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第三十七章胰岛素及口服降血糖药一．教材精要了解胰岛素的合成、储存、分泌和调节，掌握胰岛素的药理作用，临床应用及不良反应。
了解口服降血糖药的分类，每类的代表药物。
掌握胰岛素增敏药、磺酰脲类、双胍类以及其他药物的药理作用、作用机制，临床应用及不良反应。
胰岛素是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质，目前药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取。
胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易被消化酶破坏，口服无效，必须注射给药。
皮下注射吸收快，半衰期约 10分钟，但作用可维持数小时。
胰岛素主要在肝、肾灭活。
严重肝肾功能不良能影响其灭活。
胰岛素主要促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存；增加氨基酸的转运和核酸蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解；加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。
它的主要作用机制为胰岛素不易进入靶细胞只作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应。
因此临床上主要用于下列情况：① IDDM；② NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者；③发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症酸性高渗昏迷；④合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、手术的各型糖尿病；⑤细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用可促进钾内流。
胰岛素的主要不良反应为低血糖症，过敏反应，胰岛素抵抗，脂肪萎缩等。
口服降血糖药包括胰岛素增敏药(如罗格列酮、曲格列酮等)其主要药理作用为改善胰岛素的抵抗，降低高血糖；改善脂肪代谢紊乱，对2型糖尿病血管并发症的防治作用和改善胰岛B细胞的功能。
其临床主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病，该药具有良好的安全性，主要副作用有嗜睡、肌肉和骨骼痛，头痛，消化道症状等。
值得注意的是曲格列酮可使高敏人群肝功能损伤至衰竭甚至死亡。
磺酰脲类(如甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列齐特，格列美脲等)和双胍类化合物(如二甲双胍等)。
磺酰脲类药物作用机制是降低血糖的作用，其机制是刺激胰岛B细胞释放胰岛素，降低血清糖原水平，增加胰岛素与靶细胞的结合能力，还可影响水排泄和凝血功能。
胰岛素及口服降糖药的降血糖实验引言胰岛素和口服降糖药是常用的降血糖药物，用于治疗糖尿病等相关疾病。
本文旨在探讨胰岛素和口服降糖药在降血糖方面的实验研究。
胰岛素的降血糖作用胰岛素是由胰腺中的β细胞分泌的激素，在血糖调节中起重要作用。
它能促进组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制葡萄糖在肝脏的合成和释放。
胰岛素还能促进脂肪组织对脂肪的合成，并促进脂肪酸在肝脏和肌肉中的氧化，从而降低血脂水平。
为了研究胰岛素的降血糖作用，可以进行以下实验手段：1.动物实验：选取实验动物，如小鼠或大鼠，注射胰岛素后监测血糖水平的变化。
可以通过采血分析或埋入连续监测血糖的传感器来记录血糖水平的变化。
控制组使用安慰剂或生理盐水进行对照实验。
2.体外细胞实验：培养胰岛细胞或其他胰岛细胞系，如MIN6细胞，通过加入胰岛素后观察葡萄糖摄取和利用的变化，进而推测胰岛素的降血糖作用机制。
通过以上实验手段，可以验证胰岛素的降血糖作用，并进一步探究其作用机制。
口服降糖药的降血糖作用口服降糖药是指通过口腔给药的方式来降低血糖水平的药物。
口服降糖药可以通过多种途径降低血糖水平，包括促进胰岛素分泌、增强组织对葡萄糖的利用和抑制肝糖原的分解。
以下是几种常见的口服降糖药及其作用机制：1.二甲双胍：二甲双胍是一种常用的口服降糖药，属于双胍类药物。
它通过抑制肝糖原的合成，减少肝脏对葡萄糖的输出。
此外，二甲双胍还能增加组织对葡萄糖的利用，促进胰岛素的敏感性。
2.磺脲类药物：磺脲类药物包括格列本脲、格列喹酮等。
它们通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖水平。
这类药物还可以增强组织对葡萄糖的利用和抑制肝脏对葡萄糖的输出。
