环糊精包合物的研究进展_张莉

环糊精包合技术研究进展关键词：β-环糊精；β-环糊精包合物；制备方法包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，又称分子胶囊〔1〕。

环糊精由于其结构具有“外亲水，内疏水”的特殊性及无毒的优良性能，可与多种客体包结，采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改善。

〔2，13〕近年来，对环糊精的研究已在各个领域取得许多成就。

本文在阅读大量文献基础上，总结出环糊精包合技术研究进展状况，以便为充分开发新疆地方植物、药物资源起到重要的参考作用。

1 环糊精的结构与性质环糊精分子结构由6个以上葡萄糖通过α-1，4糖苷键连接而成，呈桶状。

桶内形成疏水性空腔，能吸收一定大小和形状的疏水性小分子物质或基团，形成稳定的非共价复合物。

分别由六，七，八个葡萄糖单体通过α-1，4糖苷键连接而成的环糊精为α-CD,β-CD,γ-CD。

β-CD是已知效果最好的包合材料之一，在三种类型中应用最为广泛，而且已得到美国食品药物管理局的认可。

2 包合物形成的条件环糊精包合物形成的内在因素取决于环糊精和其客体的基本性质，主要有以下三方面：〔4〕2.1 主客体之间有疏水亲脂相互作用因环糊精空腔是疏水的，客体分子的非极性越高，越易被包合。

当疏水亲脂的客体分子进入环糊精空腔后，其疏水基团与环糊精空腔有最大接触，而其亲水基团远离空腔。

2.2 主客体符合空间匹配效应环糊精孔径大小不同，它们分别可选择容纳体积大小与其空腔匹配的客体分子，这样形成的包合物比较稳定。

2.3 氢键与释出高能水一些客体分子与环糊精的羟基可形成氢键，增加了包合物的稳定性。

即客体的疏水部分进入环糊精空腔取代环糊精高能水有利于环糊精包合物的形成，因为极性的水分子在非极性空腔欠稳定，易被极性较低的分子取代。

包合物的形成还受时间，反应温度，搅拌（或超声振荡）时间，反应物浓度等外在条件的影响。

3 β-CD包合物常用制备方法3.1 饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）将客分子物质或其溶液加入饱和的β-CD水溶液中，在一定的温度下搅拌相当时间后冷却使结晶，过滤，干燥即可。

文章编号:1008-9926(2001)06-0326-02 中图分类号:R943 文献标识码:Aβ2环糊精包合物制备工艺的研究进展赵　刚①,胡徽东(中国人民解放军第105医院　安徽　合肥　230031)摘　要:目的　综述β2环糊精近年来在国内药物制剂生产上的应用。

方法　从β2环糊精与药物包合的不同工艺应用于药物制剂的最佳方法进行概括。

结果　药物经β2环糊精包合后能明显提高药效,改善药物稳定性,加快药物溶解,液体药物粉末化,遮盖异味,降低副作用等。

结论　应大力开发β2环糊精在药物制剂生产上的应用。

关键词:β2环糊精;包合物;工艺 β2环糊精包合物是一种超微型药物载体,其原料是β2环糊精。

药物分子被包合或嵌入β2环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。

因而,β2环糊精包合物具有分散效果好,易于吸收,释药缓慢副反应低等特点[1]。

1　挥发油β2环糊精包合物的制备1.1　直接包合工艺　安彩贤等报道[2]药材中的活性挥发油成分应提取包合后再加入到制剂中,以保证制剂的稳定性。

影响包合物含油率和产率的主要因素为加热时的温度,通过对小茴香、当归、白术3种中药材中提取的挥发油进行β2环糊精包合研究的9组试验综合考虑,选择挥发油β2环糊精的最佳包合条件是挥发油与β2环糊精之比为1∶5于60℃搅拌2h;张玲等报道[3]肉桂挥发油在配比为0.1∶1搅拌时间1.5h 温度60℃时为最佳包合条件,油利用率均在85%以上,明显高于饱和溶液法(45.04%)及研磨法(33.15%)和胶体磨法(36.72%)。

李芳荣等报道[4]山苍子油β2环糊精包合物最佳工艺为β2环糊精20g山苍子油4ml,于37℃搅拌1h,烘烤60℃、2h制成的包合物在含油率、产率上比较多;Bhandari BR 等[5]报道β-C D与柠檬油比例在88∶12混合时间15min柠檬油胶囊的释放效果最好。

1.2　研磨法　杨红武等报道[6]缬草油β2环糊精包合物采用研磨法比饱和水溶液法油利用率高。

《维生素E-β-环糊精包合物的制备、体外释放以及对大鼠生理指标的影响研究》一、引言维生素E是一种重要的脂溶性抗氧化剂，具有多种生物活性，如抗衰老、抗癌、提高免疫力等。

然而，其水溶性差、稳定性不足等问题限制了其广泛应用。

β-环糊精作为一种天然的环状低聚糖，具有良好的水溶性和包合能力。

因此，本文研究了维生素E-β-环糊精包合物的制备、体外释放以及对大鼠生理指标的影响。

二、材料与方法1. 材料维生素E、β-环糊精、大鼠饲料等。

2. 包合物的制备（1）称取一定量的维生素E与β-环糊精，加入适量溶剂中，搅拌溶解；（2）将维生素E溶液与β-环糊精溶液混合，搅拌一定时间后，静置、过滤；（3）将滤液浓缩、干燥，得到维生素E-β-环糊精包合物。

3. 体外释放实验采用模拟胃肠液进行体外释放实验，观察包合物的释放情况。

4. 对大鼠生理指标的影响研究（1）将大鼠分为实验组和对照组，实验组饲喂含维生素E-β-环糊精包合物的饲料；（2）观察并记录大鼠的体重、毛色、活动状态等生理指标；（3）采集大鼠血液样本，检测血清中相关生化指标的变化。

三、结果与分析1. 包合物的制备与表征通过上述方法成功制备了维生素E-β-环糊精包合物。

通过红外光谱、X射线衍射等手段对包合物进行表征，证实了包合物的成功制备。

2. 体外释放实验结果体外释放实验结果显示，维生素E-β-环糊精包合物在模拟胃肠液中具有较好的释放性能，能够在一定时间内持续释放维生素E。

3. 对大鼠生理指标的影响（1）体重变化：实验组大鼠体重增长情况与对照组相比无明显差异，说明包合物对大鼠体重无不良影响。

（2）毛色与活动状态：实验组大鼠毛色光亮，活动状态良好，说明包合物对大鼠健康状况有积极影响。

（3）血清生化指标：实验组大鼠血清中抗氧化指标（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等）明显升高，说明包合物中的维生素E被有效吸收并发挥了抗氧化作用。

同时，实验组大鼠血清中其他相关生化指标与对照组相比无明显差异，说明包合物对大鼠其他生理功能无不良影响。

第１８期 收稿日期：２０２０－０６－２４β－环糊精包合物的研究进展任　敏１，２，孙希阳１，２，贺丰洋１，２，张陆军１，２，王作栋１，２，郭茗寒１，２，苏　琼１，２（１．西北民族大学化工学院，甘肃兰州　７３００３０；２．甘肃省高校环境友好复合材料及生物质利用省级重点实验室，甘肃兰州　７３００３０）摘要：β－环糊精（β－ＣＤ）是一类环状低聚糖，价格低廉且易得，因有独特的空腔结构而常被当作宿主分子，与其他物质形成包合物。

β－环糊精包合物常被作为一种药物制剂的中间体，可大量用于增加药物溶解度、提高稳定性、液体药物固体化、降低刺激性等。

β－环糊精包合物也在食品和化妆品领域应用广泛。

综述了β－环糊精包合物包合条件、影响因数及应用，并在β－环糊精包合物应用前景进行了展望。

关键词：β－环糊精；包合物；进展中图分类号：ＴＢ３４７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１８－００７７－０２ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆβ－ＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎＩｎｃｌｕｓｉｏｎＣｏｍｐｌｅｘＲｅｎＭｉｎ１，２，ＳｕｎＸｉｙａｎｇ１，２，ＨｅＦｅｎｇｙａｎｇ１，２，ＺｈａｎｇＬｕｊｕｎ１，２，ＷａｎｇＺｕｏｄｏｎｇ１，２，ＧｕｏＭｉｎｇｈａｎ１，２，ＳｕＱｉｏｎｇ１，２（１．ＮｏｒｔｈｗｅｓｔＭｉｎｚｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｃｈｏｏｌｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｌａｎｚｈｏｕ，Ｇａｎｓｕ　７３００３０，Ｃｈｉｎａ；２．ＧａｎｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙＦｒｉｅｎｄｌｙＣｏｍｐｏｓｉｔｅＭａｔｅｒｉａｌｓａｎｄＢｉｏｍａｓｓＵｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｌａｎｚｈｏｕ，Ｇａｎｓｕ　７３００３０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ（β－ＣＤ）ｉｓａｋｉｎｄｏｆｃｙｃｌｉｃｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ｗｈｉｃｈｉｓｃｈｅａｐａｎｄｅａｓｙｔｏｏｂｔａｉｎ．Ｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｕｎｉｑｕｅｃａｖｉｔｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｉｔｉｓｏｆｔｅｎｕｓｅｄａｓａｈｏｓｔｍｏｌｅｃｕｌｅｔｏｆｏｒｍｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｅｓｗｉｔｈｏｔｈｅｒｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｉｓｏｆｔｅｎｕｓｅｄａｓａｎｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｆｏｒｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｃａｎｂｅｕｓｅｄｉｎｌａｒｇｅａｍｏｕｎｔｓｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｕｇｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，ｉｍｐｒｏｖｅｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｓｏｌｉｄｉｆｙｌｉｑｕｉｄｄｒｕｇｓ，ａｎｄｒｅｄｕｃｅｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ．Ｂｅｔａ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｒｅａｌｓｏｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｆｏｏｄａｎｄｃｏｓｍｅｔｉｃｓ．Ｔｈｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｆａｃｔｏｒｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆβ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆβ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｗｅｒｅｐｒｏｓｐｅｃｔｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ（β－ＣＤ）；ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ；ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ 环糊精（ＣＤ）是从淀粉中产生的环状低聚糖，其包合物是一种分子被包嵌于环糊精分子的空穴结构中所形成的包合体。

β-环糊精包合物的研究进展09药学2 班牛卉 2009071212【摘要】环糊精作为一种重要辅料, 已广泛用于医药、食品、化装品、色谱分析等多个领域。

总结了β-环糊精的结构特点，近年来包合物研究的新成果, 介绍了环糊精包合物制备的影响因素, 新的制备方法, 表征手段等。

【关键词】包合物，β-环糊精，结构特点，制备方法,表征手段。

可溶性差的药物是一种最需要发展、研究理化性质的新药。

因为超过三分之一的药物不溶于水或水溶性不佳。

为了准备一个液态配方用量，这些药物都需要改善溶解性。

最常用的技术是调整pH值,研究潜溶、共溶,形成胶束或包合作用。

环糊精(CDs)被广泛用作络合剂对于亲油性和两亲性物质和功能赋形剂,得到了广泛使用和关注。

因为它们可以溶解在某些情况下稳定性差的水溶性药物,使这口服和肠外配方，得以实现。

CD分子特有的α-D-glucose循环的寡聚物;他们的形状像截断结出有主要和次要的羟基组织在他们位于窄和更广泛的边缘。

这个主要用于本地环糊精由6、7和8葡萄糖单位,根据单体的数量在血红素蛋白中大环,他们被分别称为α、β和γ-cyclodextrin。

,尽管外表面上大量的羟基让它们可溶于水，但这些分子有疏水的内腔。

由于这种特殊的分子结构，环糊精能够形成包含许多药物配合物和其他化合物。

[1]包合物系指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴内，形成的特殊的络合物。

这种包合物是由主分子和客分子两种组分组成，主分子即是包合材料，具有一定的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，通常按1：1 比例形成分子囊。

