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文献饱览万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁的比较时间：2015-04-30 16:54:25来源：丁香园作者：风影相随葡萄球菌是人类最早认识的病源微生物之一。
1880 年，苏格兰外科医生Ogston 从临床脓汁标本中分离出了葡萄球菌，根据其在显微镜下的形态将其形象地命名为葡萄球菌（Staphylo 在希腊语中意为一串葡萄）。
后来，将产生金黄色脂色素和血浆凝固酶的葡萄球菌称为金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）。
长期以来金葡菌始终是导致各类临床感染常见的病原菌，其分离率在许多类型的临床感染病原菌中位居前列，是对人类威胁最大的病原菌之。
MRSA （耐甲氧西林金葡菌）是金葡菌中耐药性最强的一部分，万古霉素及其同类药物是目前治疗金葡菌感染，特别是MRSA 感染仅有的几种有效的抗生素，那我们今天就从万古霉素开始说起。
一、万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素，也是糖肽类抗生素的代表药物。
有50 年临床应用经验，是治疗MRSA/MRCNS （耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）感染的一线用药，耐药菌株少，全球耐药监测球菌敏感率高达98% （也有文献报道99% ）。
对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢，血清蛋白结合率55%，半衰期短。
吸收后能迅速分布到各个组织，但在胆汁中含量低，不易穿透血脑屏障，但在有脑炎时容易渗入炎性部位。
适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及其他细菌所致的感染。
万古霉素是作为导管相关感染经验性治疗的首选药物。
口服仅用于难辨艰难梭菌引起的伪膜性肠炎。
成人1次0 . 5g，每6小时1次，每日量不可超过4g。
单独给药主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。
泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感染一一有明确的疗效；头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应明显加强，MIC 明显降低；丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用，丹参酮对MRSA 有抑制作用等。
关于万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁的比较一.万古霉素：是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物，有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)感染的一线用药，迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌,但国外已有发现。
1.抗菌谱：对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：葡萄球菌属，链球菌属，肠球菌属。
革兰阳性杆菌：棒状杆菌。
厌氧菌，艰难梭菌对革兰阴性菌没有活性。
对凝固酶阴性葡萄球菌和厌氧菌的作用比替考拉宁强。
2.药代：原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢，血清蛋白结合率55%，半衰期短。
吸收后能迅速分布到各个组织，但在胆汁中含量低，不易穿透血脑屏障，但在有脑炎时容易渗入炎性部位。
3.适应症：适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染。
万古霉素是作为导管相关感染经验性治疗的首选药物。
口服仅用于难辨艰难梭菌引起的伪膜性肠炎。
成人1次0．5g，每6小时1次，（每日量不可超过4g）。
单独给药：主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。
联合用药：泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感染——有明确的疗效；头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应明显加强，MIC明显降低；丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用，丹参酮对MRSA有抑制作用等。