3.α-糖苷酶抑制剂：α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、伊格列奈等，能够抑制肠道中α-糖苷酶的活性，延缓碳水化合物的消化和吸收，从而减少葡萄糖的释放进而降低血糖水平。
以上口服降糖药物均已通过临床实验验证其降血糖作用，但由于不同药物的作用机制和适应症不同，在应用时仍需谨慎。
以口服降糖为主者：
1、二甲双胍+速效胰岛素/胰岛素类似物：胰岛素主要控制某餐后血糖过高者。
灵活、低血
糖少见，故比较常用，体重不增加。
2、磺脲类+餐时胰岛素：也是用于单用磺脲类而不能控制某餐后。
但不常用：低血糖、增
体重。
故密切监察血糖。
3、阿卡波糖+餐时胰岛素：适应症不多。
肾功能受损明显者可用。
4、格列酮类+餐时胰岛素：有心衰、水肿者不宜用。
以注射预混胰岛素为主者：
1、预混胰岛素+阿卡波糖：单用此胰岛素餐后不达标者可用。
以达到“消峰去谷”、减少餐
前或夜间低血糖发生，并减少胰岛素用量。
比较合理的方案。
常用2型。
1型不常用2、预混胰岛素+二甲双胍：适用预混/类似物一天2次注射者，但血糖尤其是空腹血糖控制
不佳者、肥胖者。
普通片对餐后血糖好；缓释片对空腹好；此方案优势：二甲双胍可以增加胰岛素敏感性、减少胰岛素用量、减轻胰岛素引起的体重增。
3、预混胰岛素+格列酮：同上，且伴有明显胰岛素抵抗者更为实用。
但可增加体重。
注意
减少胰岛素用量，以免发生低血糖。
胰岛素及口服降糖药的降血糖实验降血糖实验是一种常用的实验方法，用于评估胰岛素和口服降糖药物对血糖水平的影响。
以下是一个可能的胰岛素和口服降糖药物的降血糖实验的步骤：1. 购买胰岛素和口服降糖药物：根据实验需求，选择适当的胰岛素和口服降糖药物。
胰岛素通常以注射剂的形式提供，口服降糖药物则可按照剂量以药片或胶囊形式购买。
2. 动物模型选择：选择合适的动物模型，常用的实验动物包括小鼠、大鼠和猪等。
确保动物模型能够反映出人类的代谢特点。
3. 预实验准备：提前准备好实验所需的设备和试剂，包括注射器、血糖仪、高血糖试剂和实验动物的标本等。
4. 实验分组：将实验动物随机分为不同的组别，每组至少包含3只动物。
分组可以根据给予不同剂量的胰岛素和口服降糖药物的方式进行。
5. 测量空腹血糖水平：在实验开始前的一天，在动物禁食8-12小时后，使用血糖仪测量每只动物的空腹血糖水平。
确保所有动物的初始血糖水平相似。
6. 给予药物：根据实验设计，给予不同组别的动物胰岛素或口服降糖药物。
胰岛素通常通过皮下注射给予，口服降糖药物则可以将药物溶解在适当的溶剂中，然后灌胃给予。
7. 测量血糖水平：在给予胰岛素或口服降糖药物后的一定时间间隔内，使用血糖仪测量动物的血糖水平。
通常会在给药后的30分钟、1小时、2小时等时间点测量血糖水平。
8. 数据分析：将不同组别动物的血糖水平数据进行整理和分析，比较不同组别之间的差异。
可以绘制折线图或柱状图来展示血糖水平的变化。
9. 结论和讨论：根据实验结果得出结论，并进行讨论。
分析不同胰岛素剂量和口服降糖药物对血糖的降低效果。
需要注意的是，进行动物实验需要遵守伦理道德原则和相关法律法规，确保实验过程中动物的福利和权益不受损害。
实验前要经过相关部门的批准和伦理委员会的审核。
甘精胰岛素联合口服降糖药治疗糖尿病的疗效糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，主要表现为血糖升高及多种代谢紊乱。
随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，糖尿病的患病率正在逐年上升。
治疗糖尿病的方法有很多种，甘精胰岛素联合口服降糖药治疗糖尿病已经成为一种有效的治疗方案。
本文将讨论甘精胰岛素联合口服降糖药治疗糖尿病的疗效。
我们来了解一下甘精胰岛素和口服降糖药。
甘精胰岛素是一种人工合成的胰岛素，主要用于治疗糖尿病患者。
它可以代替人体自身分泌的胰岛素，帮助降低血糖，并且可以提高糖尿病患者的生活质量。
口服降糖药是治疗糖尿病的另一种方法，它可以通过调节胰岛素分泌或者提高细胞对胰岛素的敏感度来帮助降低血糖。
口服降糖药种类繁多，常见的有二甲双胍、磺脲类药物等等。
甘精胰岛素联合口服降糖药能够有效地降低血糖水平，改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足等问题。
据临床研究发现，甘精胰岛素联合口服降糖药的联合治疗方案，能够显著降低患者的空腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白水平。
这是因为甘精胰岛素可以快速降低血糖水平，而口服降糖药则可以延长降糖效果，使血糖稳定在一个较低的水平。
甘精胰岛素联合口服降糖药的联合治疗方案还可以减少胰岛素的使用量，减轻患者的胰岛素依赖程度。
一些研究显示，采用联合治疗方案的患者，胰岛素用量明显减少，甚至有些患者可以完全停用胰岛素，仅依靠口服降糖药维持血糖水平。
