硝酸酯类药物规范化应用

硝酸酯类和亚硝酸酯类治疗心绞痛的作用机理抗心绞痛药可通过降低心肌耗氧量，增加心肌供血及供氧量，恢复心肌氧的供需平衡而发挥其抗心绞痛作用。

常用的抗心绞痛药物有硝酸酯类及亚硝酸酯类、p受体阻断药及钙拮抗剂等。

本节介绍药物多数为硝酸酯，少数为亚硝酸酯。

其中以硝酸甘油最为常用，硝酸异山梨酯与戊四硝酯属长效硝酸酯类，亚硝酸异戊酯可供吸入用，但因副作用多,现已少用。

作用机理：降低心脏前后负荷及降低心肌耗氧量硝酸酮类直接松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，对全身动脉及静脉血管均有舒张作用，但舒张毛细血管后静脉(容量血管)远较舒张小动脉的作用强，降低前负荷大于降低后负荷，从而减轻心脏负担，增加心脏排血量。

改善心脏与大脑的血液循环硝酸酯类药物扩张冠状动脉为“正”扩张作用。

所谓“正”扩张是指即扩张正常冠状动脉，也扩张硬化狭窄的冠状动脉，扩张大的冠状动脉，也扩张侧支血管。

从而增加狭窄段冠状动脉供血，改善心肌血液循环。

解除冠状动脉痉挛从而改善循环及防止血管不通。

升高血液中前列腺素E 现研究证实，硝酸酯类药物可以增加血液中前列腺素E，抗血小板粘附聚集，因而有抗凝及扩张血管效应。

适应证：1、各种类型心绞痛以劳力型心绞痛疗效最佳；2、急性及陈旧性心肌梗死主要效应有：改善心肌供血；减轻心脏前负荷；降低肺循环阻力，减轻肺瘀血；降低周围血管阻力，增加心脏排血量；缩小梗死范围；减少与防止心绞痛发作；3、充血性心力衰竭主要机制：降低肺循环阻力，防治肺瘀血；改善心肌供血，从而改善收缩功能与舒张功能；降低周围血管阻力，增加心脏排血量；减轻心脏前负荷，减轻心脏后负荷，缓解肺瘀血；降低心肌耗氧量。

4、隐性心肌缺血防治冠脉痉挛，改善心肌供血；5、急性肺水肿降低肺循环阻力，消除肺瘀血及肺水肿；6、高血压病解除小动脉痉挛，降低高血压，改善靶器官供血；7、肺动脉高压解除支气管痉挛，扩张肺动脉及防止肺动脉痉挛；8、呼吸窘迫综合征消除肺血管的痉挛，减少肺血管渗出，消除肺间质水肿。

中国乡村医药·心血管临床热点漫谈·四、硝酸酯类药物的合理应用（一）常见的不良反应硝酸酯类药物常见的不良反应为颜面潮红、血压下降、反射性心率加快及搏动性头痛，这些症状常与硝酸酯类药物血管扩张的治疗作用有关。

1.头痛有研究认为，硝酸甘油类药物治疗稳定型心绞痛时头痛发生率高达80%。

头痛是硝酸酯类药物最常见的副作用，多为血管搏动性头痛，常在用药初始发生，随用药时间延长而减轻并逐渐消失，一般无需停药；头痛常呈剂量依赖性，因此要从小剂量开始，逐渐加量至临床所需的合适剂量；对难以耐受的头痛，可加服阿司匹林类药物。

2.血压下降、反射性心率增快心率增快是低血压的后果，血压下降既是此类药物的治疗作用，也是突出的不良反应，但极少引起晕厥等严重后果。

3.高铁血红蛋白血症长期服用或静脉注射较大剂量的硝酸酯类药物后，可能会发生高铁血红蛋白血症，尤其是伴有肾功能不全时，临床表现为口唇发绀。

发生原因可能是硝酸酯类药物在肝内代谢成为无机硝酸盐，增加血红蛋白的氧化过程，产生更多的高铁血红蛋白。

（二）硝酸酯类药物的耐药性及应对措施1.耐药性的产生硝酸酯类耐药问题是临床应用中最常见的现象，也是困扰临床医生的重要问题之一。

硝酸酯类耐药是指连续用药48～72小时，硝酸酯类药物抗心肌缺血及扩张血管效应明显减弱甚至消失。

硝酸酯类耐药机制通常认为有以下两种学说：①巯基耗竭学说，此学说是被普遍认可的观点。

硝酸酯类扩张血管平滑肌前，通过一系列酶与非酶的化学反应后与巯基结合形成亚硝酸硫醇，后者进一步转化成一氧化氮发挥扩张血管作用。

由于长期或大剂量持续应用使巯基消耗过多，导致一氧化氮、鸟苷酸环化酶生成减少，硝酸酯类药物的血管扩张作用减弱形成耐药。

②肾素-血管紧张素系统激活的反向调节学说。

上述的硝酸酯类药物直接导致血管扩张，可反射性引起血浆内儿茶酚胺类物质（如肾上腺素）及血管紧张素Ⅱ、精氨酸加压素、醛固酮等类物质增多。

这些增加血管收缩的因素大量产生，肯定会抵消硝酸酯类药物的扩血管作用，这种耐药性也使硝酸酯类药物扩血管治疗作用大打折扣。

硝酸酯类药物静脉应用建议硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。

口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。

急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。

一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG) 围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。

