组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化

抗肝纤维化研究进展摘要：肝纤维化（Hepatic Fibrosis）是细胞外基质(ECM)过度沉积，降解相对不足的结果。

肝纤维化是多数慢性肝病所共有的病理特征，并最终可能转变为肝癌。

而目前临床上尚无理想的治疗药物，因此防治形势依然很严峻。

本文就肝纤维化发生的机制以及α-干扰素、TGF-β1/Smads信号转导、基质金属蛋酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)与肝纤维化之间的联系进行综述。

关键词：肝纤维化；α-干扰素；TGF-β1/Smads信号转导；基质金属蛋白酶肝纤维化（Hepatic Fibrosis）的形成是一个缓慢的动态过程，涉及到包括细胞—细胞因子—细胞外基质等构成的复杂网络结构，最终导致细胞外基质（ECM）过度沉积，降解相对不足[1]。

肝纤维化是慢性肝病的病理特征，也是肝硬化形成的病理基础。

随着肝组织的持续损伤，可能最终进展为肝癌[2]。

为了阻止和逆转肝纤维化和肝硬化的进展，临床上需采取有效的治疗措施进行抗纤维化治疗，而近年来的研究也表明肝纤维化患者经过有效的治疗是可以逆转的，但目前对于患者有效抗肝纤维化的药物相对较少，如何寻找和开发新的有效抗肝纤维化药物成为人们关注的热点和难点[3]。

1.肝纤维化形成的机制肝纤维化从形态学上讲是肝结缔组织（基质—蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血管化（基底增厚和窗孔消失）；从生化考虑则为细胞外间质合成分泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成即瘢痕形成；从细胞考虑是产生ECM 的主要细胞—肝星状细胞（HSC，Hepatic Stellate Cell）被激活增殖合成分泌大量 ECM，而降解减少。

免疫学认为肝纤维化是CD8介导的疾病，活化的HSC可抑制 T细胞的活化，活化的 NK 细胞可杀伤活化的 HSC ，但B细胞促进 HSC 的活化[4]。

在肝纤维化发生时，一般可检测到 5 种主要的胶原蛋白，其中以Ⅰ、Ⅲ型为主，早期以Ⅲ型为主，后期以Ⅰ型为主[5,6 ],新形成的Ⅰ、Ⅲ型胶原形成纤维束，并沿这些细胞呈树枝状分布，形成新的纤维间隔[8]。

中华中医药学刊T IMP-1在肝纤维化形成发展过程中的影响研究谢晶日,朱振林,孙宁(黑龙江中医药大学附属第一医院消化内科,黑龙江哈尔滨150040)摘要:肝纤维化是对慢性肝损伤的一种修复反应,其实质是Ñ、Ó型胶原为主的细胞外基质(ex tracell u l ar ma tr i x,EC M)合成与降解失衡,在肝内过度沉积而形成的病理性疾病。

而基质金属蛋白酶(m atr i x me tall opro te i nas-es,MM P s)及其抑制因子(tissue i nhi b itor of m etall oprote i nases,T I M P s)是调节EC M降解的主要酶系。

T I M P-1是肝脏中仅有的两种基质金属蛋白酶组织抑制因子之一,被认为是肝纤维化发生过程中的重要因素。

关键词:肝纤维化;细胞外基质;基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶抑制因子中图分类号:R256.4文献标识码:A文章编号:1673-7717(2010)04-0690-03T I M P-1i n the P r ocess of the For mati o n and Devel o pm ent ofHepati c F i b r osis Infl u enceX IE Ji ng-r,i ZHU Zhen-li n(Th e F irstM ed i ca lH os p ital ofH eilongjiang Un i versity ofT rad itional Ch i nes e M ed i ci n e,H arb i n150040,H eil ong ji ang,Ch ina)A bstrac t:F i bros i s is a chron i c li v er dam age repa ir response,its essence i sÑ,Óco ll agen type o f ex trace llular m atr i x(EC M)ex tracell ular ma trix,syn t hesis and degradation o f i m balance i n the li ver,sed i m enta ry and for m a tion o f excessi ve sex d i sease.A nd m a trix me tall opro te i nases m atr i x m eta lloprote i nases MM P s,(the)and inh i bito ry factor(o f m eta llopro-te i nases i nhi b itor,T I M P s)tissue is to adj ust the m a i n enzym es EC M degradation.T I M P-1i s the on l y t w o k i nds o f liv-er ma tr i x me tall opro te i nases o rganization i nhibitory f ac t o r,is considered one o f the pro cess o f hepatic fi brosis i s an i m por-tant factor.K ey w ords:hepatic fi brosis;ex tracell ular ma trix;m atr i x m eta lloprote i nases;m atr i x m eta lloprote i nase i nhi b itor收稿日期:2009-11-19作者简介:谢晶日(1955-),男,黑龙江哈尔滨人,主任医师、教授,博士研究生导师,主要从事肝、胆、脾、胃疾病的中医药治疗和预防研究。

