药理课件强心苷类

动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾
毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类 . 生物合成：以甾醇为母体，经多次转化后逐渐生成， 涉及到20种酶的作用，包括还原酶、氧化还原酶、苷 化酶等；
任务一 化学结构和分类
（一）苷元部分
H
H
H
R
1.基本结构 H aglycone） 强心苷是由强心苷元（cardiac 与糖二部分构成。

1%HCl(丙酮,室温/ 2 weeks)
铃兰毒苷
丙酮化物
L-鼠李糖
水解
毒毛旋花子苷元
氯代L-鼠李糖丙酮缩合物
3.酶水解法
许多酶对水解的糖具有选择性，因此可用于糖的构型 确定。通常水解强心苷的酶与该强心苷共存于植物中。 含强心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，无水解α-去氧糖的 酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留α-去氧糖。 例：紫花苷酶存在于紫花毛地黄叶中，它只能使紫花毛地黄 苷A与B脱去1分子葡萄糖，生成毛地黄毒苷和羟基毛地黄毒 苷。 紫花洋地黄苷A 紫花苷酶 洋地黄毒苷+D-葡萄糖
主要水解苷元和α-去氧糖之间的苷键或 α-去氧糖与α去氧糖之间的糖苷键。而α-去氧糖与葡萄糖之间的糖苷键 不易断裂。
对苷元影响较小，不会引起脱水反应。
例：K-毒毛旋花子苷
毒毛旋花子苷元 D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2
OHC OH
CH2OH OO OH OH CH3 O O CH2 O O OCH 3 OH OH
O O
OH
OH OH
D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2
毒毛旋花子苷元－原生苷元
稀酸温和水解
寡糖（三糖）－－毒毛旋花子三糖
温和酸水解不能得到单糖： D-加拿大麻糖和D-葡萄糖
毛地黄毒苷
D-毛地黄毒糖
毛地黄毒苷元－原生苷元
稀酸温和水解 单糖－－3分子毛地黄毒糖
②. 强烈酸水解