[2]目前在制剂中常用的包合材料为环糊精及其衍生物。

下面主要介绍一下β-环糊精制剂中的应用及研究进展。

1 β-环糊精的特点由于其结构具有“外亲水,内疏水”的特殊性及无毒的优良性能,可与多种客体包合,采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改善，如增加药物的溶解度和溶解速度，提高生物利用度；液体药物粉末化, 防止挥发性成份逸散, 提高药物稳定性；改善不良气味, 减少刺激性, 降低毒副作用等。

原辅料㊁溶剂㊁甚至杂质将直接突破生理屏障的保护进入体内ꎬ安全性风险更大ꎬ不良反应后果也更为严重ꎮ因此ꎬ用于注射剂中的辅料也将受到更严格的监管ꎮ根据国家药品监督管理局药品审评中心(ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎꎬＣＤＥ)发布的«化学药品注射剂基本技术要求(试行)»[２１]ꎬ注射剂中应选用符合注射用要求的辅料ꎬ并尽可能采用注射剂常用辅料ꎮ对于已批准上市的注射用辅料ꎬ应提供辅料来源及质量控制的详细资料ꎬ对于尚未经国家药监局按注射途径批准生产或进口的辅料ꎬ除已在国外上市注射剂中使用的和于注射剂中有使用依据的ꎬ均应按新辅料与制剂一并申报ꎮ«新药用辅料非临床安全性评价指导原则»[２２]中指出ꎬ鉴于通常药用辅料的用量相对药物活性成分本身大ꎬ并且用药途径广泛等原因ꎬ对非临床安全性评价的要求可能会比药物更为严格ꎮ对于注射剂中的辅料ꎬ应额外考察其溶血性㊁肌肉损伤㊁蛋白质结合性等ꎮ目前在我国ＣＤＥ进行登记备案的环糊精种类包括γ－ＣＤ㊁β－ＣＤ及它们的衍生物ＨＰ－β－ＣＤ㊁甲基－β－环糊精(ＲＭ－β－ＣＤ)㊁ＨＰ－γ－ＣＤ㊁ＳＢＥ－β－ＣＤꎬ其中通过与制剂关联审评的有β－ＣＤ㊁ＨＰ－β－ＣＤ和ＳＢＥ－β－ＣＤꎬ注明为供注射用的环糊精仅ＨＰ－β－ＣＤꎮ各国药典及美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)的非活性成分数据库对用于注射的各类环糊精的收录情况不同(见表１)ꎬＨＰ－β－ＣＤ和ＳＢＥ－β－ＣＤ因其在注射剂中已被广泛使用ꎬ信息更为全面ꎮ欧洲药品管理局(ＥＭＡ)于２０１７年１０月发布的«有关人用药品辅料环糊精的问答»[２３]中认为高剂量的环糊精具有活性ꎬ并可能显示出不良反应ꎬ因此对它们的安全性进行了总结评价:在注射给药方面ꎬ安全性最好的环糊精为ＨＰ－β－ＣＤ和ＳＢＥ－β－ＣＤꎬ它们被证明在较高剂量下注射给药仍安全性良好ꎬ可以２５０ｍｇ (ｋｇ ｄ)－１的剂量在２岁以上人群中给药２１ｄ(ＨＰ－β－ＣＤ)或６个月(ＳＢＥ－β－ＣＤ)ꎮ在新生儿和幼儿中ꎬ高剂量使用ＨＰ－β－ＣＤ和ＳＢＥ－β－ＣＤ的数据虽较少ꎬ但也没有毒性迹象ꎮγ－ＣＤ的安全性次之ꎬ静脉注射剂量较高时会导致大鼠肾小管上皮可逆性空泡化[６００ｍｇ (ｋｇ ｄ)－１]或小鼠轻微肾损伤[２０００ｍｇ (ｋｇ ｄ)－１]ꎮα－ＣＤ㊁β－ＣＤ及ＲＭ－β－ＣＤ注射给药后表现出肾毒性ꎬ不适合用于注射给药ꎮＥＭＡ认为环糊精作为人用辅料可能会导致不良反应ꎬ建议在药品的说明书中添加其使用风险及阈值等安全性信息ꎮ我国虽然对注射剂辅料监管的要求十分严格ꎬ但目前尚无对环糊精在注射剂中的安全性评价要求ꎮ随着环糊精在包括注射剂的各类制剂中的应用越来越广泛ꎬ我国的药品监管部门也应加强对这种辅料的监管力度ꎬ以保证其安全合理的使用ꎮ企业在含环糊精的注射剂开发过程中也需对其安全性足够重视ꎬ进行全面的体内外评价ꎬ并在药品说明书中提供安全性资料ꎬ确保用药安全ꎮ表１　用于注射剂中的环糊精在各国药典及ＦＤＡ批准药物非活性成分数据库中的收录情况环糊精种类ＣｈＰ２０２０[１５]ＢＰ２０２２[２４]ＵＳＰ４３[１４]ＦＤＡ批准药物非活性成分数据库给药途径每单位剂量最大使用量给药途径每日最大暴露量α－ＣＤɿɿɿ腔内注射１.２９ｍｇ－－γ－ＣＤɿɿɿ－－－－ＨＰ－β－ＣＤɿɿɿ静脉注射２０％Ｗ/Ｖ静脉/肌肉注射１３３３ｍｇＳＢＥ－β－ＣＤ－ɿɿ静脉注射３２００ｍｇꎻ４０％Ｗ/Ｖ肌肉注射８３３ｍｇＨＰ－γ－ＣＤ－－－－－－－２　已上市的环糊精包合物注射剂目前ꎬ被批准上市的十余中含环糊精的注射剂(见表２)中ꎬ仅包括α－ＣＤ㊁ＨＰ－β－ＣＤ㊁ＳＢＥ－β－ＣＤ及ＨＰ－γ－ＣＤꎬ其中ＨＰ－β－ＣＤ和ＳＢＥ－β－ＣＤ的使用最为常见ꎮ因为β－ＣＤ的７个吡喃葡萄糖的结构最适于大多数药物形成包合物[２５]ꎬ同时ꎬ羟丙基化和磺丁基醚化修饰改善了β－ＣＤ水溶性差及肾毒性的问题ꎬ使它们更适合于用作注射剂中辅料ꎮ在过去的三十年间ꎬ含有环糊精的注射剂已于日本㊁美国和欧洲的多个国家批准上市ꎮ２.１㊀前列地尔㊀前列地尔可用于血栓治疗ꎬ它能支持血液供应ꎬ并与抗凝剂和血小板聚集抑制剂协同合作ꎮ但前列地尔在水中的溶解度和稳定性均较差ꎬ难以直接制备成注射液ꎬ为了克服这些问题ꎬ环糊精被用于改善前列地尔的物理化学性质[２６]ꎮ辉瑞(Ｐｆｉｚｅｒ)研发的注射用前列地尔Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ是一种用于海绵体内注射以改善勃起障碍的药物ꎬ其早期上市处方中包含前列地尔㊁乳糖㊁柠檬酸钠和苯甲醇ꎮ后开发了一种ＣａｖｅｒｊｅｃｔＩｍｐｕｌｓｅ双腔注射器系统ꎬ与早期Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ的不同之处主要在于ＣａｖｅｒｊｅｃｔＩｍｐｕｌｓｅ的冻干物中使用了α－ＣＤ对药物进行包合ꎬ减少了其他３种辅料的用量ꎮ因α－ＣＤ对前列地尔的药代动力学无影响ꎬＰｆｉｚｅｒ在新处方申请时被豁免了临床药动学研究ꎬ仅进行了一项临床安全性和有效性研究证明新处方的安全性和有效性与原处方相当[２７]ꎮ此外ꎬ添加α－ＣＤ可增强冻干物的固态稳定性ꎬ特别是抑制前列地尔分解为ＰＧＡ１(一种水解产物)ꎮ早期的Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ只能保存在２０~２５ħ环境中ꎬ其中４０ｍｇ规格制剂２５ħ以下的保质期仅３个月ꎬ而ＣａｖｅｒｊｅｃｔＩｍｐｕｌｓｅ在室温下(１５~３０ħ)的保质期可以达到至少两年[２８]ꎬ稳定性显著提高ꎮ表２　已上市的含环糊精的注射剂环糊精种类药物名称剂型/给药途径商品名公司上市国家ＨＰ－β－ＣＤ丝裂霉素注射剂/静脉输液ＭｉｔｏＥｘｔｒａꎬＭｉｔｏｚｙｔｒｅｘＮｏｖａｒｔｉｓ美国盐酸特拉万星冻干粉/静脉输液ＶｉｂａｔｉｖＣｕｍｂｅｒｌａｎｄＰｈａｒｍｓ美国㊁欧盟丁苯酞注射剂/静脉注射恩必普石药集团中国双氯芬酸钠注射剂/静脉注射ＤｙｌｏｊｅｃｔＪａｖｅｌｉｎＰｈａｒｍｓＩｎｃ.英国㊁美国来特莫韦溶液/静脉注射ＰｒｅｖｙｍｉｓＭｅｒｃｋＳｈａｒｐＤｏｈｍｅ美国黄体酮注射剂/肌肉或皮下注射ＬｕｂｉｏｎＩＢＳＡ英国㊁欧盟ＳＢＥ－β－ＣＤ阿立哌唑注射剂/肌肉注射ＡｂｉｌｉｆｙＯｔｓｕｋａ美国㊁欧盟甲磺酸齐拉西酮注射剂/肌肉注射ＧｅｏｄｏｎＰｆｉｚｅｒ美国伏立康唑冻干粉/静脉输液ＶｆｅｎｄＰｆｉｚｅｒ美国㊁欧盟㊁日本瑞德西韦溶液或冻干粉/静脉注射ＶｅｋｌｕｒｙＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ.美国㊁欧盟㊁日本盐酸胺碘酮注射剂/静脉注射ＮｅｘｔｅｒｏｎｅＢａｘｔｅｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅ美国泊沙康唑溶液/静脉注射ＮｏｘａｆｉｌＭｅｒｃｋＳｈａｒｐＤｏｈｍｅ美国㊁欧盟㊁日本卡非佐米冻干粉/静脉输液ＫｙｐｒｏｌｉｓＯｎｙｘＴｈｅｒａｐ美国㊁欧盟㊁日本德拉沙星葡甲胺冻干粉/静脉输液ＢａｘｄｅｌａＭｅｌｉｎｔａ美国ＨＰ－γ－ＣＤ替肟锝[９９ｍＴｃ]注射剂/静脉注射ＣａｒｄｉｏＴｅｃＢｒａｃｃｏ美国㊀㊀还有多家前列地尔－α－ＣＤ包合物注射剂上市ꎬ如Ａｕｘｉｌｉｕｍ的Ｅｄｅｘꎬ处方中辅料为α－ＣＤ及乳糖ꎬ其临床研究[２９]已证明ꎬ前列地尔－α－ＣＤ包合物在注射后可几乎完全解离ꎻＯｎｏ的Ｐｒｏｓｔａｖａｓｉｎꎬ为冻干粉针剂ꎬ处方中辅料为α－ＣＤ及麦芽糖水合物ꎬ除海绵体内注射外ꎬ还可用于复溶后动脉注射以治疗慢性动脉闭塞症ꎬ或静脉滴注ꎬ用于血管移植术后的抗栓治疗等ꎮ２.２㊀双氯芬酸钠㊀双氯芬酸是最常用的非甾体抗炎药之一ꎬ具有解热和镇痛特性ꎮ自１９７４年以来ꎬ双氯芬酸已被证明对风湿病㊁急性关节炎症和轻度至中度疼痛极为有效ꎮ由于其溶解度低ꎬ双氯芬酸通常以其钠盐或钾盐形式使用[３０]ꎮ使用丙二醇和苯甲醇作为溶剂制备的双氯芬酸钠注射剂Ｖｏｌｔａｒｏｌ虽然增加了双氯芬酸钠的溶解性ꎬ但静脉刺激性大ꎬ必须在使用前稀释至１００ｍＬ以上ꎬ并控制输液速度ꎮ而用ＨＰ－β－ＣＤ作为增溶剂的双氯芬酸钠注射剂Ｄｙｌｏｊｅｃｔ有效解决了这些问题ꎬ起效更快(３０ｍｉｎ内镇痛效果更好)且血栓性静脉炎的发生率更低[３１]ꎮ这与ＨＰ－β－ＣＤ优越的增溶作用和安全性有关ꎬＨＰ－β－ＣＤ－双氯芬酸钠注射剂静脉更刺激小ꎬ对血小板破坏效果小ꎬ且不会引发心律失常[３２]ꎬ使Ｄｙｌｏｊｅｃｔ可以以１ｍＬ/支的小剂量在１５ｓ内完成静脉推注ꎬ迅速达到有效血药浓度ꎬ发挥效果ꎮＪａｖｅｌｉｎ公司还对临床给予３７.５ｍｇＤｙｌｏｊｅｃｔ后ＨＰ－β－ＣＤ的安全性和药代动力学情况进行了研究[３３]ꎬ约８０％~９０％的ＨＰ－β－ＣＤ经肾脏排出ꎬ总血浆清除率为(９８.０ʃ２２.７)ｍＬ ｍｉｎ－１ꎬ终末半衰期为(２.７ʃ１.４)ｈꎬ连续每日剂量给药后ＨＰ－β－ＣＤ无累积ꎮ虽然肾损害程度会影响ＨＰ－β－ＣＤ的代谢情况ꎬ但与双氯芬酸钠的消除无关ꎬ且无安全性风险ꎬ故在轻度至中度肾损伤患者中无需进行剂量调整ꎮ２.３㊀来特莫韦㊀人类巨细胞病毒(ｈｕｍａｎｃｙｔｏｍｅｇａ￣ｌｏｖｉｒｕｓꎬＨＣＭＶ)疾病常见于免疫功能低下的个体ꎬ尤其是移植受者ꎮ除严重的肺炎外ꎬＨＣＭＶ疾病的临床表现包括胃肠道并发症ꎬ导致口服药物的摄入和吸收困难ꎬ使治疗更加复杂[３４]ꎮ目前的抗ＨＣＭＶ药物ꎬ如更昔洛韦㊁膦甲酸钠和西多福韦ꎬ都有显著的副作用ꎬ且出现了耐药性ꎮ来特莫韦是一种新开发的抗病毒药物ꎬ通过抑制巨细胞病毒末端酶复合物发挥作用[３５]ꎬ其不良反应更小ꎬ更不易产生耐药性ꎬ且对异基因造血干细胞移植的成年ＨＣＭＶ血清阳性患者能起到预防作用[３６]ꎮ目前上市的来特莫韦制剂有薄膜包衣片和静脉注射液两种剂型ꎬ其中静脉注射的给药方式适用范围更广ꎬ在有ＨＣＭＶ疾病的胃肠道并发症及移植物抗宿主病[３７]的患者中均可使用ꎬ并且可以在移植后立即使用ꎬ作用更及时[３８]ꎮ早期研发过程中曾开发一种来特莫韦的精氨酸磷酸盐缓冲注射剂ꎬ但其临床研究中出现局部不耐受现象ꎬ受试者输液部位存在疼痛ꎮ出于增溶性能和减少注射部位刺激性的角度考虑ꎬ一种新型基于ＨＰ－β－ＣＤ的制剂被设计用于来特莫韦静脉注射[３４]ꎬＨＰ－β－ＣＤ在来特莫韦注射液中作为赋形剂的可行性已得到证实[３９]ꎬ在两种规格(２４０ｍｇꎻ４８０ｍｇ)的注射剂中用量分别为１８００ｍｇ和３６００ｍｇꎬ临床试验中未发现与ＨＰ－β－ＣＤ相关的肾损伤ꎬ且无局部不耐受现象发生ꎬ证明其在注射剂中安全性良好[４０]ꎮ２.４㊀瑞德西韦㊀瑞德西韦是ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ在十多年前研发的一种单磷酸酰胺前药ꎬ对ＲＮＡ病毒有广泛抑制作用ꎬ被用于治疗埃博拉病毒和其他几种冠状病毒引起的感染ꎬ如中东呼吸综合征(ＭｉｄｄｌｅＥａｓｔｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＭＥＲＳ)和严重急性呼吸综合征(ｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＳＡＲＳ)等[４１]ꎮ它也是ＦＤＡ批准的第一种用于治疗２０１９冠状病毒病的药物(Ｖｅｋｌｕｒｙ)ꎮ由于瑞德西韦的肝脏首过效应高ꎬ不能经口服使用[４２]ꎬ因此以肠外溶液的形式静脉输注是其唯一经批准的给药途径ꎮＶｅｋｌｕｒｙ包含注射液和注射用粉末两种形式ꎬ均以ＳＢＥ－β－ＣＤ为赋形剂ꎬ用量分别为瑞德西韦的６０倍(６ｇ)和３０倍(３ｇ)ꎬ虽然其中ＳＢＥ－β－ＣＤ浓度较大ꎬ但各项安全性数据中均未发现其毒性作用[４３]ꎮ瑞德西韦难溶于水(溶解度:０.０２８ｍｇ ｍＬ－１)ꎬ因此制剂中必须使用增溶剂[４４]ꎮＳＢＥ－β－ＣＤ具有很好的增溶和稳定作用ꎬ永久带负电荷的ＳＢＥ－β－ＣＤ能够通过非共价分子间相互作用对瑞德西韦进行包合ꎬ从而显著提高其溶解度ꎬＳＢＥ－β－ＣＤ上的磺丁基基团也对增强包合物的稳定性起到了关键作用[４５]ꎮ研究显示ꎬ瑞德西韦在２０％(Ｗ/Ｗ)的聚山梨酯８０的水溶液中溶解度为３.９ｍｇ ｍＬ－１ꎬＰＥＧ－４００溶液中为３.３ｍｇ ｍＬ－１ꎬ而在该浓度的ＳＢＥ－β－ＣＤ中ꎬ溶解度可达８.５ｍｇ ｍＬ－１[４６]ꎮ２.５㊀盐酸胺碘酮㊀盐酸胺碘酮是一种Ⅲ类抗心律失常药物ꎬ能阻断心脏组织中的心肌钙㊁钾和钠通道ꎬ还可以抑制α和β肾上腺素能受体[４７]ꎮ除了具有抗心律失常的功效外ꎬ胺碘酮几乎没有负性肌力活性ꎬ这使其成为心血管功能受损患者的理想药物[４８]ꎮ目前ꎬ胺碘酮是治疗 广谱 房性和室性心律失常的最有效㊁最常用的抗心律失常药ꎬ约占世界市场的３０％[４９]ꎮ最常用的胺碘酮注射剂Ｃｏｒｄａｒｏｎｅ中使用聚山梨酯８０作为稀释剂ꎬ聚山梨酯８０可引起低血压ꎬ导致使用这种注射剂的患者出现低血压和心动过缓等不良反应的概率增加ꎬ１８３６例使用Ｃｏｒｄａｒｏｎｅ治疗的患者中ꎬ２８８例(１６％)发生了药物相关性低血压[５０]ꎮ而新开发的胺碘酮注射剂Ｎｅｘｔｅｒｏｎｅ中ꎬ用一种没有任何血流动力学效果的稀释剂Ｃａｐｔｉｓｏｌ(一种磺丁基醚－β－环糊精)代替聚山梨酯８０ꎬ有效改善了其副作用[５１－５２]ꎮ其非临床药理学与毒理学研究证明ꎬ在相同剂量下ꎬＣｏｒｄａｒｏｎｅ会使麻醉犬只出现低血压ꎬ而Ｎｅｘｔｅｒｏｎｅ无此不良反应[５３]ꎮ临床研究表明ꎬＮｅｘｔｅｒｏｎｅ与Ｃｏｒｄａｒｏｎｅ在健康志愿者中生物等效ꎬ环糊精包合物的形成不影响胺碘酮的药代动力学[５０]ꎮ３　环糊精注射剂的发展前景近年来ꎬ随着对环糊精的聚集特性㊁结构修饰㊁包合过程等方面研究ꎬ发现了它在新型注射剂中应用的更多可能:环糊精可以单独或与其他赋形剂组合形成聚集体ꎻ环糊精结构的结合能力也可用于修饰共轭聚合物的性质ꎬ添加靶向配体㊁生物相容性增强剂或附加疗法ꎬ用于靶向癌组织和输送各种治疗药物ꎻ通过控制环糊精环结构本身的水解ꎬ还可用于控制其内包封的药物释放[５４]ꎮ这些新型改性环糊精和环糊精聚合物已经在纳米颗粒的制备㊁基因递送㊁水凝胶的形成等多方面证明了其发展前景ꎮ３.