4.不良反应：耳毒性，肾毒性较大，静滴速度过快可引起“红人综合征”5.用法：药品口服不吸收，静滴时必须先用注射用水溶解，滴注时间不得少于1小时。
静滴过快有皮肤反应，浓度过高可致血栓性静脉炎；肌注可致剧烈疼痛，故不可肌注；在近十几年被公认为治疗MRSA的一线药物，目前为止全球耐药株只有9珠。
全球耐药监测球菌敏感率高达98% （也有文献报道99%），主要原因是三重杀菌机制:1.影响细菌细胞膜的通透性;2.抑制细菌细胞壁的合成;3.抑制细菌浆内RNA合成。
时间依耐型抗菌药物利奈唑胺给药方案的理解一、给药方案理解1.≥12岁及成人0.6g.q12h静滴2.新生儿-11岁儿童10mg/kd/d q8h静滴3.静滴=口服理解：在有限的临床经验中，6例儿童患者中的5例(83％)，利奈唑胺对其所感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度MIC为4μg／mL，经利奈唑胺治疗获得临床痊愈。
与成人相比，儿童患者间利奈唑胺的清除率和全身药物暴露量(AUC)表现出更大的个体间差异。
对未获得最佳临床疗效的儿童患者，尤其对于利奈唑胺最低抑菌浓度为4μg／mL的病原体，在评价临床疗效时，应考虑到患儿较低的全身药物暴露量、感染的部位及其严重程度以及其基础疾病(参见药代动力学-特殊人群、儿童和用法用量)。
由上图利奈唑胺药物代谢曲线可知12hn内，C血药≥4μg／mL，故成人应用q12h给药。
新生儿-11岁儿童药物消除速率加快，故建议q8h给药。
二、品种优势1.药物结构小，组织分布广，利奈唑胺组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。
对革兰阳性球菌包括MRSA感染的疗效和安全性良好，推荐用于各种MRSA所致感染性疾病的治疗，包括：SSTI、肺炎、骨关节感染和中枢神经系统感染见下表：2.能透过BBB3.副作用相对少4.不经肝药酶代谢，相互作用少5.相对糖肽类抗菌药物更稳定、抗MRSA作用更强6.不易于其他药物产生交叉耐药性5.抗菌谱更广，见下表三、药动学参数1.吸收F100% 不受食物影响Tmax1-2h2.分布Vd40-50L Vss0.6L/kg BPB31% 非浓度依耐性AB3.代谢不经肝药酶代谢氧化开环，代谢成两种酸性代谢产物4.排泄主要以酸性代谢物A/B形式尿液排泄，其中原型排泄占30%，肾小管重吸收比例大四、主要ADE、禁忌及劣势1.价格昂贵453元/瓶06g 300ml/瓶2.ADE 腹泻、头痛、恶心万古霉素万古霉素肺组织浓度低是临床治疗MRSA肺炎失败率高达40％以上的原因之一。
利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素等抗菌药物对常见需氧革兰阳性球菌的体外抗菌活性蔡木禹;林朝仙;黄雯雯【期刊名称】《海峡药学》【年(卷),期】2009(021)010【摘要】目的评价利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素等抗菌药物的体外抗菌活性.方法采用琼脂稀释法对临采收集的132株革兰阳性球菌进行抗菌活性测定,记录其各自的MIC并进行比较.结果利奈唑胺、替考拉宁及万古霉素3药对革兰阳性球菌均有较大抗菌活性,敏感率均为100%,包括其中的耐甲氧西林葡萄球菌和青霉素中介肺炎链球菌均有良好抗菌作用.3药在部分革兰阳性球菌的抗菌作用中与利福平相仿,但比氨基糖苷类抗生素和氟喹诺酮类抗菌药强.在对甲氧西林敏感金葡萄的抗菌活性中,替考拉宁的MIC90均为利奈唑胺和万古霉素的4倍;在对甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌的抗菌活性中,替考拉宁的MIC90分别均为利奈唑胺和万古霉素的8倍;而在青霉素敏感和中介肺炎链球菌的抗菌活性中,替考拉宁的MIC90为利奈哇胺的1/16,为万古霉素的1/8;在肠球菌属的抗菌活性中,万古霉素的MIC90分别为利奈唑胺的2倍,是替考拉宁的4倍和8倍.结论利奈唑胺、替考拉宁以及万古霉素等三药对革兰阳性球菌有较大的抗菌作用,对部分革兰阳性菌的抗菌作用与利福平相仿,但比其他如氮基糖苷类抗生素和氟诺嗣炎抗菌药更优,是临床革兰阳性球菌严重感染的有效药物.【总页数】4页(P98-101)【作者】蔡木禹;林朝仙;黄雯雯【作者单位】广东省汕头大学医学院第一附属医院,汕头,515041;广东省汕头大学医学院第一附属医院,汕头,515041;广东省汕头大学医学院第一附属医院,汕头,515041【正文语种】中文【中图分类】R915【相关文献】1.利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素对耐甲氧西林表皮葡萄球菌体外抗菌活性的影响[J], 贾晓梅;贾淑敏;胡志娟2.利奈唑胺与替考拉宁序贯治疗呼吸机相关性革兰阳性球菌肺炎的疗效分析 [J], 俞洁;李毅;何建设;黄远东3.利奈唑胺与替考拉宁序贯治疗呼吸机相关性革兰阳性球菌肺炎疗效及安全性评价[J], 赵宁4.利奈唑胺与替考拉宁序贯治疗呼吸机相关性革兰阳性球菌肺炎疗效及安全性评价[J], 赵宁5.利奈唑胺与替考拉宁序贯治疗革兰阳性球菌重症肺炎的临床疗效和安全性 [J], 单维因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁的比较