肝纤维化大鼠血清及肝组织基质金属蛋白酶-1及其抑制因子表达的变化罗国彪;舒建昌【摘要】目的检测肝纤维化大鼠血清及肝组织中基质金属蛋白酶-1 (MMP-1)和基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)表达,探讨MMP-1和TIMP-1在肝纤维化中的作用.方法 20只雄性SD大鼠随机均分正常组及模型组,每组各10只,其中模型组以四氯化碳腹腔注射方法制作大鼠肝纤维化模型,12周后同时处死大鼠,用酶联免疫吸附测定法、免疫组化染色检测血清MMP-1及TIMP-1含量及肝组织MMP-1及TIMP-1表达的变化,两组间数据采用统计软件SPSS 12.0进行分析.结果①与正常组(553.81 ±98.89) μg/L比较,模型组血清MMP-1含量较正常组明显下降(t=13.38,P＜0.01);模型组TIMP-1含量较正常组(10.17±1.35)μg/L升高,差异均有高度统计学意义(t=31.92,P＜0.01).②模型组肝组织MMP-1免疫组化图像分析面积百分比为(5.60±1.51)％,较正常组(19.20±1.48)％明显下降(t=14.37,P＜0.01);模型组TIMP-1免疫组化图像分析面积百分比较正常组明显升高,差异均有高度统计学意义(t=38.96,P＜ 0.01).结论模型组血清及肝组织MMP-1子IMP-1下降下表达减少,而TIMP-1表达增加,TIMP-1表达增加可能在肝脏纤维化过程发挥重要作用.%Objective To detect the expression of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) of hepatic fibrosis rats and discuss its role in hepatic fibrosis.Methods 20 male SD rats were divided into normal group and model group randomly with 10 rats in each group:model group were induced by intraperitional injection of carbon tetrachloride.All rats were sacrificed at the same time after 12 weeks.The levels of MMP-1 and TIMP-1 were detected in serum and livertissue by ELISA and immunohistochemical staining respectively,the data was analyzed by statistical software of SPSS 12.0.Results ①Compared with the normal group (553.81±98.89) μg/L,serum levels of MMP-1 in model group was found decreased (t =13.38,P ＜ 0.01),TIMP-1 in model group was found increased,the differences were statistically significant (t =31.92,P ＜0.01).②Hepatic tissue immunohistochemical image analysis area percentage of MMP-1 in model group was (5.60±1.51)％,it was lower than that in normal group [(19.20±1.48)％] (t =14.37,P ＜ 0.01); hepatic tissue immunohistochemical image analysis area percentage of TIMP-1 in model group was higher than that in normal group,the differences were statistically significant (t=38.96,P ＜ 0.01).Conclusion The levels of MMP-1 decreases and TIMP-1 increases significantly in liver tissues in model group,TIMP-1 may play a important role in hepatic fibrosis.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2013(010)023【总页数】3页(P22-23,27)【关键词】肝纤维化;基质金属蛋白酶-1;基质金属蛋白酶组织抑制因子-1【作者】罗国彪;舒建昌【作者单位】暨南大学医学院附属广州市红十字会医院消化内科,广东广州510220;暨南大学医学院附属广州市红十字会医院消化内科,广东广州510220【正文语种】中文【中图分类】R575肝纤维化是由于各种致病因子引起肝脏的损伤和炎症，导致纤维组织广泛增生和沉积，其发生、发展过程与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的沉积与降解相对失衡有关，而ECM的变化和组织基质金属蛋白酶-1（MMP-1）及基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）表达有密切的关系，本研究通过动物实验方法，结合既往实验基础上[1]，采用酶联免疫吸附测定法、免疫组化染色法分别检测正常及肝纤维化大鼠血清及肝组织MMP-1及TIMP-1表达的变化，分析两者在肝纤维化中的作用，以期为肝纤维化预防提供理论基础。