最重要的是，甘精胰岛素联合口服降糖药的联合治疗方案可以降低患者的心血管疾病风险。
糖尿病是一种高危险的心血管疾病的独立危险因素，长期高血糖会导致血管损伤、动脉粥样硬化等问题，增加心脑血管事件的风险。
联合治疗方案可以有效地控制血糖，提高患者的血管功能，减少心血管事件的发生率。
甘精胰岛素联合口服降糖药的联合治疗方案还可以改善患者的胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足等问题，帮助糖尿病患者更好地控制血糖，减轻症状，提高生活质量。
甘精胰岛素联合口服降糖药治疗糖尿病的疗效是非常显著的。
第三十四章影响血糖的药物糖尿病分两种类型Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）：治疗只能依赖于外源性给予胰岛素Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：由于胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌相对不足所致，可用口服降血糖药物治疗。
口服降糖药根据作用机制分四类：胰岛素分泌促进剂磺酰脲格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲非磺酰脲瑞格列奈、那格列奈、米格列奈胰岛素增敏剂双胍类二甲双胍噻唑烷二酮类盐酸吡格列酮α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖醛糖还原酶抑制剂第一节胰岛素类药物胰岛素是由胰脏β细胞分泌的一种多肽激素，起调节血糖等作用，还能促进脂肪合成并抑制其分解。
一、胰岛素结构特点1.由A、B两个肽链组成。
2.人的胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有16种30个氨基酸，合计由17种51个氨基酸组成。
其中四个半胱氨酸（Cys）中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来3.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，二聚体和两个锌原子结合形成复合物。
二、性质1.有典型的蛋白质性质，两性，等电点在pH5.35～5.45。
2.易被强酸、强碱破坏，热不稳定。
微酸性下稳定。
3.在室温情况下保存不易被降解，但冷冻下会有一定程度的变性。
4.溶液中不稳定，产生脱氨、水解和交联反应。
5.贮存：注射液在室温下保存不易发生降解，未开瓶的应在2～8℃条件下冷藏保存。
已开瓶使用的注射液可在室温（最高25℃）保存最长4～6周。
粉末应该避光贮存在密封容器中，温度为-10℃～-25℃。
三、胰岛素类代表药物记忆第一考点的内容：分类及代表药名称。
根据作用时间长短可分为六种：（7个代表药如下）（一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）；（二）短效胰岛素（普通胰岛素）；（三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）；（四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）；（五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）；（六）双时相胰岛素（预混胰岛素）。
（一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）1.门冬胰岛素（新）：是将人胰岛素B链28位的脯氨酸用门冬氨酸代替，可迅速解离为单体。
故皮下注射后，能够快速入血，起效迅速，作用持续时间短，一般须紧邻餐前注射，用药10min内须进食含糖类的食物。
2.赖脯胰岛素（新）：是将人胰岛素的B链28位和29位的脯氨酸和赖氨酸的位置互换，更易于分解成单体而迅速起效。
（二）短效胰岛素（普通胰岛素）普通胰岛素：又名短效胰岛素、速效胰岛素。
来源包括动物和人胰岛素。
动物胰岛素的过敏反应发生率较人胰岛素高，剂量需要也较大。
人胰岛素是惟一可以静脉注射的胰岛素制剂，只有在急症（如糖尿病性昏迷）时才用。
（三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）低精蛋白锌胰岛素（新）：由胰岛素和适量鱼精蛋白、氯化锌相结合而制成，皮下注射后在注射部位形成沉淀，此时溶解度最低，缓慢溶解吸收，作用时间延长。
加入微量锌使其稳定。
适合于血糖波动较大，不易控制的患者。
（四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）精蛋白锌胰岛素（新）：是在低精蛋白锌胰岛素基础上加大鱼精蛋白的比例，使溶解度更低，释放更加缓慢，作用持续时间更长。
作用维持24-36h。