（一）ACS硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。

1．ACS 时应用指征ACS 起初发病48h 内为控制心肌缺血，或为控制合并存在的高血压、心衰需要持续静脉应用硝酸酯。

症状缓解后12-24h 可停止静脉用药。

2．ACS 时硝酸酯类药物静脉应用注意事项(1) 处理好硝酸酯类药物与其他抗心肌缺血药物的关系：硝酸酯、β受体阻滞剂及钙拮抗剂是用于抗心肌缺血的三大类药物。

硝酸酯类药物与β受体阻滞剂均为抗心肌缺血的首选药物，ACS 时硝酸酯类药物与β受体阻滞剂常联合应用。

如合用出现低血压等不能耐受情况时，应优先保留β受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物。

因β受体阻滞剂既可改善缺血症状又可改善预后，而硝酸酯类药物主要用于改善症状，尚无改善心血管预后的证据。

如果已经使用了β受体阻滞剂、硝酸酯类药物，仍有心绞痛发作，或考虑为痉挛性心绞痛时可选用钙拮抗剂。

(2) 下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯类药物：下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障碍，而致左室舒张末期容量减少，出现低血压，硝酸酯类药物的血管扩张作用易致左室前负荷进一步下降，加重低血压状态，不宜使用。

但如出现血压升高伴心肌缺血相关症状或心衰时，在严密监测下可应用硝酸酯类药物。

服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性心血管疾病作为高发疾病类型之一，不但会对患者的身体造成巨大损害，还会影响患者的日常生活。

而硝酸酯类药物是治疗心血管疾病的药物，但长期使用可能会出现一定耐药性，因此，如何解决硝酸酯类药物的耐药性，成了很多患者关心的问题。

一、了解硝酸酯类药物1.什么是硝酸酯类药物硝酸酯类药物，是一类含有硝酸酯基团的血管扩张剂，主要用于治疗心血管疾病。

这类药物主要是通过释放一氧化氮来扩张血管，从而降低心脏前后负荷，改善心脏功能。

该类药物适用于各类心绞痛的治疗，既可用于缓解疾病的急性发作，又可以作为预防药，也能用作诊断性治疗，是稳定型心绞痛患者的首选药。

2.硝酸酯类药物分类常见的药物主要包括以下几种：（1）硝酸甘油：这是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低血压。

硝酸甘油可以通过舌下含服、口服以及静脉注射等方式服用。

（2）硝酸异山梨酯：该药物也被称为消心痛，是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低心脏前后负荷。

硝酸异山梨酯的服用方式和硝酸甘油相同。

（3）单硝酸异山梨酯：这是一种长效的硝酸酯类药物，主要用于缓解患者的心绞痛症状和改善其心脏功能。

该类药物主要通过口服以及静脉注射等方式使用。

3.硝酸酯类药物的作用（1）扩张外周血管：该类药物可以通过对机体平滑肌的直接作用，从而达到扩张各类血管的作用，扩张静脉可增加静脉贮备量，使回心血量减少，降低心室壁张力，减少心肌耗氧量。

但对卧位的心绞痛治疗效果较差。

扩张动脉主要是针对大动脉，可有效减少左心室后负荷和左心室做功。

心脏前后负荷减少，也可以降低心肌的耗氧量。

（2）改变心肌血液分布该类药物可以改善心肌顺应性，减少对心内膜下血管压力，增加心内膜下的血液供应区。

选择性扩张心外膜较大的输送血管，开放侧支循环，可以有效增加缺血区的血液供应。

（3）抗血栓降血压硝酸酯类药物还有抑制血小板的聚集和粘附作用，具有一定的抗血栓形成的作用。

此外，该类药物对于高血压患者还有一定的降压效果。

硝酸盐类药物的规范应用（全文）一、硝酸盐类药物的应用历史1、1846年第一次合成NTG——用于合成炸药2、1867年第一次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心绞痛急性发作（Lancet July27,1867）3、1879年第一次用NTG缓解心绞痛急性发作（Lancet Jan128,1879）4、1950年第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市5、1970年新适应症——心力衰竭、心肌梗塞6、1978年第一个5-ISMN ”elantan Ò”long 上市7、1980年发现新的硝酸酯药理作用:抑制血小板聚集;改善血粘度;改善缺血所致的心肌代谢异常;抑制血管平滑肌增生等.8、1987年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：NO供体药物9、1992年被美国Science杂志选为当年的明星分子(Molecule of theyear)10、1998年NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“11、1999年德国柏林举行“硝酸酯---120年”大会12、2010年中华医学会心血管分会组织主委、专家编纂的硝酸酯药物临床应用的中国专家共识。

二、硝酸盐类药物的作用机制硝酸酯是一种原药或前体药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。

目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。

形成NO的可能步骤为：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。

NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。