组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是体内重要的水解酶之一，几乎能降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的所有成分;基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinasas，TIMPs )是MMPs的内源性抑制系统。

近年来发现，MMPs/TIMPs调节失衡与肝纤维化的关系密切，可从多方面影响肝纤维化的形成。

通过干扰MMPs与TIMPs基因的表达，研究肝纤维化的发病机制和药物治疗是有希望的途径。

【关键词】 MMPs ;TIMPs; 肝纤维化肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程，是细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡，导致在细胞间质的过度沉积[1-4 ]，肝组织结构改建。

许多细胞因子参与了这一过程，但是MMPs是最重要的一种[5]。

MMPs 几乎能降解细胞外基质(ECM) 的所有成分，而其天然抑制剂-基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)能与MMPs成员结合成复合物抑制其活性[6]。

二者的调节异常将引起ECM合成或降解的失衡，与各种器官纤维化疾病密切相关。

研究发现，通过调节MMPs与TIMPs基因的表达来治疗肝纤维化是肝纤维化治疗的新途径。

本文就MMPs/TIMPs与肝纤维化的关系及治疗前景作一综述。

1 MMPs分类、功能、结构及活性的调控MMPs是一组基质金属蛋白酶。

MMPs在肝内主要由肝星状细胞(HSC) 和 Kupffer细胞表达分泌，参与细胞外基质降解的一类锌-钙离子依赖的内源性蛋白水解酶家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名，是迄今为止发现的唯一能分解纤维类胶原的酶，几乎能降解除多糖以外的所有ECM成分，在生理病理过程中发挥着重要的作用。

肝脏B超形态学变化、MMP[摘要] 目的研究慢性乙型肝炎患者肝脏b超形态学改变、血清基质金属蛋白酶-2（mmp-2）及其组织抑制因子水平（timp-2）与其肝纤维化程度的关系。

方法选择我院收治的76例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，对所有观察对象进行b超引导下肝活检及肝组织纤维化分期，b超检查测定门静脉主干、脾静脉宽度及脾脏厚度；使用elisa检测法检测慢性乙型肝炎患者血清mmp-2和timp-2含量，另外选取15例健康成人作为对照，分析mmp-2、timp-2与患者肝纤维化程度之间的关系。

结果慢性乙型肝炎患者的脾脏厚度、门静脉主干及脾静脉宽度随患者肝纤维化分级的增加而增大；血清mmp-2、timp-2水平随肝纤维化程度加重而升高，r值分别为0.805、0.771，p 0.05），具有可比性。

1.2 方法肝脏活检病理组织学检查：在b超引导下进行经皮肝脏穿刺活组织检查术，仪器选用美国tru-cut16g穿刺针，每例患者检查不同部位穿刺两次，穿刺标本长度要求≥1.0 cm，至少在显微镜下包括3个以上汇管区。

甲醛固定穿刺标本，石蜡包埋，连续制成3 μm石蜡切片，分别用he染色及网状纤维染色，诊断标准按照《病毒性肝炎方案》进行肝脏纤维化分期，每张切片由两位病理科医生双盲读片。

b超检查方法由一位超声医生，于每位患者肝脏活检术前当日清晨，使用ge超声显像仪，进行空腹b超监测，包括mpv、spv 宽度和脾脏肋间厚度。

mpv内径>1.4 cm为增宽，spv内径≥1.0 cm为增宽，脾脏肋间厚度>4.0 cm为脾脏增厚。

血清mmp2、timp-2的测定采用elisa方法检测严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法将所得患者检测结果录入电脑，使用spss15.0统计学软件进行处理。

