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中药制剂检测技术第四章 杂质检查

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中药制剂的杂质检查—中药学

中药制剂的杂质检查—中药学

在中国药典的附录中。
2. 特殊杂质（special impurities）：
指某制剂的生产或贮藏过程中，根据
其来源、生产工艺和药品的性质可能 引入的杂质。特殊杂质检查方法收载
在中国药典正文各药品的质量标准中。
99x ： 85 ．中国药典（ 1995 年版）中
规定的一般杂质检查中不包括的项目
是
A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查
（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？
A. 0.2ml D. 1ml B. 0.4ml E. 20ml C．2ml
V 10 10 6 10 10 1.0 V 1ml LS V c 6 10 10 1.0 6 10 10 1 ml
6
第二节
一般杂质的检查方法
（2）供试品需经有机破坏，则标准砷
溶液应平行操作
3. 测定条件
（ 1 ）标准砷溶液临用新配， 1gAs/ml 。 （2）酸为反应物，酸量应足够，所以
加浓盐酸5ml。
（3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：
A. 还原As5+为As3+，加快反应速度；
B. 碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化
亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+
NaOH
2. 测定条件
（1）NaOH碱性条件下 （2）显色剂：硫化钠 （临用时新配）
（四）第四法
微孔滤膜法
适用于限量低（含2～5g）的重金 属杂质及有色供试液的检查。
依第一法检查，结果以微孔滤膜过 滤后比较色斑深浅，确定重金属是否超
过限量。
USP（24）检查重金属时，主要使
用硫代乙酰胺，特殊情况也用硫化氢试
（一）古蔡氏法
ChP（2005）、BP（1998） 1. 原理 对照法

第四章 中药制剂的含量测定

第四章 中药制剂的含量测定
1% 1cm x 1% 1cm s
EX、ES分别为供试品和对照品溶液的百分吸光系数 注意：仪器和操作条件的控制
3．标准曲线法
配制一系列不同浓度的对照品溶液 （n>5），分别测定吸光度，绘制A-C曲 线或求出回归直线方程（r≥0.999）。 在相同条件下测定供试品溶液的吸 光度，求得供试品中被测成分的浓度或 含量。
氧化还原滴定法
适用于测定具有氧化还原性的物质 如：含酚类、糖类及矿物药Fe、As等成分 的中药制剂。
需严格控制实验条件，且方法的专属性不高（干扰 因素较多）。
滴定分析法的计算
1. 滴定度T 每1mL滴定液所相当的被测物质的重量（mg/mL） aA + bB = cC + dD T= CA ∙ MB ∙ b/a 注意：滴定剂与被测药物的计量关系
适用：
1. 湿法不易破坏完全的有机物；
2. 某些不能用硫酸进行破坏的有机药物。
不适用：含易挥发性金属（如汞、砷等）
有机药物的破坏
注意事项：
（1）加热或灼烧时，应控制温度在 420℃以下，防止金属化合物的挥发
（2）一定要灰化完全
（3）经本法破坏后，所得灰分往往不易
溶解，但不要轻易弃去
第二节 常用定量分析方法
液一液萃取法
⒈ 直接萃取法 ：利用被测成分与干扰成分在有机溶 剂（萃取剂）中的溶解度不同，通过多次萃取达到 分离净化的目的。 萃取次数：实验考察（回收率符合） 溶剂的选择：根据被测组分疏水性的相对强弱 选择极性适当的溶剂 水相pH的控制：弱酸性成分 pH≤Ka-2 弱碱性成分 pH≥PKa+2 盐析作用：水相用NaCl饱和，提高提取率。
LSE常用填料 ：
⒈ 硅胶、氧化铝等： 传统吸附剂 不极性吸附作用 氧化铝：用于生物碱、苷类等碱性、中性成分的 测定，吸附酸性成分 硅胶：适合于分离中性或酸性化合物，强烈保留 碱性化合物。 ⒉ 键合相硅胶： 十八烷基键合相硅胶（C18，ODS）、 C8 ——分离脂溶性杂质或成分 苯基、氰基键合相硅胶 ——分离水溶性杂质或成分

