的分布与表达 N O X家族分布与表达具有组织和细胞特异性㊂吞噬细胞和非吞噬细胞中均表达N O X的所有亚型,但结构㊁功能㊁活性皆存在不同程度差异㊂N O X1主要在结肠和平滑肌细胞(s m o o t h m u s c l ec e l l, S M C)中表达;N O X2不仅在吞噬细胞中表达,同时也存在于血管细胞包括内皮细胞(e n d o t h e l i a lc e l l,E C)和S M C中;胎儿组织和内耳中可检测到N O X3;N O X4广泛分布于肾脏和胎盘中;N O X5在胎儿组织以及成人脾和子宫中高度表达;N O X异构体在癌细胞中可检测到,N O X4主要在肿瘤中高度表达;D U O X1和D U O X2与甲状腺激素的分泌相关,在甲状腺中呈高表达状态[8-10]㊂生理状况下, N O X处于低表达㊁低活性状态,R O S处于低水平;相反,亲电子试剂干预㊁T N F-α或高氧刺激㊁缺血㊁缺氧㊁高血糖等病理状态下N O X活性增强,R O S生成增加㊂与吞噬细胞来源的R O S主要参与宿主防御不同,非吞噬细胞中N O X家族作为R O S的主要来源在细胞信号传导通路中发挥重要作用㊂R O S可作为第二信使直接或间接作用于信号传导通路中的蛋白激酶㊁磷酸酶㊁转录因子等,从而参与机体各病理生理过程的调控,其涉及的相关信号通路有核因子κB(n u c l e a r f a c t o rk a p p aB,N F-κB)㊁丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e s,MA P K s)㊁J a n u s激酶信号传导子及转录激活子(J a n u sk i n a s e/s i g n a l t r a n s d u c e r s a n d a c t i v a t o r s o f t r a n s c r i p t i o n,J A K-S T A T)通路等[11-13]㊂2N O X蛋白与肺部疾病的相关性越来越多的研究表明,N O X及其衍生的R O S在氧化应激相关的炎症性疾病和血管疾病中发挥重要作用㊂由N O X活化继而产生的R O S造成机体氧化还原失衡,是A L I㊁C O P D㊁肺动脉高压等肺部疾病重要发生机制之一㊂21 N O X与A L I A L I是A R D S的早期阶段,指由各种肺内原因和/或肺外原因引起的,以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征㊂其病理学特征是肺泡上皮细胞受损及毛细血管通透性增加,造成弥漫性肺泡及肺间质水肿,临床上表现为进行性低氧血症,肺部影像学上呈现弥漫性浸润影[14]㊂失控的炎症反应进一步诱发过度氧化应激,协同加重A L I/A R D S病情㊂N O X1和N O X2基因被证实在支气管肺泡上皮细胞中明确表达,与A L I的发生发展密切相关[15-16]㊂生理状态下,N O X1衍生的O2㊃-处于基础水平;经高氧或脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e s,L P S)等诱导的A L I小鼠及细胞模型中,可观察到R O S生成增加,肺组织细胞损伤程度加重㊂C a r n e s e c c h i等[16]的研究表明, N O X1-/-裸鼠相较野生型小鼠,R O S生成减少,肺损伤程度较轻㊂N O X1及其衍生的R O S作为氧化应激相关信号通路J N K(c-J u n N-t e r m i n a lk i n a s e)和E R K(e x t r a c e l l u l a r r e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e s)途径上游的参与者,是高氧介导的A L I小鼠模型中R O S产生的最重要来源及肺上皮细胞凋亡的主要原因[16]㊂通过转染s i R N A下调N O X4表达,可导致脂多糖介导生成的R O S减少,并伴随着之后I C AM-1㊁M C P-1和I L-8表达的减少㊂P e n d y a l a等[17]阐明N O X家族成员N O X1㊁N O X2和N O X4参与高氧介导的肺泡上皮细胞中R O S的产生,而N O X1在肺泡上皮细胞氧化损伤中的作用可能大于N O X4㊂此外,P e n d y a l a等[17]采用R N A i技术沉默肺动脉内皮细胞(HO A E C s)和肺微血管内皮细胞(H L MV E C s)的N O X2基因,可同时伴随N O X4基因m R N A及蛋白水平的上调,相反,沉默N O X4后N O X2表达上调,此研究表明各亚型之间可能存在协同代偿机制,共同参与氧化应激反应㊂22 N O X和肺纤维化肺纤维化通常由弥漫性间质性肺疾病引起,以弥漫性肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征㊂特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s s,I P F)患者肺组织中N O X4表达较正常人上调, N O X4亚型在肺纤维化的发生㊁发展中发挥重要作用[18]㊂在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中,N O X4敲除鼠肺部病理变化损伤程度较对照组轻[19]㊂转化生长因子β(T G F-β)被证实能够通过S MA D-3受体调节蛋白调节氧化基因转录,诱导肺间质细胞中N O X4表达[20]㊂23 N O X与肺动脉高压以肺血管内皮增厚为主要特征的肺血管重塑是肺动脉高压的重要发病机制㊂这一过程通主要由内皮细胞功能障碍㊁肺动脉平滑肌细胞(p