１㊀基于环糊精的注射用纳米粒㊀环糊精改善药物水溶性㊁增加载药量的能力以及纳米粒靶向给药的潜力ꎬ为环糊精和纳米粒在制剂中的联合使用提供了巨大机遇ꎬ可以在改善药物的溶解性㊁提高稳定性和包封效率㊁防止药物降解方面发挥效果ꎮ包含环糊精的纳米系统可分为仅由聚集ＣＤ和/或包合物组成的纳米粒ꎬ以及还含有其他成分的纳米粒ꎬ如聚合物纳米粒㊁基于脂质的纳米粒㊁金属纳米粒等[５５]ꎮ３.１.１㊀仅由聚集ＣＤ和/或包合物组成的纳米粒㊀环糊精可在水溶液中自组装形成瞬时团簇㊁纳米粒子和小的低聚糖微粒ꎮ天然α－ＣＤ㊁β－ＣＤ和γ－ＣＤ在纯水溶液中的临界聚集浓度(ｃｒｉｔｉｃａｌａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎꎬＣＡＣ)分别为２５㊁８和９ｍｇ ｍＬ－１ꎬＨＰ－β－ＣＤ异构体混合物的ＣＡＣ估计可达到１１８ｍｇ ｍＬ－１或更高ꎮ药物/ＣＤ包合物的形成会使ＣＡＣ发生改变ꎬ与胶束一样ꎬ水溶性聚合物可以增强环糊精的增溶效果ꎮ药物/ＣＤ包合物纳米粒的形成可以对环糊精的药物递送能力产生显著影响ꎬ增加环糊精通过某些黏膜增强药物输送的能力[５６]ꎬ还可将药物输送到特定器官[５７]ꎮ３.１.２㊀聚合物纳米粒㊀Ａｈｍｅｄ等[５８]合成了一种由Ｌ－赖氨酸交联琥珀酰－β－ＣＤ组成的纳米药物载体ꎬ该载体通过超分子主客体相互作用与胺碘酮结合ꎬ并具有高巨噬细胞亲和力ꎮ纳米颗粒辅助胺碘酮给药使药物靶向心肌巨噬细胞ꎬ对心脏组织的选择性递送效果提高了２５０％ꎬ并减少了肺部蓄积ꎬ降低了非靶向毒性ꎮＪａｄｈａｖ等[５９]采用双乳液溶剂蒸发法制备了负载地塞米松磷酸钠(ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｓｏｄｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＤＳＰ)的长链脂肪酸氯化物棕榈酸疏水改性环糊精纳米颗粒ꎬ纳米颗粒粒径<１２０ｎｍꎬ包封率高ꎬ稳定性好ꎮ体外溶血和体内急性毒性研究证明该改性环糊精安全性好ꎬ能作为一种可行的注射给药纳米载体系统ꎮ包封后ＤＳＰ的药代动力学曲线显示ＡＵＣ增加２.３倍ꎬ平均滞留时间延长ꎬ这增加了纳米粒通过高通透性和滞留(ｅｎｈａｎｃｅｄｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｒｅｔｅｎｔｉｏｎꎬＥＰＲ)效应外渗到炎症部位的可能性ꎮ佐剂诱导关节炎大鼠模型的药效学研究和安全性评估显示ꎬ与市售制剂相比ꎬ其抗关节炎活性极佳ꎬ且副作用显著减少ꎮ这些结果表明ꎬＤＳＰ－ＣＤ纳米粒可作为治疗类风湿关节炎的一种有前途的药物递送系统ꎮ３.１.３㊀金属纳米粒㊀含有环糊精包裹的抗癌药物的金属纳米载体在有效癌症治疗中具有巨大潜力ꎬ将药物包裹在金㊁银和金属氧化物(磁性)等金属纳米颗粒中有助于克服化疗的局限性ꎬ将抗癌药物有效地运送到靶点ꎮ此外ꎬ这些金属可以通过近红外辐射或磁场从外部触发ꎬ从而改善药物释放动力学ꎮ一些常用的化疗药物ꎬ如阿霉素㊁紫杉醇㊁甲氨蝶呤等ꎬ由于其疏水性而迅速降解ꎬ并表现出体内不稳定性ꎮ环糊精为包裹此类疏水性药物提供结构相容性ꎬ并在不显示任何全身毒性的情况下提高其负载能力㊁溶解性和稳定性[５]ꎮＳｈｅｌｌｅｙ等[６０]开发了用α－ＣＤ和柠檬酸修饰的ｐＨ响应型氧化铁纳米粒ꎬ用于递送抗癌剂槲皮素ꎮ该纳米粒在肿瘤细胞的酸性环境中大量释放槲皮素ꎬ而在正常ＮＩＨ－３Ｔ３细胞的细胞活力极小ꎮ这种刺激性响应的纳米粒可能会产生一种有效的抗癌分子药物递送系统ꎮ３.１.４㊀用于ｓｉＲＮＡ递送的纳米粒㊀使用阳离子改性的环糊精和核酸之间的静电力可使之相互作用聚集成纳米颗粒ꎬ用于递送ｓｉＲＮＡ[６１]ꎮ由于纳米结构的产生ꎬ环糊精聚阳离子显示出两亲特性ꎬｓｉＲＮＡ被浓缩并封装在该结构中形成大分子ꎬ从而改善肿瘤细胞血管ＥＰＲ效应ꎮ环糊精还可以导致膜破裂ꎬ从而提高ｓｉＲＮＡ的渗透性ꎮ这种破坏比单独的质子海绵效应更优ꎬ因为它不仅可以通过增加摄取ꎬ还可以通过增加核内体逃逸来改善向细胞质的输送ꎮ因此ꎬ环糊精的多功能阳离子纳米载体无论是在作为ｓｉＲＮＡ转染的合适载体ꎬ还是增加特异性靶向配体的功能后作为特定癌症治疗中的有效ｓｉＲＮＡ纳米载体ꎬ或是同时递送ｓｉＲＮＡ和化疗药物等方面均具有广泛前景[６２]ꎮＭｏｎｉｑｕｅ等[６３]制备了一种用于治疗亨廷顿病(ＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅꎬＨＤ)的基于修饰环糊精纳米粒的新型递送系统ꎬ该纳米粒装载有针对亨廷顿(ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎꎬｈｔｔ)基因的ｓｉＲＮＡꎬ并与血脑屏障穿梭肽狂犬病病毒糖蛋白复合ꎮ体外血脑屏障模型显示ꎬ该制剂成功穿过脑内皮细胞ꎬ将包裹的ｓｉＲＮＡ释放到神经元细胞的细胞质中ꎬ并介导ｈｔｔ基因的部分沉默ꎬ靶向纳米粒的沉默效率比非靶向制剂高２０％ꎮ证明了环糊精平台是一个用于提供基于ｓｉＲＮＡ的ＨＤ治疗药物的有希望的选择ꎬ并具有更广泛的潜力ꎬ可以治疗中枢神经系统中具有基因验证靶点的其他疾病ꎮ３.２㊀基于环糊精的注射用水凝胶㊀可注射水凝胶以液体形式注入ꎬ并通过原位化学/酶聚合或快速溶胶－凝胶相变转化为固体形式ꎬ而不需要有毒或变性交联剂ꎮ这类水凝胶的溶胶形式可以结合药物㊁蛋白质甚至细胞ꎬ实现其局部或全身应用和控制释放[６４]ꎮ环糊精是一种非常有前途的柔性水凝胶构建材料ꎬ其与客体分子之间的超分子相互作用下形成的超分子水凝胶可以定义为由物理相互作用产生的高度有序的网络ꎮ由于这一特点ꎬ超分子水凝胶通常比更无序或化学交联网络的系统表现出更强的物理性能(即稳定性㊁对外部环境的响应性㊁机械性能和可逆性)ꎬ更易调节ꎬ并且能够自我修复[６５]ꎮ目前已有大量基于环糊精的注射用水凝胶投入研究ꎮ环糊精的包合过程受到温度的影响ꎬ部分包合过程可在低温下形成ꎬ加热后解离ꎮ利用这一性质ꎬＯｋｕｂｏ等[６６]开发了一种缓释热响应性注射水凝胶ꎮ通过向疏水改性羟丙甲纤维素(ＨＭ－ＨＰＭＣ)水凝胶中加入β－ＣＤꎬ发生包合作用ꎬ可使高黏度的ＨＭ－ＨＰＭＣ转变为低黏度溶胶ꎮＨＭ－ＨＰＭＣ/β－ＣＤ水凝胶在接近体温时发生解离ꎬ黏度增大ꎬ转变为凝胶ꎮ向该水凝胶载体中载入胰岛素后ꎬ可使胰岛素在大鼠体内的平均滞留时间延长１.６倍ꎬ证明ＨＭ－ＨＰＭＣ/β－ＣＤ水凝胶是一种成功的热响应性可注射缓释水凝胶载体ꎮ可局部定位注射在肿瘤内或肿瘤周围的原位水凝胶是一种可以降低全身毒性反应㊁精准调节药物释放的有效的局部化疗载体ꎮＦｉｏｒｉｃａ等[６７]利用透明质酸胺衍生物和乙烯砜功能化β－ＣＤ中氨基和乙烯基之间的偶氮型Ｍｉｃｈａｅｌ反应ꎬ使其在３７ħ的水环境中发生快速自发的交联过程ꎬ开发了一种可注射原位形成水凝胶ꎮ该载体中阿霉素被β－ＣＤ包合ꎬ可于注射部位缓慢释放ꎮ体内研究表明ꎬ该药物水凝胶可有效减小小鼠实体瘤体积ꎬ且不对其他组织造成细胞毒性副作用ꎬ证明该载体可以成为实体瘤局部化疗的有效手段ꎮ４　总结环糊精及其衍生物因其优越的增溶及稳定性能ꎬ以及良好的生物相容性和低毒性ꎬ已经在多种上市注射剂中得到应用ꎮ并且ꎬ环糊精形成聚集体的特性及其结构结合多种功能性配体的能力使其能参与纳米粒㊁水凝胶等药物递送载体的形成ꎬ实现靶向递送㊁ｐＨ响应㊁热响应㊁药物控释等多种功能ꎬ具有广阔的发展前景ꎮ但由于环糊精存在一定活性ꎬ部分环糊精具有肾毒性ꎬ在其使用过程ꎬ尤其是用于注射剂中时ꎬ必须对其安全性进行全面评价ꎮ随着溶解性更优㊁安全性更好㊁功能性更强的环糊精衍生物的开发ꎬ相信环糊精将成为难溶性药物注射剂和新型注射载体开发过程中更受青睐的选择ꎮ参考文献:[１]㊀ＳＨＥＯＲＡＮＲꎬＫＨＯＫＲＡＳＬꎬＣＨＡＷＬＡＶꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｅｎｔＰａｔｅｎｔｓꎬＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓꎬＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＣｈａｒ￣ａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＬｉｐｏｓｏｍｅｓ[Ｊ].ＲｅｃｅｎｔＰａｔＮａｎｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１３(１):１７－２７.[２]ＳＡＲＫＡＲＡꎬＦＡＴＩＭＡＩꎬＪＡＭＡＬＱＭＳꎬｅｔａｌ.ＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｓａＣａｒｒｉｅｒＳｙｓｔｅｍｆｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＡｃｒｏｓｓＢｌｏｏｄＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒ[Ｊ].ＣｕｒｒＤｒｕｇＭｅｔａｂꎬ２０１７ꎬ１８(２):１２９－１３７.[３]ＷＯＮＧＣＹꎬＡＬ－ＳＡＬＡＭＩＨꎬＤＡＳＳＣＲ.Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓꎬｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓａｎｄｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ:Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌ￣ｏｐｍｅｎｔｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓｆｏｒｏｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｉｎｓｕｌｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１８ꎬ５３７(１/２):２２３－２４４.[４]ＬＯＦＴＳＳＯＮＴꎬＳＴＥＦáＮＳＳＯＮＥ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓａｎｄｔｏｐｉｃａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏｔｈｅａｎｔｅｒｉｏｒａｎｄｐｏｓｔｅｒｉｏｒｓｅｇｍｅｎｔｓｏｆｔｈｅｅｙｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５３１(２):４１３－４２３. [５]ＧＡＮＤＨＩＳꎬＳＨＥＮＤＥＰ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ－ｍｏｄｉｆｉｅｄｍｅｔａｌｌｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２１(３３９):４１－５０.[６]ＬＩＪꎬＧＡＯＨꎬＹＥＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｓｉｌｉｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇ/ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ/ｐｏｌｙｍｅｒｔｅｒｎａｒｙｃｏｍｐｌｅｘｅｓｂｙｍａｃｈｉｎｅｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｏｄｅｌｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ[Ｊ].ＣａｒｂｏｈｙｄｒＰｏｌｙｍꎬ２０２２(２７５):１１８７１２.[７]ＪＩＣＳＩＮＳＺＫＹＬꎬＭＡＲＴＩＮＡＫꎬＣＲＡＶＯＴＴＯＧ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎｔｈｅａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＤｒｕｇＤｅｌｉｖＳｃｉＴｅｃｈｎｏｌꎬ２０２１(６４):１０２５８９.[８]何仲贵.环糊精包合物技术[Ｍ].北京:人民卫生出版社ꎬ２００８.[９]ＬＩＵＪꎬＤＩＮＧＸꎬＦＵＹꎬｅｔａｌ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｂａｓｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｍａｃｒｏｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２１(２１２):１１３１０５.[１０]ＳＲＩＰＥＴＣＨＳꎬＰＲＡＪＡＰＡＴＩＭꎬＬＯＦＴＳＳＯＮＴ.ＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓａｎｄＤｒｕｇＭｅｍｂｒａｎｅＰｅｒｍｅａｔｉｏｎ:Ｔｈｅｒｍｏｄｙ￣ｎａｍｉｃＣｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＳｃｉꎬ２０２２ꎬ１１１(９):２５７１－２５８０.[１１]ＣＯＮＣＥＩÇÃＯＪꎬＡＤＥＯＹＥＯꎬＣＡＢＲＡＬ－ＭＡＲＱＵＥＳＨＭꎬｅｔａｌ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓａｓｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓｉｎｔａｂｌｅｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０１８ꎬ２３(６):１２７４－１２８４. [１２]ＪＡＭＢＨＥＫＡＲＳＳꎬＢＲＥＥＮＰ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎｐｈａｒｍａ￣ｃｅｕｔｉｃａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＩＩ:ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎꎬｂｉｎｄｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔꎬａｎｄｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０１６ꎬ２１(２):３６３－３６８.[１３]ＬＩＰꎬＳＯＮＧＪꎬＮＩＸꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｉｎｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｓｏｌ￣ｕｂｉｌｉｚｉｎｇｃａｐａｃｉｔｙｏｆｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ－β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｅｇｒｅｅｏｆｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１３(１/２):３４７－３５６.[１４]ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ.Ｕ.Ｓ.Ｐｈａｒ￣ｍａｃｏｐｅｉａ４３/ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ３８[Ｍ].Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ:Ｕ￣ｎｉｔｅｄＢｏｏｋＰｒｅｓｓꎬ２０２０.[１５]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０２０年版(四部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０２０.[１６]ＳＥＲＮＯＴꎬＧＥＩＤＯＢＬＥＲＲꎬＷＩＮＴＥＲＧ.Ｐｒｏｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｚａ￣ｔｉｏｎｂｙｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎｔｈｅｌｉｑｕｉｄａｎｄｄｒｉｅｄｓｔａｔｅ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０１１ꎬ６３(１３):１０８６－１１０６.[１７]ＬＯＦＴＳＳＯＮＴ.ＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎＰａｒｅｎｔｅｒａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＳｃｉꎬ２０２１ꎬ１１０(２):６５４－６６４.[１８]ＬＯＦＴＳＳＯＮＴꎬＪＡＲＨＯＰꎬＭÁＳＳＯＮＭꎬｅｔａｌ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２００５ꎬ２(２):３３５－３５１.[１９]ＳＵＶＡＲＮＡＰꎬＣＨＡＵＤＨＡＲＩＰꎬＬＥＷＩＳＳＡ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ－ＢａｓｅｄＳｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒＴｅｒｎａｒｙＣｏｍｐｌｅｘｅｓ:ＥｍｅｒｇｉｎｇＲｏｌｅｏｆＴｅｒｎａｒｙＡｇｅｎｔｓｏｎＤｒｕｇＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙꎬＳｔａｂｉｌｉｔｙꎬａｎｄＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ[Ｊ].ＣｒｉｔＲｅｖＴｈｅｒＤｒｕｇＣａｒｒｉｅｒＳｙｓｔꎬ２０２２ꎬ３９(５):１－５０.[２０]ＲＩＮＣ Ｎ－Ｌ ＰＥＺＪꎬＡＬＭＡＮＺＡ－ＡＲＪＯＮＡＹＣꎬＲＩＡＳＣＯＳＡＰꎬｅｔａｌ.Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｏｄｅｘ￣ｔｒｉｎｓｉｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｆｉｅｌｄ[Ｊ].ＪＤｒｕｇＤｅｌｉｖＳｃｉＴｅｃｈｎｏｌꎬ２０２１(６１):１０２１５６.[２１]国家药品监督管理局药品审评中心.化学药品注射剂基本技术要求(试行)[ＥＢ/ＯＬ].(２００８－０１－１０)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ/ｚｄｙｚ/ｄｏｗｎｌｏａｄＡｔｔ?ｉｄＣＯＤＥ＝９６３４１ｂｂｄ４ａ５ｅｆａ３９０ｄ９２２３ｅ６ｄ８２０２ｃ１ｂ.[２２]国家药品监督管理局药品审评中心.新药用辅料非临床安全性评价指导原则[ＥＢ/ＯＬ].(２０１２－０５－１５)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ/ｚｄｙｚ/ｄｏｍｅｓ￣ｔｉｃｉｎｆｏｐａｇｅ?ｚｄｙｚＩｄＣＯＤＥ＝９３２０ｄｂｅ８ａｅ０ｂｄｂ１ｆ７９８ａｄ９９７１ｂｃｄ０ｄｃ１.[２３]ＥＭＡ.Ｑｕｅｓｔｉｏｎｓａｎｄａｎｓｗｅｒｓｏｎｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｕｓｅｄａｓｅｘ￣ｃｉｐｉｅｎｔｓｉｎｍｅｄｉｃｉｎａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｆｏｒｈｕｍａｎｕｓｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１７－１０－０９)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｅｍａ.ｅｕｒｏｐａ.ｅｕ/ｅｎ/ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ｒｅｐｏｒｔ/ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ－ｕｓｅｄ－ｅｘ￣ｃｉｐｉｅｎｔｓ－ｒｅｐｏｒｔ－ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ－ｓｕｐｐｏｒｔ－ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ－ａｎｓｗｅｒｓ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ－ｕｓｅｄ＿ｅｎ.ｐｄｆ.[２４]ＯｆｆｉｃｅＢＰＣ.ＢｒｉｔｉｓｈＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０２２[Ｓ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＴｈｅＳｔａｔｉｏｎｅｒｙＯｆｆｉｃｅꎬ２０２２.[２５]ＳＴＥＬＬＡＶＪꎬＲＡＪＥＷＳＫＩＲＡ.Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ－β－ｃｙｃｌｏ￣ｄｅｘｔｒｉｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５８３):１１９３９６.[２６]ＷＩＥＳＥＭꎬＣＯＲＤＥＳＨＰꎬＣＨＩＨꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ１ｗｉｔｈａｌｐｈａ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎａｑｕｅｏｕｓｓｙｓ￣ｔｅｍｓ:ｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＳｃｉꎬ１９９１ꎬ８０(２):１５３－１５６.[２７]ＦＤＡ.ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ[ＥＢ/ＯＬ].(２００２－０６－１１)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｎｄａ/２００２/２１－２１２＿Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ＿ｂｉｏｐｈａｒｍｒ.ｐｄｆ.[２８]ＳＨＥＥＨＹＰＭꎬＲＡＭＳＴＡＤＴ.Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｏｌｅｃ￣ｕｌａｒｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎｃｏｎｓｔａｎｔｂｅｔｗｅｅｎａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌａｎｄａｌｐｈａ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｂｙｃｏｎｄｕｃｔｏｍｅｔｒｙ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒａｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＢｉｏｍｅｄＡｎａｌꎬ２００５ꎬ３９(５):８７７－８８５.[２９]ＦＤＡ.ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ[ＥＢ/ＯＬ].(１９９７－０６－１２)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｎｄａ/９７/２０６４９＿ＥＤＥＸ＿ＢＩＯＰＨＡＲＭＲ.ＰＤＦ.[３０]ＢＯＵＭＹＡＷꎬＴＡＯＵＦＩＫＮꎬＡＣＨＡＫＭꎬｅｔａｌ.Ｅｌｅｃｔｒｏ￣ｃｈｅｍｉｃａｌｓｅｎｓｏｒｓａｎｄｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｄｉｃｌｏｆｅｎａｃｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌꎬｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｗａｔｅｒｓａｍｐｌｅｓ[Ｊ].ＴａｌａｎｔａＯｐｅｎꎬ２０２１(３):１０００２６.[３１]ＬＥＥＳＯＮＲＭꎬＨＡＲＲＩＳＯＮＳꎬＥＲＮＳＴＣＣꎬｅｔａｌ.Ｄｙｌｏｊｅｃｔꎬａｎｏｖｅｌｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｄｉｃｌｏｆｅｎａｃｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎꎬｏｆｆｅｒｓｇｒｅａｔｅｒｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｔｈａｎｖｏｌｔａｒｏｌｆｏｒｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｄｅｎｔａｌｐａｉｎ[Ｊ].ＲｅｇＡｎｅｓｔｈＰａｉｎＭｅｄꎬ２００７ꎬ３２(４):３０３－３１０. [３２]ＨＯＹＳＭ.ＤｉｃｌｏｆｅｎａｃＳｏｄｉｕｍＢｏｌｕｓＩｎｊｅｃｔｉｏｎ(Ｄｙｌｏｊｅｃｔ(ＴＭ)):ＡＲｅｖｉｅｗｉｎＡｃｕｔｅＰａｉｎＭａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１６ꎬ７６(１２):１２１３－１２２０.[３３]ＦＤＡ.ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１４－１２－２３)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｎｄａ/２０１４/０２２３９６Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＣｌｉｎＰｈａｒｍＲ.