α-羟基糖因为α位的羟基阻碍了苷原子的质 子化，使水解较困难。需用较浓酸（3%-5%）长时间加热回流或同时加压，才可水 解α-羟基糖，可水解Ⅱ型和Ⅲ型强心苷， 得到定量的葡萄糖。但此法常引起苷元失 去1分子或数分子水,形成脱水苷元。
（二）糖对强心作用的影响 2,6-二去氧糖衍生的苷，亲脂性较强，与心肌 和中枢神经系统的亲和力比葡萄糖苷强，其强心作 用比葡萄糖苷强，但毒性也大。
五、强心苷的化学结构及实例 1. 五元内酯环强心苷
毛地黄分类： 毛地黄强心苷
毛花毛地黄
紫花毛地黄
毛地黄强心苷的研究始于紫花毛地黄，从其叶中分 得强心有效成分紫花毛地黄A、B及其他20多种强心 苷，大多数是次级苷。深入研究发现毛花毛地黄叶 的强心作用比紫花毛地黄强四倍，从毛花毛地黄叶 中分得强心有效成分30多种，分别是由五种强心苷 元与不同糖缩合而成。这五种强心苷元是毛地黄毒 苷元、羟基毛地黄毒苷元、双羟基毛地黄毒苷元、 异羟基毛地黄毒苷元与吉他洛苷元。且大多数是次 级苷。其中，毛地黄毒苷C是主要有效成分。
毛地黄毒苷 3毛地黄毒糖
CH3
CH3
O
OH RO
（三）水解反应
苷键－－ 酸或酶催化水解
强心苷
内酯环和其它酯键－－ 碱水解
强心苷的苷键水解难易和水解产物因组成糖的 不同而有所差异。 水解反应是研究强心苷组成、改造强心苷结 构的重要方法。
1.苷键的水解
⑴酸水解 可分为温和酸水解、强酸水解和盐酸-丙酮法水解 ①. 温和酸水解： 用稀酸（0.02-0.05mol/L) 的盐酸或硫酸在含水醇中经短时 间（半小时至数小时）加热回流，可使Ⅰ型强心苷水 解成苷元和糖。
（一）苷元结构与强心作用的关系
1.强心苷元甾体母核必须具有一定的构象
和C17位连接的不饱和内酯环及其-构型是
不可缺少的，若异构化为-型或开环或不
饱和内酯环被氢化或双键位移，强心作用
将变得很弱，甚至消失。
2. C/D环必须是顺式稠合才有强心作用。
3. C14位上-OH只有是-构型的才有效,C14-OH 如与邻近的碳原子上的H脱水形成 双键或与C8脱氢成氧桥，均使强心作用减 低或消失。C14- OH可能是保持氧的功能 和C/D环为顺式构象的重要因素。
第九章 强心苷类
概述
定义 ：强心苷（cardiac glycosides）是存在于植 物中 具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元 和糖缩合而产生的一类苷。
目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心
力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高 （戈）辛、毛地黄毒苷等。
但有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停
22 20 r 21 23
24 O
O
r
O
O
R
OH HO H HO
OH
海葱苷元
乙型
,14 3¦Â ¦-二羟基海葱甾4,20,22- 三烯
（二）糖部分
构成强心苷的糖有20多种，根据C2位上有无-OH 分为2-羟基糖（α-OH ）糖和2 -去氧糖（α-去氧糖） 两类。
1.
2-羟基糖
④ 异羟基毛地黄毒苷（digoxin,地高辛）：是毛地 黄毒苷C：的末端葡萄糖被酶水解脱去后的衍生物， 它作用缓慢（1~2小时起效）而持久，蓄积性小， 安全性大，常制成片剂供心脏病患者日常服用。
⑤去乙酰毛地黄毒苷C (deslanoside,西地兰)：与 毛地黄毒苷C比较，其结构上的不同点在于第3个毛 地黄毒糖上的乙酰基被水解而脱去了，它比较稳定， 而且亲水性更强，口服吸收不好，适于制成注射液 用于急性病例，作用迅速（20~45min）, 毒性小， 为一速效强心苷。
例：K-毒毛旋花子苷
毒毛旋花子苷元 D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2
OHC OH
CH2OH OO OH OH CH3 O O CH2 O O OCH 3 OH OH
O O
OH
OH OH
强烈酸水解水解
脱水毒毛旋花子苷元－次生苷元 单糖－－D-加拿大麻糖和D-葡萄糖
强烈酸水解不能得到原生苷元：毒毛旋花子苷元
O OHC
OH
• C11,C12和C19位可能连羰基；C4,5、C5,6、C9,11、 C16,17可能有双键。 • C 17位侧链为不饱和内酯环。
2.结构类型
根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为： 甲型：C17位侧链为五元环的△-内酯 乙型：C17位侧链为六元环的△- -内酯 这两类大都是β-构型，个别为α-构型，α-型无 强心作用。
（1~2个）
Ⅱ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅲ型：苷元-（D-葡萄糖）Y 一般初生苷其末端多为葡萄糖。
总之，若强心苷中同时含有去氧糖与α-羟基糖， 则强心苷元优先与去氧糖直接相连，尔后再接α羟基糖。
四、强心苷的生理活性
强心苷为心脏兴奋剂，主要作用是延长 传导时间，兴奋心肌。其强心作用主要 取决于苷元部分，但糖部分可增加强心 苷对心肌的亲和力，故对强心苷的生理 活性也有影响。
2.
六元内酯环强心苷
存在于百合科、景天科、鸢尾科、毛茛科、檀香科 、
楝科中。如海葱苷类：
O O
R 海葱苷元 原海葱苷A 海葱苷 A 葡萄糖海葱苷A H RO -rha (鼠李糖) -rha-glc -rha-glc-glc
OH
任务二、强心苷的理化性质
（一）性状：强心苷多为无色结晶或无定形粉末，中 性物质，有旋光性。C17 侧链为-构型的味苦， -构型味不苦，但无效。对粘膜有刺激性。 （二）溶解性：强心苷一 般可溶于水、甲醇、乙醇、 丙酮等极性溶剂；难溶于乙醚、苯、石油醚等非 极 性溶剂。 弱亲脂性苷微溶于氯仿-乙醇（2: 1），亲 脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、 氯仿-乙醇 （3:1）。其溶解性与所连糖的种类和数目有关。
O
O
O
OH
O
OH
(D-digitoxose)3O
3-5%HCl
H
H
三毛地黄毒糖羟基毛地黄毒苷
三脱水羟基毛地黄毒苷元
2.盐酸丙酮法(Mannichhe 和 Siewert法）

该方法是将强心苷置于含1%盐酸的丙酮中， 20℃放置两周并时时振摇，可直接得到原生 苷元或得到原生苷元的单丙酮化合物和氯代 糖的丙酮化合物,再用稀酸水解苷元单丙酮化 合物而得到强心苷元。 此法适于对铃蓝毒苷及多数Ⅱ型苷[苷元-(6去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y ]进行水解，可得到原 生苷元。
L-夹竹桃糖。
OCH3
D-digitoxose
D-cymarose
L-oleandrose
（四）糖和苷元的连接方式