u l m o n a r y a r t e r y s m o o t hm u s c l e c e l l s,P A S M C s)增殖,以及细胞转化共同作用[21]㊂N O X衍生的R O S通过介导氧化应激损伤,引起内皮功能障碍㊁影响P A S M C s增殖,参与肺动脉高压进程㊂N O X1㊁N O X2和N O X4被证实在肺动脉中明确表达㊂在野百合碱诱导的肺动脉高压小鼠模型中, N O X1通过介导O2㊃-产生参与P A S M C s的增殖及迁移[22]㊂㊃1281㊃国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.N O X1缺陷小鼠右心室肥大程度较野生型小鼠增高[23]㊂但也有证据表明N O X1较N O X4,在缺氧诱导的小鼠肺动脉高压中作用微薄[24]㊂肺动脉高压S D大鼠模型中,N O X2 m R N A和蛋白水平显著升高,N O X2可能参与肺动脉和右心室重构[25-26]㊂N O X4存在于P A S M C s中,P A H血管中可见其表达量增加[27]㊂24 N O X与C O P D C O P D是一种可预防㊁可治疗的,以持续性气流受限为特征的常见呼吸系统疾病㊂气道慢性炎症是C O P D的主要病理特征之一㊂N A D P H及其生成的R O S与C O P D气道炎症的发生发展相关㊂通过香烟烟雾激活的N O X产生R O S,进而激活核因子κB(N F-κB),调控下游炎症㊁氧化㊁凋亡等相关靶基因转录,参与C O P D的发生机制[28]㊂气道重塑是C O P D的另一特征之一㊂N O X4在C O P D患者气道S M C中高表达[29],T G F-β通过上调N O X4表达诱导R O S生成,导致气道S M C增生与肥大,促进C O P D的发生[30]㊂巨噬细胞特异性N O X2通过S I R T1/MM P-9途径参与弹性蛋白酶诱导的肺气肿的发生[15]㊂25 N O X与哮喘哮喘是由嗜酸粒细胞㊁肥大细胞㊁S M C㊁上皮细胞等多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病㊂S u t c l i f f e等[31]发现哮喘患者与健康人群相比,气道S M C中N O X4高度表达;中性粒细胞性哮喘纤毛功能障碍与N O X4和D U O X1表达增加相关[32]㊂T G F-β通过上调N O X4表达,参与哮喘气道炎症反应及气道重塑[20]㊂此外,R O S可作为第二信使参与N F-κB信号通路活化[11-13],启动下游T N F-α㊁I L-6㊁I L-8等炎性因子释放,使气道上皮损害㊁上皮下神经末梢裸露等,从而导致气道高反应性㊂小鼠哮喘模型中,气道上皮细胞蛋白酶激活受体2(P A R-2)激活可介导D U O X-2/R O S通路上调,进而通过氧化应激和细胞凋亡途径调节气道炎症和气道高反应[33]㊂26 N O X与肺癌 N i c o l a等[34]等通过研究稳定表达K-R a s㊁B-R a f和M y c等内源性致癌等位基因的原代小鼠细胞中R O S的代谢,发现R O S被这些癌基因积极抑制㊂N O X1在癌组织中高度表达,通过R N A i下调N O X1基因,可阻断G1/S期,而G1/S期的阻断㊁细胞周期蛋白D1表达的显著降低与丝裂原活化蛋白激酶(MA P K)信号传导的显著抑制相关[35]㊂D U O X1和D U O X2在肺癌细胞中几乎不表达,与D U O X转录和功能相关的基因D U O X A1和D U O X A2在肺癌组织中亦下调,提示D U O X1和D U O X2在肺癌中通常以沉默基因形式存在[36]㊂3N O X蛋白的调节细胞内氧化还原状态受到N F-κB㊁激活蛋白1 (a c t i v a t o r p r o t e i n-1,A P-1)和转录因子S P-1的调节[37-40],转录因子N F-κB㊁A P-1和S P-1在N O X启动子区均存在结合元件,通过识别并结合该元件,进而调控N O X转录,影响下游R O S水平㊂有研究表明N O X与T o l l样受体(T o l l-l i k e r e c e p t o r s,T L R s)之间密切相关,共同介导机体先天性免疫反应㊂高迁移率族蛋白1(HMG B1)是T L R4的内源性配体,通过有效活化小鼠吞噬细胞型N O X,诱导中性粒细胞性聚集,引发炎症反应,导致组织器官衰竭及休克/再灌注损伤[41]㊂T L R4可与N O X4相互作用,介导L P S诱导生成R O S进而活化N F-κB,提示T L R s与非吞噬细胞型N O X亚型也存在相互关系[42]㊂活化的N O X4通过诱发内皮细胞的增殖及迁移,以此对抗前炎症因子介导的内皮细胞损伤,此种活化受E R K1/2㊁P38 MA P K s调控[43]㊂此外,S r c激酶与N O X的活化相关[44-47],发生氧化应激的肺血管内皮细胞的p47p h o x发生酪氨酸磷酸化后,被S r c的药动学/遗传学的靶向作用所削弱;S c r通过活化N O X介导缺氧诱导因子1α的表达㊂4结语N O X家族各亚型广泛存在于肺部组织细胞中,N O X 及其衍生的R O S通过介导细胞内信号转导及呼吸道宿主防御功能,在肺部疾病生理病理过程中发挥着重要作用㊂近年来对N O X在呼吸系统疾病中作用的研究仍非常有限,阐明N O X的作用机制,为将其作为药物靶点进行合理干预,可能为相关疾病的治疗提供新的策略㊂参考文献1 G l o i r eG L e g r a n d-P o e l sS P i e t t e J N F-k a p p a Ba c t i v a t i o nb yr e a c t i v e O