计量资料以均数±标准差表示，计数资料采用率的形式。

计量资料包括两组肝脏的mpv、spv宽度及脾脏肋间厚度血清mmp-2、timp-2水平的均数比较采用方差分析，mmp-2、timp2分别与肝纤维化程度作秩相关分析，计数资料脾脏增厚发生率采用χ2检验，可信区间α取0.05，p 肝脏纤维化实质以ⅰ、ⅲ型胶原为主的ecm 合成与降解失衡[11-13]，最终导致ecm肝内沉积过度。

肝纤维化与MMPs及TIMPs的研究进展肝纤维化简介肝纤维化是一种渐进性纤维化过程，通常是由慢性肝病引起的。

纤维化是指肝脏中形成了大量胶原蛋白和其他成分的成纤维细胞。

这些细胞会替换原本的肝细胞，形成病变和硬结。

肝纤维化是肝病进展的一种重要表现形式，在不良的生活习惯、病毒感染等因素的影响下，发生率日趋增加。

MMPs和TIMPsMMPs（matrix metalloproteinases，基质金属蛋白酶）是一组能够降解基质蛋白质的酶，TIMPs（tissue inhibitors of metalloproteinases，金属蛋白酶抑制剂）则是MMPs的天然抑制剂。

MMPs和TIMPs共同发挥重要的生理和病理学作用。

MMPs和TIMPs在肝纤维化中的作用已受到广泛关注。

MMPs能够降解基质成分，这包括胶原蛋白、纤维连接蛋白等成分，都是纤维化的重要组成部分。

TIMPs起着抑制MMPs降解作用的作用。

研究显示，MMPs/TIMPs比值的改变与肝纤维化的程度密切相关，在肝纤维化的过程中，MMPs/TIMPs比值的异常产生可能导致肝脏内成纤维细胞的异常增殖及基质组织的过度沉积，而在恢复阶段，MMPs/TIMPs比值紊乱可能导致疤痕过度吸收、疤痕韧度的下降和肝脏结构瘤变等差错。

MMPs和TIMPs在肝纤维化中的研究进展MMPs和TIMPs在肝纤维化研究中的作用已得到广泛研究。

研究表明，在纤维化过程中，MMPs的表达量会减少，而TIMPs的表达量会增加。

在肝脏内MMPs/TIMPs比值的异常变化是导致肝纤维化发生的关键沉积物措施之一。

研究还发现，MMPs和TIMPs在各个期间对肝纤维化的影响是不同的。

当病人突然遭受肝脏损伤时，MMPs的比例倾向于有所上升，有助于降解和去除坏死细胞，同时也有助于发动肝脏修复过程。

然而，在肝脏的纤维化过程中，MMPs的比例趋向下降，但TIMPs比例略有上升。

MMPs和TIMPs作用关系的失衡是造成肝纤维化发展的重要性因素。

基质金属蛋白酶-9与肝纤维化关系的研究进展张素梅;谢玉梅;张颖;贾战生【摘要】Liver fibrosis is caused by the imbalance between matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitor of metalloproteinasas (TIMPs) , which can result in the deposition of a large number of extracellular matrix in the interstitial cells and the pathological changes. The current studies have found that MMP-9 plays an important role in the process of inducing and promoting liver fibrosis. On the contrary, there are some opinions that MMP-9 can reverse liver fibrosis and there is a negative correlation between MMP-9 and liver fibrosis. Therefore, this review will elucidate the new advances on the function of MMP-9 in recent years.%肝纤维化是由于基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinases,MMPs)及其组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinasas,TIMPs)比例失调,造成细胞外基质大量沉积在细胞间质中,引起的病理改变.目前研究发现MMP-9在肝纤维化形成过程中有诱发和促进作用,但也有一些相反的意见,认为其具有逆转肝纤维化的作用,与肝纤维化呈负相关.因此,本文就近年来对MMP-9功能的研究作一概述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2012(021)006【总页数】3页(P586-588)【关键词】基质金属蛋白酶-9;肝纤维化;进展【作者】张素梅;谢玉梅;张颖;贾战生【作者单位】第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心,陕西西安 710038;第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心,陕西西安 710038;第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心,陕西西安 710038;第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心,陕西西安 710038【正文语种】中文【中图分类】R575肝纤维化是所有慢性肝病的共同病理变化，其病理基础是由于细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡，导致ECM在细胞间质中大量沉淀所致［1-2］。