•时间：2015-04-30 16:54:25
•来源：丁香园
•作者：风影相随
葡萄球菌是人类最早认识的病源微生物之一。
1880 年，苏格兰外科医生Ogston 从临床脓汁标本中分离出了葡萄球菌，根据其在显微镜下的形态将其形象地命名为葡萄球菌（Staphylo 在希腊语中意为一串葡萄）。
后来，将产生金黄色脂色素和血浆凝固酶的葡萄球菌称为金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）。
长期以来金葡菌始终是导致各类临床感染常见的病原菌，其分离率在许多类型的临床感染病原菌中位居前列，是对人类威胁最大的病原菌之一。
MRSA（耐甲氧西林金葡菌）是金葡菌中耐药性最强的一部分，万古霉素及其同类药物是目前治疗金葡菌感染，特别是MRSA 感染仅有的几种有效的抗生素，那我们今天就从万古霉素开始说起。
一、万古霉素
是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素, 也是糖肽类抗生素的代表药物。
有50 年临床应用经验, 是治疗MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌) 感染的一线用药，耐药菌株少，全球耐药监测球菌敏感率高达98% （也有文献报道99%）。
对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢，血清蛋白结合率55%，半衰期短。
吸收后能迅速分布到各个组织，但在胆汁中含量低，不易穿透血脑屏障，但在有脑炎时容易渗入炎性部位。
适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 及其他细菌所致的感染。
万古霉素是作为导管相关感染经验性治疗的首选药物。
口服仅用于难辨艰难梭菌引起的伪膜性肠炎。
成人 1 次0．5g，每 6 小时 1 次，每日量不可超过4g。
单独给药主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。
泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感染——有明确的疗效；头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应明显加强，MIC 明显降低；丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用，丹参酮对MRSA 有抑制作用等。
万古霉素主要不良反应为耳毒性、肾毒性较大，这两者主要是早前生产的不纯的万古霉素产生的副反应，这些副反应在50 年代中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其严重。
然而在后来的试验中，由于采用的更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得很低。
实际上万古霉素的肾毒性实际上是被高估了，多数危重患者应用万古霉素期间发生的肾功能障碍绝大多数与重症感染及感染性休克液体复苏不足有关，与万古霉素肾毒性无关，近年来这个问题已经被反复提及。
此外，万古霉素静滴速度过快可引起“红人综合征”。
静脉给药时，万古霉素必须在溶剂稀释的条件下缓慢给药，最短给药时间为60 分钟（一次总给药量大于500mg 时最大给药速度小于10 mg/min）。
这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉炎的发生率很高，以及为了避免一些输液反应如红人综合症（或称红脖综合症）的发生。
红人综合症通常发生在开始输液后4-10 分钟，或刚刚输液完成后，通常表现为面部，颈部以及上肢躯干部潮红或者有红色皮疹产生。
这些症状是由于非特异性肥大细胞脱颗粒所引起而并非由IgE 介导的变态反应。
抗组胺药
物如苯海拉明可以治疗或者预防这些症状的发生。
缓慢输液也可以减少发生的几率。
万古霉素口服不吸收，静滴时必须先用注射用水溶解，滴注时间不得少于 1 小时。
静滴过快有皮肤反应，浓度过高可致血栓性静脉炎；肌注可致剧烈疼痛，故不可肌注。
二、利奈唑胺
是一种全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药物，与细菌50S 亚基上核糖体RNA 的23S 位点结合，阻止形成70S 始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成。
对耐万古的粪肠球菌和屎肠球菌仍有效。
血浆蛋白结合率约为31%，且呈非浓度依赖性，口服吸收快速、完全，服药后约1-2 小时达血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%，静滴滴注/ 口服序贯给药无需调整剂量，