ｐｄｆ.[３４]ＥＲＢ－ＺＯＨＡＲＫꎬＫＲＯＰＥＩＴＤꎬＳＣＨＥＵＥＮＰＦＬＵＧＪꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌβ－ＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＬｅｔｅｒｍｏｖｉｒ:ＡＰｈａｓｅＩꎬＲａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬＳｉｎｇｌｅ－ＡｓｃｅｎｄｉｎｇꎬａｎｄＭｕｌｔｉｐｌｅ－ＤｏｓｅＴｒｉａｌ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１０(６):４８７－４９５.[３５]ＬＪＵＮＧＭＡＮＰꎬＳＣＨＭＩＴＴＭꎬＭＡＲＴＹＦＭꎬｅｔａｌ.ＡＭｏｒｔａｌｉｔｙＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＬｅｔｅｒｍｏｖｉｒＰｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｆｏｒＣｙｔｏｍｅｇａ￣ｌｏｖｉｒｕｓ(ＣＭＶ)ｉｎＣＭＶ－ｓｅｒｏｐｏｓｉｔｉｖｅＲｅｃｉｐｉｅｎｔｓｏｆＡｌｌｏｇｅ￣ｎｅｉｃＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０２０ꎬ７０(８):１５２５－１５３３.[３６]ＫＯＭＡＴＳＵＴＥꎬＨＯＤＯＷＡＮＥＣＡＣꎬＣＯＬＢＥＲＧ－ＰＯＬＥＹＡＭꎬｅｔａｌ.Ｉｎ－ｄｅｐｔｈｇｅｎｏｍｉｃａｎａｌｙｓｅｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｎｏｖｅｌｌｅ￣ｔｅｒｍｏｖｉｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｃｙｔｏ￣ｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓＵＬ５６ａｎｄＵＬ８９ｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔｓ[Ｊ].ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓꎬ２０１９(１６９):１０４５４９.[３７]ＭＡＲＴＹＦＭꎬＬＪＵＮＧＭＡＮＰꎬＣＨＥＭＡＬＹＲＦꎬｅｔａｌ.Ｌｅｔｅｒ￣ｍｏｖｉｒＰｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｆｏｒＣｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓｉｎＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ－ＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１７ꎬ３７７(２５):２４３３－２４４４.[３８]ＰＩＲＥＴＪꎬＢＯＩＶＩＮＧ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｅｔｅｒｍｏｖｉｒａｎｄｍａｒｉｂａｖｉｒ:Ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｈｕｍａｎｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓｄｒｕｇｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓꎬ２０１９(１６３):９１－１０５.[３９]ＧＡＲＲＩＤＯＰＦꎬＣＡＬＶＥＬＯＭꎬＢＬＡＮＣＯ－ＧＯＮＺáＬＥＺＡꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＬｏｒｄｏｆｔｈｅＮａｎｏＲｉｎｇｓ:ＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓａｎｄｔｈｅｂａｔｔｌｅａｇａｉｎｓｔＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５８８):１１９６８９.[４０]ＦＤＡ.ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１７－１１－０８)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｎｄａ/２０１７/２０９９３９Ｏｒｉｇ１ｓ０００ꎬ２０９９４０Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＣｌｉｎＰｈａｒｍＲ.ｐｄｆ. [４１]ＰＩÑＥＩＲＯÁꎬＰＩＰＫＩＮＪꎬＡＮＴＬＥＶꎬｅｔａｌ.Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｖｅｒｓｕｓｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｅｓｔｏｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｄｒｕｇｓｗｉｔｈｃｙｃｌｏ￣ｄｅｘｔｒｉｎｓ.Ａｃａｓｅｓｔｕｄｙｕｓｉｎｇｓｕｌｐｈｏｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ－β－ｃｙｃｌｏｄｅｘ￣ｔｒｉｎｓａｎｄｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ[Ｊ].ＪＭｏｌＬｉｑꎬ２０２１(３４３):１１７５８８. [４２]ＣＡＯＹＣꎬＤＥＮＧＱＸꎬＤＡＩＳＸ.Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒｆｏｒｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２ｃａｕｓｉｎｇＣＯＶＩＤ－１９:Ａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｖｉｄｅｎｃｅ[Ｊ].ＴｒａｖｅｌＭｅｄＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０２０(３５):１０１６４７.[４３]ＦＤＡ.ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＲｅｖｉｅｗ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２０－１０－２２)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｎｄａ/２０２０/２１４７８７Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＣｌｉｎｐｈａｒｍＲ.ｐｄｆ.[４４]ＳＺＥＮＴＥＬꎬＰＵＳＫáＳＩꎬＳＯＨＡＪＤＡＴꎬｅｔａｌ.Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ－ｂｅｔａ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ－ｅｎａｂｌｅｄａｎｔｉｖｉｒａｌｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ:Ｃｈａｒａｃｔｅｒ￣ｉｚａｔｉｏｎｏｆｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ－ａｎｄｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣａｒｂｏｈｙｄｒＰｏｌｙｍꎬ２０２１(２６４):１１８０１１.[４５]ＶÁＲＮＡＩＢꎬＭＡＬＡＮＧＡＭꎬＳＯＨＡＪＤＡＴꎬｅｔａｌ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｙｓｔｅｍｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＢｉｏｍｅｄＡｎａｌꎬ２０２２(２０９):１１４４８２.[４６]ＬＡＲＳＯＮＮ.ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇａｎＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ:ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ:ＵＳ２０１９０８３５２５[Ｐ].２０１９－０３－２１.[４７]ＭＨＯＵＭＡＤＩＡꎬＥＬＫＨＡＳＨＡＢＭꎬＰＲＩＬＬＩＥＵＸＳꎬｅｔａｌ.Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｅａｔｂｅｈａｖｉｏｒｏｆａｍｉｏｄａｒｏｎｅｈｙｄｒｏ￣ｃｈｌｏｒｉｄｅ[Ｊ].ＴｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａＡｃｔａꎬ２０２２(７０８):１７９１２１. [４８]ＦＥＤＵＳＫＡＥＴꎬＴＨＯＭＡＢＮꎬＴＯＲＪＭＡＮＭＣꎬｅｔａｌ.ＡｃｕｔｅＡｍｉｏｄａｒｏｎｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＴｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＪＣａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃＶａｓｃＡｎｅｓｔｈꎬ２０２１ꎬ３５(５):１４８５－１４９４.[４９]ＭＵＪＯＶＩＣ'ＮꎬＤＯＢＲＥＶＤꎬＭＡＲＩＮＫＯＶＩＣ'Ｍꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｍｉｏｄａｒｏｎｅｉｎｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｏｍｐｌｅｘｃａｒｄｉａｃａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓꎬ２０２０(１５１):１０４５２１.[５０]ＦＤＡ.ＭｅｄｉｃａｌＲｅｖｉｅｗ(ｓ)－Ｎｅｘｔｅｒｏｎｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２００８－１２－２４)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｎｄａ/２００８/０２２３２５ｓ０００＿ＭｅｄＲ.ｐｄｆ. [５１]ＣＨＯＷＤＨＵＲＹＡꎬＦＥＲＮＡＮＤＥＳＢꎬＭＥＬＨＵＩＳＨＴＭꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃｓｉｎＣａｒｄｉａｃＡｒｒｅｓｔ:ＡＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗａｎｄＭｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＨｅａｒｔＬｕｎｇＣｉｒｃꎬ２０１８ꎬ２７(３):２８０－２９０.[５２]ＳＯＡＲＪꎬＰＥＲＫＩＮＳＧＤꎬＭＡＣＯＮＯＣＨＩＥＩꎬｅｔａｌ.ＥｕｒｏｐｅａｎＲｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎＣｏｕｎｃｉｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＲｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ:２０１８Ｕｐｄａｔｅ－Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｃａｒｄｉａｃａｒｒｅｓｔ[Ｊ].Ｒｅ￣ｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎꎬ２０１９(１３４):９９－１０３.[５３]ＦＤＡ.ＳｕｍｍａｒｙＲｅｖｉｅｗ(ｓ)－Ｎｅｘｔｅｒｏｎｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２００８－１２－２４)[２０２３－０１－１２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ｎｄａ/２００８/０２２３２５ｓ０００＿ＳｕｍＲ.ｐｄｆ. [５４]ＷＥＢＳＴＥＲＤＭꎬＳＵＮＤＡＲＡＭＰꎬＢＹＲＮＥＭＥ.Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ:ｃａｒｒｉｅｒｓꎬｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｏｉｅｔｉｅｓꎬａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍＢｉｏｐｈａｒｍꎬ２０１３ꎬ８４(１):１－２０.[５５]ＭＥＮＥＺＥＳＰＤＰꎬＡＮＤＲＡＤＥＴＡꎬＦＲＡＮＫＬＡꎬｅｔａｌ.