强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形 式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双 糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种： Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X（1~3个）-(D-葡萄糖)Y
止跳动。
其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是细胞毒作
用。
分布
强心苷存在于许多有毒的植物中。到现在已从十几
个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃 科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等 等。
较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花毛地黄、毛花毛
地黄、海葱、铃蓝、杠柳、福寿草、羊角拗等。
毛地黄强心苷
R1
O
R1
R2
五种强心苷元名称
毛地黄毒苷元
H
H
O
R2
H
OH
OH
H
羟基毛地黄毒苷元
异羟基毛地黄毒苷元
OH
OH OH 双羟基毛地黄毒苷元
H OCH=O 吉他洛苷元
HO
H
毛地黄强心苷临床使用品 ① 毛地黄毒苷A(digitoxin)：亲脂性较强，口服吸收完全， 作用持久而缓慢。 ②毛地黄毒苷B(gitoxin)：与毛地黄毒苷A比较，其结构上 的不同点在于C-16位上引入了-OH，造成亲脂性下降，难以 吸收，故长期被认为是废物。但如将该羟基乙酰化，则脂溶 性提高，易于吸收，而且在吸收过程中乙酰基将脱去，导致 脂溶性下降，易经肾排泄，故蓄积性小，治疗宽度较大，易 于控制。 ③毛地黄毒苷C：与毛地黄毒苷A比较，其结构上的不同点在 于C-12位上引入了β-OH，C3-OH连有三个毛地黄毒糖（其中 第三个毛地黄毒糖C-3位有乙酰基）与一个葡萄糖。本品作用 快，排泄快，而且亲水性强，适宜注射，已用于临床。
甾体母核（甾核）：四环、二角、一侧链 天然界存在的强心苷元B/C环是反式，C/D环是顺 式，A/B环大多数为顺式----毛地黄毒苷元 (digitoxigenin)，少数为反式----乌沙苷元 (uzarigenin)。 C 17多为侧链 。
取代基
O
R
• 苷元母核上的C3,C14位 上都有羟基： C14-OH为-型, C3-OH多为-型, HO 少数为-型(表，epi-)
一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水 性强、亲脂性弱，可溶于水等高极性溶剂而难溶 于低极性溶剂，多为无定形粉末。
毛地黄毒苷是一个三糖苷，但3分子糖都是毛 地黄毒糖，整个分子只有5个羟基，故在水溶液中 溶解度小(1:100000000)，但溶于氯仿（1:40）。 O
CH3 O CH3 O CH3 O OH OH O OH O OH O
紫花洋地黄苷B 紫花苷酶 羟基洋地黄毒苷+D-葡萄糖
毒毛旋花子苷元
O
β-D-glu-苷酶 K—
CH3
O
O=CH
OH
毒 毛 旋 花 子 苷
O O
O
CH2
O
OH
O O
OMe
加拿大麻苷 （毒毛旋花子双糖酶） K-毒毛旋花子次苷β
（1）六碳醛糖、五碳醛糖：如D-葡萄糖等 （2）6-去氧糖如：L-呋糖、D-鸡纳糖等。 （3）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-毛地黄糖等。
D-鸡纳糖
L-黄花夹竹桃糖
D-毛地黄糖
2.
2-去氧糖（-去氧糖）Biblioteka Baidu
（1）2,6-二去氧糖如： D-毛地黄毒糖等。
（2）2,6-二去氧糖甲醚: 如D-加拿大麻糖等、
4. A/B环顺式的甲型强心苷元，C3-OH必须 是-构型，-型无活性。 5. C10-CH3氧化成羟甲基或醛基或羧酸后， 可影响强心作用的强度或毒性，但不是 决定因素。
6. 引入5、11、12- OH有增强活性作用，
而引入1、6、16- OH有降低活性作用。
7. 在母核上引入双键，对强心作用的影响 不一致，引入4（5）与引入5-OH的影 响相似，能增强活性，而引入 16（17） 则活性消失或显著下降。 8. 无论在苷元或糖基上增加乙酰基都有增 强活性的作用。
命名
甲型强心苷元

C17位上连五元不饱和内酯环，即△αβ-γ-内酯----强 心甾烯型。以强心甾（cardenolide）为母核命名。
乙型强心苷元
C17位上连六元不饱和内酯环，即△αβ，γδ----双 烯-δ-内酯，称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。以 海葱甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide) 为母核命名。