口服给药时无须考虑进食时间。
给药后药物快速分布于灌注良好的组织，组织穿透力强，能穿过血脑屏障。
老年患者≥65 岁，肾功能不全患者，轻至中度肝功能不全患者无须调整剂量。
利奈唑胺与类肾上腺素能(拟交感神经) 或5- 羟色胺类药物有潜在相互作用，利奈唑胺为可逆的、非选择性单胺氧化酶抑制剂。
在肺泡中浓度较高，一般用于肺部和皮肤软组织感染。
利奈唑胺的不良反应是个很具争议的问题，首先应用利奈唑胺可能会出现血小板减少，虽说停药后可恢复，但是临床上很多重症感染患者本身就存在血小板下降的情况，而且输注血小板不像红细胞那样方便，这给选择利奈唑胺带来一定顾虑，如果应用，也很难判断血小板下降的原因。
利奈唑胺的血小板下降问题实际是骨髓抑制的问题，换句话说血小板下降是利奈唑胺骨髓抑制副作用中的典型表现，千万不要单纯的认为这就是单纯的血小板下降。
对于重症感染患者，建议无论何种原因导致的血小板减少，尤其是血小板低于5x109/L
者都应该直接停用利奈唑胺，换用万古霉素（MRSA）或其他抗球菌药物。
从疗效上看，
目前没有证据证明利奈唑胺与万古霉素之间有显著的疗效学的差异，因此初始治疗的选择绝不应该轻视万古霉素的杀菌作用。
客观说，利奈唑胺在对付MRS 球菌方面的确厉害，但是正是因为太厉害了，在用药数天后，容易造成菌群紊乱，使与其合并使用的抗阴性菌药物失效，往往临床疗效不满意，甚至病人死亡率升高。
这个在美国FDA 早有警告。
2007 年3 月16 日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于利奈唑胺的安全性警告，警告称通过临床研究发现了该药新的安全性信息。
在此临床研究中，以导管相关性血流感染的病人为研究对象，利奈唑胺分别与万古霉素、苯唑西林、双氯西林进行了对比研究，结果显示：与试验中所有对比抗生素比较，使用利奈唑胺有更高的死亡率，并且死亡率与病人感染的菌型有关。
单独感染革兰氏阳性菌的病人在对比试验中死亡率没有明显差异，而对于感染革兰氏阴性菌、同时感染革兰氏阳阴性菌的病人和未感染病菌的研究对象而言，使用利奈唑胺有更高的死亡率。
因此FDA 建议，医生和其他医护人员在打算使用利奈唑胺的时候应该考虑上述试验研究发现的新的安全性信息，并提醒医生和其他医护人员注意，因此，在美国利奈唑胺没有被批准用于导管相关性血流感染、导管接触部位感染。
更糟糕的是全球都在报告利奈唑胺的耐药菌株，目前为止，不下几百株。
国内也有不少报道。
当然，利奈唑胺也有优点，那就是分子量小，组织浓度高，意味着短期使用在组织内能发挥更好的疗效，所以对于肺部组织浓度，以及脏器血药浓度要高于万古霉素，疗效也就更好些。
尽管两者都不是药效浓度依赖性药物，可事实是利奈唑胺的疗效要由于万古，当然，价格也要贵些。
但是在血液里也就浓度很低了。
也有好多学者发现，利奈唑胺耐药性菌株多的原因之一是在一个病区或者实验室里爆发，并不是散发。
正因为如此，才导致数量较大。
有一点必须肯定，利奈唑胺的治疗效果，尤其是肺部感染和一些实质器官内感染，疗效是明显高于万古霉素的。
只是价格也要稍高点。
另外，在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示，给予单剂或多剂利奈唑胺后，脑脊液中的药物浓度差异较大，且未能持续获得或维持脑脊液的治疗浓度。
因此，不推荐利奈唑胺经验性用于儿童患者的中枢神经系统感染。
三、替考拉宁
也是糖肽类抗生素，对金葡菌，链球菌(包括肺炎链球菌)，还有梭状芽孢杆菌，和肠球菌的抗菌活性优于万古霉素。
耐万古霉素的VanB, VanC 等VRE 对本品仍敏感。
半衰期长，与蛋白的结合为90-95%，能迅速分布到组织中，尤其是皮肤和骨，随后是肾、支气管、肺，肾上腺达到很高的浓度，分布较万古要广，在胆汁中也有浓度。
也较难透过血脑屏障。
适用于治疗对青霉素、头孢菌素或其他抗生素类药耐药或过敏的葡萄球菌感染。
对青霉素类及头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类、氨基糖苷类、利福平耐药的革兰阳性菌仍有抗菌活性。
替考拉宁抗菌谱同万古霉素相似，对厌氧及需氧革兰阳性菌均有抗菌活性。
不良反应较万古霉素少，比较重要的有血小板减少，神经系统头痛头晕，听力丧失，前庭功能紊乱。
替考拉宁可肌注，可静滴，1-3d 可0.2-0.4/d，bid，后面0.2 qd 维持。
但需指出，替考拉宁存在最致命的一点，就是疗效没有万古和利奈唑胺那么好，治疗初期起效慢。
根据国内外的资料，该药物达到有效血药浓度的时间不是说明书上的24 小时，而是（或者至少是）72 小时！换句话说，这么长的时间对于重症感染的治疗是在太慢、太危险了。
所以其不能成为一线用药，任何时候选用替考拉宁都需慎重。
总结一下：
利奈唑胺，优点很多不再赘述，但是耐药性和副作用不可忽视，注意不合理应用；
万古霉素，不要忽略其治疗MRSA 方面一线药物的地位，临床应用权衡利弊；
替考拉宁，蛋白结合率高，耐药率高，起效慢，临床效果稍逊万古、利奈唑胺，一直不能作为一线用药。