Ａｄ￣ｖａｎｃｅｓｏｆｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓａｎｄｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１９(５５９):３１２－３２８.[５６]ＬＯＦＴＳＳＯＮＴꎬＳＡＯＫＨＡＭＰꎬＡＲＳＣ.Ｓｅｌｆ－ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓａｎｄｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎａｑｕｅｏｕｓｓｏｌｕ￣ｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１９(５６０):２２８－２３４.[５７]ＫＯＮＲÁＤＳＤ ＴＴＩＲＦꎬＯＧＭＵＮＤＳＤÓＴＴＩＲＨꎬＳＩＧＵＲＤＳＳＯＮＶꎬｅｔａｌ.Ｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｏｔｈｅｈａｉｒｆｏｌｌｉｃｌｅｓ:ａｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ－ｂａｓｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡＡＰＳＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈꎬ２００９ꎬ１０(１):２６６－２６９.[５８]ＡＨＭＥＤＭＳꎬＲＯＤＥＬＬＣＢꎬＨＵＬＳＭＡＮＳＭꎬｅｔａｌ.ＡＳｕ￣ｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒＮａｎｏｃａｒｒｉｅｒｆｏｒＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＡｍｉｏｄａｒｏｎｅＡｎｔｉ－ＡｒｒｈｙｔｈｍｉｃＴｈｅｒａｐｙｔｏｔｈｅＨｅａｒｔ[Ｊ].ＢｉｏｃｏｎｊｕｇＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ３０(３):７３３－７４０.[５９]ＪＡＤＨＡＶＤꎬＶＡＶＩＡＰ.ＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅＳｏｄｉｕｍＰｈｏｓｐｈａｔｅＬｏａｄｅｄＭｏｄｉｆｉｅｄＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎＢａｓｅｄＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ:ＡｎＥｆｆｉｃｉｅｎｔＴｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＳｃｉꎬ２０２１ꎬ１１０(３):１２０６－１２１８.[６０]ＳＨＥＬＬＥＹＨꎬＢＡＢＵＲＪ.ＲｏｌｅｏｆＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓｉｎＮａｎｏｐ￣ａｒｔｉｃｌｅ－ＢａｓｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１０７(７):１７４１－１７５３.[６１]ＤＡＶＩＳＭＥ.ＴｈｅｆｉｒｓｔｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｉｎｈｕｍａｎｓｖｉａａｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇꎬｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｐｏｌｙｍｅｒ－ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ:ｆｒｏｍｃｏｎｃｅｐｔｔｏｃｌｉｎｉｃ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍꎬ２００９ꎬ６(３):６５９－６６８.[６２]ＭＯＵＳＡＺＡＤＥＨＨꎬＰＩＬＥＨＶＡＲ－ＳＯＬＴＡＮＡＨＭＡＤＩＹꎬＤＡＤＡＳＨＰＯＵＲＭꎬｅｔａｌ.Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｂａｓｅｄｎａｔｕｒａｌｎａｎｏ￣ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｐｏｌｙｍｅｒｓａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｏｎ－ｖｉｒａｌｓｉＲＮＡｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅꎬ２０２１(３３０):１０４６－１０７０.[６３]ＭＥＮＤＯＮÇＡＭＣＰꎬＣＲＯＮＩＮＭＦꎬＣＲＹＡＮＪＦꎬｅｔａｌ.Ｍｏｄｉｆｉｅｄｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ－ｂａｓｅｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｍｅｄｉａｔｅｄｄｅ￣ｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉＲＮＡｆｏｒｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇａｃｒｏｓｓａｎｉｎｖｉｔｒｏＢＢＢｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍＢｉｏｐｈａｒｍꎬ２０２１(１６９):３０９－３１８.[６４]ＭＯＨＡＭＭＡＤＩＭꎬＫＡＲＩＭＩＭꎬＭＡＬＡＥＫＥＨ－ＮＩＫＯＵＥＩＢꎬｅｔａｌ.Ｈｙｂｒｉｄｉｎｓｉｔｕ－ｆｏｒｍｉｎｇｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｈｙｄｒｏｇｅｌｓｆｏｒｌｏｃａｌｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２２(６１６):１２１５３４.[６５]ＴＯＲＣＨＩＯＡꎬＣＡＳＳＩＮＯＣꎬＬＡＶＥＬＬＡＭꎬｅｔａｌ.Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒｈｙｄｒｏｇｅｌｓｂａｓｅｄｏｎｃｕｓｔｏｍ－ｍａｄｅｐｏｌｙ(ｅ￣ｔｈｅｒｕｒｅｔｈａｎｅ)ｓａｎｄα－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓａｓｅｆｆｉｃｉｅｎｔｄｅｌｉｖｅｒｙｖｅｈｉｃｌｅｓｏｆｃｕｒｃｕｍｉｎ[Ｊ].ＭａｔｅｒＳｃｉＥｎｇＣＭａｔｅｒＢｉｏｌＡｐ￣ｐｌꎬ２０２１(１２７):１１２１９４.[６６]ＯＫＵＢＯＭꎬＩＯＨＡＲＡＤꎬＡＮＲＡＫＵＭꎬｅｔａｌ.Ａｔｈｅｒｍｏｒｅ￣ｓｐｏｎｓｉｖｅｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｌｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ￣ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ/ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｈｙｄｒｏｇｅｌｆｏｒｔｈｅｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｄｒｕｇｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７５):１１８８４５.[６７]ＦＩＯＲＩＣＡＣꎬＰＡＬＵＭＢＯＦＳꎬＰＩＴＡＲＲＥＳＩＧꎬｅｔａｌ.Ａｈｙ￣ａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ/ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｂａｓｅｄｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｈｙｄｒｏｇｅｌｆｏｒｌｏｃａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５８９):１１９８７９.(收稿日期:２０２３－０２－０３)实验研究㊀基金项目:新疆维吾尔自治区自然科学基金－杰出青年科学基金(Ｎｏ.２０２１Ｄ０１Ｅ３２)ꎻ乌鲁木齐市科学技术局优秀青年科技人才培养项目作者简介:娜迪热 艾尔肯ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:新药与医院制剂研发ꎬＥ－ｍａｉｌ:１３２４２６４２１１＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:李茜ꎬ女ꎬ博士ꎬ主任药师ꎬ研究员ꎬ研究方向:新药与医院制剂研发ꎬＴｅｌ:０９９１－５８１４１２７ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｒｅａｌｌｙｎａｎａ＠１６３.ｃｏｍ洋甘菊活性组分对ＬＰＳ诱导人支气管上皮细胞的保护作用及机制研究娜迪热 艾尔肯１ꎬ２ꎬ彭军１ꎬ２ꎬ３ꎬ范芳芳１ꎬ２ꎬ李茜１ꎬ２(１.新疆医科大学第四临床医学院ꎬ新疆乌鲁木齐８３００００ꎻ２.新疆中药炮制研究重点实验室ꎬ新疆乌鲁木齐８３００００ꎻ３.新疆理化技术研究所干旱区植物资源与化学重点实验室ꎬ新疆乌鲁木齐８３００００)摘要:目的㊀基于驱动蛋白家族３Ａ基因(Ｋｉｆ３ａ)和Ｓｏｎｉｃｈｅｄｇｅｈｏｇ(ＳＨＨ)信号通路探讨洋甘菊活性组分对脂多糖(ＬＰＳ)诱导的人支气管上皮细胞(１６ＨＢＥ)的保护作用及机制ꎮ方法㊀用脂多糖诱导人支气管上皮细胞建立哮喘炎症细胞模型ꎮＣＣＫ－８法检测不同浓度洋甘菊活性组分对脂多糖诱导人支气管上皮细胞的增殖的抑制作用ꎬ筛选出最佳洋甘菊活性组分给药浓度ꎮ将细胞分为空白对照组㊁脂多糖模型组㊁阳性药物组(１μｍｏｌ Ｌ－１地塞米松干预２ｈ)㊁洋甘菊活性组分组(２００μｇ ｍＬ－１ꎬ４８ｈ)ꎮＡｎｎｅｘｉｎＶ/ＰＩ结合流式细胞术检测各组的凋亡率ꎮ实时荧光ＰＣＲ法和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法检测Ｋｉｆ３ａ㊁ＳＨＨ㊁Ｐｔｃｈ１和Ｇｌｉ１的ｍＲＮＡ和蛋白表达变化ꎮ结果㊀脂多糖干预后ꎬ可显著降低人支气管上皮细胞活力(Ｐ<０.０５)ꎬ并诱导其细胞凋亡(Ｐ<０.０１)ꎮ洋甘菊活性组分在浓度２００μｇ ｍＬ－１处理４８ｈ时ꎬ可以显著逆转脂多糖对细胞的损伤并促进增殖(Ｐ<０.０１)ꎬ减弱脂多糖诱导的细胞凋亡(Ｐ<０.０１)ꎮ与空白对照组比较ꎬ脂多糖诱导的人支气管上皮细胞内Ｋｉｆ３ａ在ｍＲＮＡ水平和蛋白表达水平显著降低(Ｐ<０.０５)ꎬＳＨＨ㊁Ｐｔｃｈ１㊁Ｇｌｉ１在ｍＲＮＡ水平和蛋白表达水平显著升高(Ｐ<０.０５)ꎻ与脂多糖模型组相比较ꎬ洋甘菊活性组分处理后可显著逆转ｍＲＮＡ水平和蛋白表达(Ｐ<０.０５)ꎬ增加Ｋｉｆ３ａ的ｍＲＮＡ水平和蛋白表达水平ꎬ并降低ＳＨＨ㊁Ｐｔｃｈ１㊁Ｇｌｉ１的ｍＲＮＡ水平和蛋白表达(Ｐ<０.０５)ꎮ结论㊀脂多糖诱导人支气管上皮细胞损伤ꎬ下调Ｋｉｆ３ａ水平从而上调ＳＨＨ㊁Ｐｔｃｈ１㊁Ｇｌｉ１水平ꎬ调控ＳＨＨ信号通路处于异常激活状态ꎮ洋甘菊活性组分可显著逆转脂多糖诱导的细胞炎症损伤ꎬ上调Ｋｉｆ３ａ水平ꎬ下调ＳＨＨ㊁Ｐｔｃｈ１㊁Ｇｌｉ１水平ꎬ通过Ｋｉｆ３ａ调控ＳＨＨ信号通路ꎬ对脂多糖诱导的人支气管上皮细胞发挥保护作用ꎬ改善哮喘气道炎症ꎮ关键词:洋甘菊活性组分ꎻ哮喘ꎻ人支气管上皮细胞ꎻＫｉｆ３ａꎻＳＨＨ信号通路中图分类号:Ｒ２８５.５㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)０５－０２９８－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.０５.００２ＴｈｅｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＭａｔｒｉｃａｒｉａｃｈａｍｏｍｉｌｌａＬ.ｏｎＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｕｍａｎｂｒｏｎｃｈｉａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓＮＡＤＩＲＥ Ａｉｅｒｋｅｎ１ꎬ２ꎬＰＥＮＧＪｕｎ１ꎬ２ꎬ３ꎬＦＡＮＦａｎｇｆａｎｇ１ꎬ２ꎬＬＩＱｉａｎ１ꎬ２(１.ＦｏｕｒｔｈＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＵｒｕｍｑｉ８３００００ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＸｉｎｊｉａｎｇＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＵｒｕｍｑｉ８３００００ꎬＣｈｉｎａꎻ３.ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＩｎｄｉｇｅｎｏｕｓＭｅｄｉｃｉｎａｌＰｌａｎｔｓＲｅｓｏｕｒｃｅＵｔｉｌｉｚａｔｉｏｎꎬＸｉｎｊｉａｎｇＴｅｃｈｎｉｃａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈｙｓｉｃｓａｎｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙꎬＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＵｒｕｍｑｉ８３００００ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＭａｔｒｉｃａｒｌａｃｈａｍ￣ｏｍｉｌｌａＬ.ｏｎＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ(ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ)ｈｕｍａｎｂｒｏｎｃｈｉａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ(１６ＨＢＥ)ｂａｓｅｄｏｎＫｉｆ３ａａｎｄＳＨＨｓｉｇｎａ￣ｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ１６ＨＢＥｗｅｒｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄａｓｔｈｅａｓｔｈｍａｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｅｌｌｍｏｄｅｌꎬＣＣＫ－８ａｓｓａｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＭ.ｃｈａｍｏｍｉｌｅｏｎ１６ＨＢＥｉｎｄｕｃｅｄｂｙＬＰＳａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｎｃｅｎ￣ｔｒａｔｉｏｎｓꎬａｎｄｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＭ.ｃｈａｍｏｍｉｌｅｗａｓｓｅｌｅｃｔｅｄ.ＴｈｅｃｅｌｌｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬＬＰＳｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐꎬｐｏｓｉｔｉｖｅｄｒｕｇｇｒｏｕｐ(１μｍｏｌ Ｌ－１ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｆｏｒ２ｈ)ꎬａｎｄｔｈｅａｃ￣ｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＭ.ｃｈａｍｏｍｉｌｅｇｒｏｕｐ(２００μｇ ｍＬ－１ꎬ４８ｈ).ＣｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅｗａｓａｎａｌｙｚｅｄｂｙＡｎｎｅｘｉｎＶ/ＰＩｓｔａｉｎｉｎｇａｎｄｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙ.ｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＫｉｆ３ａꎬＳＨＨꎬＰｔｃｈ１ａｎｄＧｌｉｌｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄｂｙｒｅａｌ－ｔｉｍｅＰＣＲａｎｄＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＡｆｔｅｒＬＰＳｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬ１６ＨＢＥｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙｗａｓｒｅｄｕｃｅｄ(Ｐ<０.０５)ａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｗａｓｉｎｄｕｃｅｄ(Ｐ<０.０１)ꎬｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ.ＴｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＭ.ｃｈａｍｏｍｉｌｅａｔ２００μｇ ｍＬ－１ｆｏｒ４８ｈｃａｎｒｅｖｅｒｓｅｔｈｅｄａｍａｇｅｏｆ１６ＨＢＥｉｎｄｕｃｅｄｂｙＬＰＳꎬｉｎｃｒｅａｓｅｄｃｅｌｌｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙ(Ｐ<０.０１)ａｎｄｒｅｄｕｃｅｄＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ(Ｐ<０.０１)ꎬｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ.ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬｔｈｅｍＲＮＡｌｅｖｅｌａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆＫｉｆ３ａｉｎ１６ＨＢＥｉｎｄｕｃｅｄｂｙＬＰＳｗｅｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄ(Ｐ<０.０５)ꎬａｎｄｔｈｅｍＲＮＡｌｅｖｅｌａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆＳＨＨꎬＰｔｃ１ａｎｄＧｌｉ１ｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉ￣ｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄ(Ｐ<０.０５)ꎻＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＬＰＳｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐꎬｔｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＭ.ｃｈａｍｏｍｉｌｅｇｒｏｕｐｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｖｅｒｓｅＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｓｄａｍａｇｅꎬｉｎｃｒｅａｓｅＫｉｆ３ａｍＲＮＡｌｅｖｅｌａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌ(Ｐ<０.０５)ꎬａｎｄｒｅｄｕｃｅＳＨＨꎬＰｔｃｈ１ꎬＧｌｉ１ｍＲＮＡｌｅｖｅｌａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ(Ｐ<０.０５).Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＬＰＳｉｎｄｕｃｅｄｔｈｅｉｎｊｕｒｙｉｎ１６ＨＢＥꎬｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＫｉｆ３ａａｎｄｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＳＨＨꎬＰｔｃｈ１ａｎｄＧｌｉ１ꎬｗｈｉｃｈｍａｋｅｓｔｈｅＳＨＨｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎａｎａｂｎｏｒｍａｌｓｔａｔｅｏｆａｃｔｉｖａｔｉｏｎ.ＴｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＭ.ｃｈａｍｏｍｉｌｅｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｖｅｒｓｅｔｈｅＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄａｍａｇｅꎬｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＫｉｆ３ａꎬａｎｄｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＳＨＨꎬＰｔｃｈ１ꎬａｎｄＧｌｉ１.ＩｔｃａｎｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅＳＨＨｓｉｇｎａ￣ｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｔｈｒｏｕｇｈＫｉｆ３ａｔｏｐｌａｙａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｏｎＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ１６ＨＢＥａｎｄｉｍｐｒｏｖｅａｓｔｈｍａａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＴｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＭａｔｒｉｃａｒｌａｃｈａｍｏｍｉｌｌａＬ.ꎻＡｓｔｈｍａꎻＨｕｍａｎｂｒｏｎｃｈｉａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓꎻＫｉｆ３ａꎻＳＨＨｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ㊀㊀支气管哮喘(哮喘)是一种常见的慢性炎症性呼吸道疾病ꎬ影响着超过３.３亿儿童和成人ꎬ预计到２０２５年受影响的人口将增加到４亿[１]ꎮ随哮喘患病率的升高ꎬ已成为我国的一项重大公共卫生挑战ꎮ驱动蛋白家族３Ａ基因(Ｋｉｆ３ａ)是哮喘的易感性位点之一ꎬ在Ｋｉｆ３ａ敲除的哮喘小鼠模型中小鼠气道反应明显增高[２]ꎮＨｅｄｇｅｈｏｇ(ＨＨ)基因家族共包括３个成员Ｓｏｎｉｃｈｅｄｇｅｈｏｇ(ＳＨＨ)㊁Ｉｎｄｉａｎｈｅｄｇｅｈｏｇ(ＩＨＨ)和Ｄｅｓｅｒｔｈｅｄｇｅｈｏｇ(ＤＨＨ)ꎬＳＨＨ信号通路的上调诱导过敏性哮喘[３－４]ꎮＫｉｆ３ａ的敲除或者突变会阻断Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号的传导[５]ꎮ因此ꎬＫｉｆ３ａ可通过调控ＳＨＨ信号通路改善哮喘气道炎症ꎬ有效缓解哮喘症状ꎮ目前临床治疗中ꎬ常用药物是抗炎糖皮质激素及支气管扩张剂等ꎬ但长期使用引起不良反应[６]ꎮ近年来ꎬ中药在减轻哮喘症状㊁控制哮喘发作㊁防止哮喘复发等方面具有治疗优势[７]ꎮ洋甘菊又名母菊ꎬ拉丁名ＭａｔｒｉｃａｒｌａｃｈａｍｏｍｉｌｌａＬ.ꎬ«中华本草»中记载其具有散气消炎㊁软坚消肿㊁祛风止痛等功效ꎮ现代研究表明ꎬ洋甘菊具有抗氧化㊁抗炎㊁抗菌㊁抗抑郁㊁抗癌㊁保肝㊁抗糖尿病等多种药理活性[８]ꎮ洋甘菊作为新疆地区习用药材ꎬ是新疆传统名方祖卡木颗粒的主要药材之一ꎬ治疗呼吸系统疾病历史悠久[９]ꎮ洋甘菊醇提取物通过调节Ｔｈ１/Ｔｈ２的平衡对Ｂａｌｂ/ｃ小鼠巨噬细胞和淋巴细胞产生影响ꎬ发挥抗炎作用[１０]ꎮ在一项关于短期服用传统草药的临床试验中ꎬ发现洋甘菊可以显著改善儿童普通感冒的哮喘症状[１１]ꎮ然而ꎬ洋甘菊在改善和缓解哮喘症状的作用机制仍不清楚ꎮ前期ꎬ我们已通过工艺优化获得洋甘菊的活性组分ꎬ总黄酮含量为３０.５５ｍｇ ｇ－１ꎬ其主要活性成分为黄酮(芹菜素㊁木犀草素)或类黄酮醇衍生物(槲皮素)[１２]ꎮ本实验将进一步研究洋甘菊活性组分改善脂多糖(ＬＰＳ)诱导人支气管上皮细胞(１６ＨＢＥ)的损伤ꎬ并探讨其保护作用机制ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀细胞株㊀１６ＨＢＥ购自上海雅吉生物ꎮ１.２㊀仪器与试剂㊀ＳｍａｒｔＣｅｌｌＨＦ－９０ＣＯ２细胞培养箱(上海力康仪器有限公司)ꎻＴＤＬ－６０Ｂ台式低速离心机(上海安亭仪器厂)ꎻＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ流式细胞仪(ＢＤ)ꎻＭｙＣｙｃｌｅｒＴｈｅｒｍａｌＣｙｃｌｅｒＰＣＲ仪(Ｂｉｏ－Ｒａｄ)ꎻ７５００ＦａｓｔＲｅａｌＴｉｍｅＰＣＲｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ(ＡＢＩ)ꎻＭｉｎｉ－ＰＲＯＴＥＡＮＴｅｔｒａｓｙｓｔｅｍ蛋白转膜仪(Ｂｉｏ－Ｒａｄ)ꎻｘＭａｒｋＴＭ酶标仪(Ｂｉｏ－Ｒａｄ)ꎮ角质细胞培养基ＫＭ(Ｓｃｉｅｎｃｅｌｌꎬ批号:２１０１)ꎻ青霉素－链霉素双抗(１００００Ｕ)(Ｇｉｂｃｏꎬ批号:１５０７０－０６３)ꎻＰＢＳ磷酸盐缓冲液粉剂(北京中杉金桥生物ꎬ批号:ＺＬＩ－９０６２)ꎻＣＣＫ－８细胞增殖/毒性检测试剂盒(全式金生物ꎬ批号:ＦＣ１０１－０３)ꎻ脂多糖(Ｓｉｇｍａꎬ批号:Ｌ２６３０)ꎻ乳酸脱氢酶(ＬＤＨ)试剂盒(南京建成ꎬ批号:Ａ０２０－２－２)ꎻ地塞米松(Ｓｉｇｍａꎬ批号:Ｄ４９０２)ꎻＡｎｎｅｘｉｎＶ－ＰＥ/７ＡＡＤＫｉｔ(ＢＤꎬ批号:５５９７６３)ꎮ一抗:ｂｅｔａ－Ａｃｔｉｎ(批号:１００１６６－ＭＭ１０)购自义翘神州ꎻＳＨＨ(Ｃ９Ｃ５)抗体(批号:＃２２０７)和ＫＩＦ３Ａ(Ｄ７Ｇ３)抗体(批号:＃８５０７)购自美国ＣＳＴ公司ꎻＡｎｔｉ－Ｇｌｉ１抗体(批号:ａｂ２７３０１８)购自Ａｂｃａｍ公司ꎻＰｔｃｈ１抗体(批号:ＰＡ５－８７５０８)购自赛默飞ꎮ二。