（五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）1.甘精胰岛素（新）：是以甘氨酸取代A链21位的门冬酰胺，在B链的C端增加两个精氨酸（31和32位），皮下注射后易产生沉淀，故可形成储库，缓慢释放药物，因此每天给药1次，在24h内持续释药而无峰值变化。
2.地特胰岛素（新）：是B链29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化产物，该脂肪酸侧链和血浆白蛋白结合而产生长效作用。
（六）双时相胰岛素（预混胰岛素）第二节胰岛素分泌促进剂可促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，以降低血糖水平。
按化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类。
一、磺酰脲类胰岛素分泌促进剂都有磺酰脲类基本结构，苯环上取代基R和脲N上取代基R’不同。
1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位引入较大结构，脲基末端带有环己烷脂环。
2.性质：（磺酰脲类的共性）：①具有弱酸性，（脲氮原子上氢质子解离），可溶于氢氧化钠溶液，可采用酸碱滴定法进行含量测定。
②脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出磺酰胺沉淀。
3.代谢：环己烷羟基化代谢产物仍有活性，活性产物是反式4-羟基格列本脲和顺式3-羟基格列本脲。
4.强效降糖药，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，老年患者要慎用。
5.药物相互作用：易从胃肠道吸收进入血液。
和其他弱酸性药物一样，蛋白结合力较强，可和其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，互相导致游离药物浓度提高。
在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。
1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位和格列本脲区别是有吡嗪环，相同是脲基末端带有环己烷。
2.作用特点：除能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，还能刺激胰岛α细胞使胰高血糖素分泌受抑制，降低餐后血糖作用明显。
3.代谢：和格列本脲类似，环己烷的反式4-羟基物及少量的顺式3-羟基物。
另外吡嗪环的开裂代谢失活。
1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位和格列本脲区别是有异喹啉酮，相同是脲基末端带有环己烷。
2.作用特点：和其他磺酰脲类降糖药不同，只有5%经肾排泄，因此适用于糖尿病合并轻至中度肾功能减退者。
半衰期短，持续时间短，引起严重持久的低血糖危险性较小。
1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位和格列本脲区别是有小的取代基甲基，脲基末端带有双戊环。
2.作用特点：多重作用，既有降血糖作用，还能降低血小板聚集，又可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能。
可用于成年型糖尿病、糖尿病伴有血管病变者。
1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位和格列本脲区别是有吡咯酮，脲基末端带有甲基环己烷。
2.代谢：脲基上的甲基环己基被氧化成羟甲基环己基仍有明显的降血糖作用。
3.作用特点：高效、长效、用药量少、副作用小等优点，可和胰岛素同时使用，具有较强的节省胰岛素作用。
二、非磺酰脲类词干是：“xx格列奈”非磺酰脲类的作用特点：1.具有氨基羧酸结构的新型口服降糖药。
2.和磺酰脲类的作用机制相同，均是通过和胰岛β细胞膜上的特异受体结合，促进释放胰岛素。
3.非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点，对K+-A TP通道具有“快开”和“快闭”作用，起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式（即餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态），被称为“餐时血糖调节剂”。
瑞格列奈 1.结构是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物。
2.含有一手性碳原子，S-（＋）-异构体的活性是R-（—）-异构体的100倍，临床上使用其S-（＋）-异构体。
3.构象分析其优势构象呈U型，其中疏水性支链处于U型的顶部，U型的底部是酰胺键，无活性的类似物不呈现此构象。