x y g e n s p e c i e s f i f t e e n y e a r sl a t e r J B i o c h e mP h a r m a c o l200672111493-1505D O I101016j b c p2006040112 R a d aB L e t oT L O x i d a t i v e i n n a t e i mm u n e d e f e n s e s b y N o xD u o x f a m i l y N A D P H o x i d a s e s J C o n t r i b M i c r o b i o l20081515164-187D O I1011590001363573 M a n d a lD F u P L e v i n e A D R E D O X r e g u l a t i o n o fI L-13s i g n a l i n g i n i n t e s t i n a l e p i t h e l i a l c e l l s u s a g e o f a l t e r n a t ep a t h w a y sm e d i a t e s d i s t i n c t g e n e e x p r e s s i o n p a t t e r n s J C e l lS i g n a l201022101485-1494D O I101016j c e l l s i g2010050174 F a r l e y K S W a n g L M e h t a S S e p t i c p u l m o n a r y m i c r o v a s c u l a re n d o t h e l i a l c e l l i n j u r y r o l eo fa l v e o l a r m a c r o p h a g e N A D P Ho x i d a s e J A m JP h y s i o lL u n g C e l lM o lP h y s i o l20092963L480-L488D O I101152a j p l u n g9020120085 T h a n n i c k a lV J F a n b u r g B L R e a c t i v eO x y g e ns p e c i e s i nc e l ls i g n a l i n g J A mJP h y s i o lL u n g C e l lM o lP h y s i o l200027961005-1028D O I101080095401200200143366 L a s sèg u eB S a n M a r tín A G r i e n d l i n g K K B i o c h e m i s t r yp h y s i o l o g y a n d p a t h o p h y s i o l o g y o fN A D P H o x i d a s e s i nt h ec a rd i o v a s c u l a rs y s te m J C i r c R e s2012110101364-1390D O I101161C I R C R E S A H A 1112439727 P e n d y a l aS N a t a r a j a n V R e d o xr e g u l a t i o no fN o x p r o t e i n sJ R e s p i rP h y s i o lN e u r o b i o l20101743265-271D O I101016j r e s p2010090168 B e d a r dK K r a u s eK H T h eN O Xf a m i l y o fR O S-g e n e r a t i n gN A D P H o x i d a s e s p h y s i o l o g y a n d p a t h o p h y s i o l o g y J P h y s i o lR e v2007871245-313D O I101152p h y s r e v000442005㊃2281㊃国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.9 P e n g J L i u B M a Q L e t a l D y s f u n c t i o n a l e n d o t h e l i a lp r o g e n i t o rc e l l si nc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s r o l eo f N A D P H o x i d a s e J J C a r d i o v a s c P h a r m a c o l201565180-87D O I101097F J C000000000000016610 T a k a c I S c h röd e rK Z h a n g L L e t a l T h eE-l o o p i s i n v o l v e di n H y d r o g e n p e r o x i d ef o r m a t i o n b y t h e N A D P H o x i d a s eN o x4J JB i o l C h e m 20112861513304-13313D O I101074j b c M11019213811 L