环糊精包合物超分子材料的制备及应用研究进展2.山东中烟工业有限责任公司，济南 250100)摘要：环糊精是一类具有良好的水溶性、生物相容性的大环分子，其具有独特的中空截锥结构以及“内疏水、外亲水”的性质，能够通过主客体相互作用与各种有机、无机、生物分子结合形成包合物。

环糊精作为一种优良的载体材料，在化学、医学、生物学相关领域倍受关注。

本文对环糊精及其包合物材料的制备及在不应用进行了综述，并对其发展前景作出了进一步展望。

关键词：环糊精；包合；主客体相互作用；氢键；超分子中图分类号：TS202 文献标识码：AProgress in the preparation and application of cyclodextrins inclusion supramolecular materialsZHANG Chunxiao1, YU Hongxiao2, ZHANG Donghai2, YUE Yong2, ZHANG Kaiqiang1,(1. National Engineering Research Center for Colloidal Materials, School of Chemistry and Chemical Engineering, Shandong University, Jinan, 250100, China;2. The China Tobacco Shandong Industrial Co., Ltd., Jinan, 250100, China)Abstract:Cyclodextrins are a class of macrocyclic molecules with good water solubility and biocompatibility. With their unique hollow truncated conical structure and "inner hydrophobic and outerhydrophilic" properties, they can form inclusion complexes withvarious organic, inorganic or biological molecules through host-guest interactions. As an excellent carrier material, cyclodextrins are of great interest in fields related to chemistry, medicine and biology. Herein,,the preparation and in application of cyclodextrins inclusion materials are reviewed, and further outlooks on their development prospects are given.Key words: cyclodextrin; inclusion; host-guest interaction; hydrogen bonding; supramolecule1 环糊精简介1.1环糊精结构与性质环糊精（CD）是由环糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而产生的一系列环状低聚糖，它们由通过α-1,4糖苷键连接的D-吡喃葡萄糖单元组成[1-3]。

辅酶Q10与环糊精包合物的研究进展摘要】本文主要对近年来辅酶Q10与环糊精包合物的制备研究状况和辅酶Q10与环糊精相互作用研究方法两方面进行概述。

【关键词】辅酶Q10 环糊精包合物研究进展【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）01-0392-01引言辅酶Q10[1]，也称为泛醌-10，是一种在人类和多种动植物细胞中内源合成的亲脂性的化学物质。

目前，医学上辅酶Q10广泛用于心血管系统疾病，偏头痛，帕金森症等疾病的治疗。

但是，辅酶Q10对光和热不稳定，强疏水性导致较低的口服吸收率。

而环糊精[2]与大量客体分子(生物小分子、无机离子以及有机分子)发生包合后，可以提高客体分子的溶解度、生物利用度及稳定性等。

所以，辅酶Q10与环糊精包合物的研究报道也越来越多，现就辅酶Q10与环糊精包合物的研究进展进行综述。

1.辅酶Q10与环糊精包合物制备研究状况纪兰兰[3]等利用超声法制备了辅酶Q10与β环糊精的包合物，结果表明辅酶Q10与β环糊精的最佳制备工艺条件是，辅酶Q10与β-CD的物质量比为1:8,超声时间和超声强度分别为30min和300W。

董英杰[4]等人在2005年发明了辅酶Q10、γ-CD、崩解剂、糖醇四种物质同时存在的辅酶Q10超分子组合物，该组合物通过超声法或搅拌法或胶体研磨法的制备方法和冷冻干燥法干燥，所得组合物具有较好的稳定性、溶解度、溶出速率和生物利用度。

2006年1月董英杰[1]等人发明了水溶性辅酶Q10与HP-β-CD包合物的制备方法，所得包合物溶解度高，溶出速率快，较β-CD和γ-CD包合物的水溶性和稳定性更高，具有较好的生物利用度。

2006年10月董英杰[5]等人又发明了超声法或搅拌法或胶体研磨法制备了辅酶Q10、环糊精（β-CD或HP-β-CD或γ-CD）与乳化剂同时存在的辅酶Q10超分子组合物，该组合物具有较好的稳定性、溶解度、溶出速率和生物利用度。