4.作为餐时血糖调节剂，在餐前15min服用，用于Ⅱ型糖尿病、老年糖尿病患者。
那格列奈 1.结构是D-苯丙氨酸衍生物，氨基酸基本结构，决定了其毒性很低，降糖作用良好。
2.是手性药物，其R-（—）异构体活性高出100倍。
3.代谢：至少产生8种代谢产物，均为异丙基氧化形成，基本无活性。
4.使用特点：适用于通过控制饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，使用二甲双胍不能有效控制或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。
米格列奈作用特点：降血糖作用更强，起效更迅速，作用时间更短。
在有葡萄糖存在时，促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50%，故其作用就像是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。
临床上主要用于降低餐后高血糖。
第三节胰岛素增敏剂通过改善胰岛素抵抗，对2型糖尿病产生治疗作用，按结构分两类：1.双胍类（二甲双胍）；2.噻唑烷二酮类（盐酸吡格列酮）。
二甲双胍 1.结构及性质：①双胍，易溶于水；②具有高于一般脂肪胺的强碱性，其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68，呈近中性。
2.代谢：很少在肝脏代谢，也不和血浆蛋白结合，几乎全部以原型由尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。
3.作用特点：具降低血脂、血压，控制体重的作用，是肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。
吡格列酮 1.结构含噻唑烷二酮，吡啶。
2.机制和特点：为高选择性PPARγ激动剂（过氧化物酶体增殖体活化受体γ），通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平。
还可以改善血管内膜功能和降低心脑血管危险因素，有助于降低冠心病、脑卒中等心脑血管疾病发生的危险。
第四节α-葡萄糖苷酶抑制剂1.阿卡波糖 1.微生物中分离得到的低聚糖，作用于淀粉、葡萄糖水解的最后阶段。
2.构效关系表明，其活性部位包括取代的环己烯环和4，6-脱氧-4-氨基-D-葡萄糖。
3.代谢特点：口服后很少吸收，被肠内的酶和菌群所代谢。
大约35%的药物以代谢物的形式被吸收。
4.副作用：胃肠道功能紊乱，禁用于有炎症性肠病的患者和肝损伤的患者。
如果出现低血糖，需要给予葡萄糖。
米格列醇 1.结构类似葡萄糖，对α-葡萄糖苷酶有强效抑制作用。
2.高剂量时，则出现明显饱和状态。
伏格列波糖 1.是氨基糖类似物（氨基醇）。
2.作用特点：对小肠的双糖水解酶抑制作用非常强，而对α-淀粉酶几乎无抑制作用，小剂量即能使血糖曲线的峰值降低，改善餐后高血糖。
第三十五章骨质疏松症治疗药骨质疏松症是全身性代谢性骨病，其特征为骨量降低，骨组织细微结构破坏，骨脆性增加，易发生骨折。
骨质疏松症有原发性（绝经期后骨质疏松症和老年性骨质疏松症）和继发性（某些疾病或药物引起）。
1、按作用机制可分为两类：（1）抑制骨吸收：盐酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇。
（2）促进骨形成：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米磷酸二钠、依替膦酸二钠。
（钙剂、维生素D可促进骨的矿化，对抑制骨吸收、促进骨形成也起作用。
）一、促进钙吸收药物主要有雌激素相关药物和维生素D类药物。
盐酸雷洛昔芬 1.结构：含苯并噻吩、哌啶。
2.机制：选择性雌激素受体调节剂，在乳腺、子宫为雌激素拮抗活性，在骨组织为雌激素激动活性。
3.可增加绝经后妇女的骨密度，用于防治绝经后妇女骨质疏松。
长期服用时应同时补钙和维生素D。
4.副作用：热潮红和腿痛性痉挛。
另不适用于男性。
维生素D类药物 1.基本结构：维生素D3可促进对钙、磷的吸收，维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化，先转化为1α-羟基（阿法骨化醇），再25位羟基化，即1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）后，才具有活性。
由于老年人肾中1α-羟化酶活性几乎消失，无法将维生素D3活化，于是开发了阿法骨化醇，在体内可进一步转化为1,25-二羟基维生素D3后，适合老年人使用。
或者直接用骨化三醇。
2.共同性质：对空气、热和光敏感。
不溶于水，可溶于脂肪油，在溶液中会发生可逆的同分异构反应，生成前α-骨化醇（或前骨化三醇）。
故须避光贮存于氮气保护的2～8℃的密封容器中，容器一旦开启，则应立即使用。
3.共同用途：用于绝经后及老年性骨质疏松症生成。