e o n iG A l a m A N e u m a n n P A e ta l A n n e x i na1f o r m y lp e p t i d e r e c e p t o r a n dN O X1o r c h e s t r a t e e p i t h e l i a l r e p a i r J JC l i n I n v e s t20131231443-454D O I101172J C I6583112 Höl lM K o z i e lR S c häf e rG e t a l R O S s i g n a l i n g b y N A D P Ho x i d a s e5m o d u l a t e s t h e p r o l i f e r a t i o na n d s u r v i v a l o f p r o s t a t ec a r c i n o m a c e l l s J M o lC a r c i n 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i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.D O I101164r c c m 201107-1281O C32 W a n WY H o l l i n s F H a s t e L e t a l N A D P H o x i d a s e-4o v e r e x p r e s s i o n i s a s s o c i a t e dw i t h e p i t h e l i a l c i l i a r y d y s f u n c t i o ni nn e u t r o p h i l i c a s t h m a J C h e s t201614961445-1459D O I101016j c h e s t20160102433 N a d e e m A A l h a r b i N O V l i a g o f t i sH e t a l P r o t e a s e a c t i v a t e dr e c e p t o r-2m e d i a t e d d u a l o x i d a s e-2u p r e g u l a t i o n i s i n v o l v e d i ne n h a n c e d a i r w a y r e a c t i v i t y a n di nf l a mm a t i o n i n a m o u s em o d e l o f a l l e r g i c a i r w a y s J I mm u n o l o g y20151543391-403D O I101111i mm 1245334 D eN i c o l a GM K a r r e t h F A H u m p t o n T J e ta l O n c o g e n e-i n d u c e dN r f2t r a n s c r i p t i o n p r o m o t e sR O Sd e t o x i f i c a t i o na n dt u m o r i g e n e s i s J N a t u r e20114757354106-U128D O I101038n a t u r e1018935J u h a 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1、简介：陈畅，女，中科院生物物理研究所研究员，创新研究课题组长（PI），博士生导师，国家杰出青年基金取得者，生物大分子国家重点实验室副主任，国家重大科学研究打算(蛋白质研究打算“973”)项目首席科学家。
2、简历&研究组工作摘要1986-1990 南开大学化学系，理学学士学位1990-1993 北京师范大学化学系理学硕士学位1993-1996 北京大学技术物理系理学博士学位1996-1998 中科院生物物理研究所助理研究员。
1998-2000 中科院生物物理研究所副研究员，获英国皇家学会K. C. Wong Fellowship及受英国皇家学会Joint project资助在英国国立食物研究所（Institute of Food Research, UK）访问学者。
2000-至今中国科学院生物物理研究所创新研究课题组长（PI）。
2004年晋升研究员。
－英国剑桥MRC (Medical Research Council)访问学者。
要紧学术任职情形：生物大分子国家重点实验室副主任；中国生物物理学会理事，副秘书长；中国生化与分子生物学学会理事；北京生化与分子生物学学会理事；中国生物物理学会自由基生物学与医学专业委员会副主任；亚洲国际自由基学会委员；国际自由基生物学期刊Free Radical Research编委; Redox Biology编委；《生物物理学报》副主编；《生物物理与生物化学进展》编委南京大学生命科学院兼职教授研究组工作摘要细胞的氧化还原调控失衡是致使亚健康、衰老、神经退行性疾病、炎症、肿瘤、糖尿病等的重要因素，因此，细胞氧化还原调控的分子机理研究具有重要理论和实际意义。
本课题组致力于揭露生命活动中氧化还原相关小分子(自由基，天然抗氧化剂等)和大分子的对白，揭露蛋白质的功能与细胞氧化还原状态的关系。
最近几年研究发觉：机体在应激条件下产生的一氧化氮等活性氮及活性氧小分子通过对蛋白质中氧化还原灵敏的半胱氨酸巯基进行修饰，阻碍蛋白的结构、活性、定位、组装和降解，从而调控蛋白的功能和细胞信号传导，最终在生理和病理进程中发挥作用。