中药制剂的杂质检查技术特殊杂质检查方法 中药制剂检测技术课件

中药制剂的杂质检查技术特殊杂质检查方法 中药制剂检测技术课件

特殊杂质检查方法
✓ 供试品溶液的制备 取本品粉末（过三号筛）约0.6g，精密称定，置 具塞锥形瓶中，加氢氧化钠试液3ml，混匀，放置30分钟，精密加入三 氯甲烷20ml，密塞，称定重量，置水浴中回流提取2小时，放冷，再称 定重量，用三氯甲烷补足减失的重量，摇匀，分取三氯甲烷液，用铺 有少量无水硫酸钠的滤纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液3ml，置 量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
特殊杂质检查方法
牛黄中游离胆红素的检查 ✓色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 乙腈-1%冰醋酸溶液（95：5）为流动相；检测波长为450nm。理论板 数按胆红素峰计算应不低于3000。 ✓对照品溶液的制备：取胆红素对照品适量，精密称定，加二氯甲烷制 成每1ml含6.87μg的溶液，即得。
特殊杂质检查方法
灯盏生脉胶囊中的焦袂康酸的检查 取本品内容物0.5g，加水10ml使溶解，滤过，滤液用三氯 甲烷提取3次，每次2ml，合并三氯甲烷液，在水浴上蒸干， 残渣加水1ml使溶解，置试管内，加三氯化铁试液1滴，不得 显红色。
特殊杂质检查方法
点滴积累
1．特殊杂质指在某些药物制剂生产和贮运过程中，由于药物本身的 性质、生产方式及工艺条件可能引入的杂质。
基分别与乙酸、苯甲酸结合成双酯型（乌头碱型）生物碱，如乌头碱、 美沙乌头碱等，这种双酯型生物碱亲酯性强，毒性大。炮制品在加工过 程中双酯型生物碱易水解，依次生成毒性较小的单酯型生物碱和不带酯 键的胺醇型生物碱。
《中国药典》2015年版规定应进行酯型生物碱的检查。常用的检查方 法有TLC法，此外也可采用HPLC法。
特殊杂质检查方法
✓供试品溶液的制备：取本品粉末（过六号筛）约10mg，精密称定，置具塞锥形 瓶中，精密加入二氯甲烷50ml，密塞，称定重量，振摇混匀，冰浴中超声处理 （功率500W，频率53kHz）40分钟，再称定重量，用二氯甲烷补足减失的重量， 摇匀，离心（转速为每分钟4000转），分取二氯甲烷液，滤过，取续滤液，即得 。 ✓测定及结果判断：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱 仪，测定，即得。供试品色谱中，在与对照品色谱峰保留时间相对应的位置上出 现的色谱峰面积应小于对照品色谱峰面积或不出现色谱峰。

中药制剂检验技术

中药制剂检验技术

3.附录：主要由制剂通则、通用检测方法、通用 试剂和指导原则等四部分组成。前三部分具有法 定约束力。指导原则为现行药典新增内容，包括 “中药质量标准分析方法验证指导原则”和“中 药注射剂安全性检查法应用指导原则”，虽不作 为法定要求，但对执行药典考察药品质量规范质 量要求和统一药品标准将起到重要的指导作用。
中国药典
国家药品标准
三、药品标准的性质
药品标准由国家药典委员会制定和修定，国 家食品药品监督管理局颁布。《药品管理法》规 定，药品必须符合上述两种药品标准，故药品标 准为法定的、强制性的国家技术标准。 【注】以前的各省市自治区药品标准（即所谓地方 标准）自2004年1月1日起作废(中药材和饮片除 外)。
细胞。
(2) 取本品粉末2g，置具塞试管中，加乙醚10ml，振摇10分钟， 分取上清液2ml置具塞试管中，加高锰酸钾试液2 滴，振摇1 分 钟，红色即消失。
(3) 取本品0.1g，研碎，加甲醇5ml,置水浴上加热回流15分钟， 滤过，滤液补加甲醇使成5ml,作为供试品溶液。另取黄柏对照 药材0.1g，同法制对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照液。照薄层色 谱法（附录Ⅵ B）试验，吸取上述三种溶液各1ul，分别点于同 一硅胶Ｇ薄层板上，以苯－醋酸乙酯－甲醇－异丙醇－浓氨试 液(12:6:3:3:1)为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开， 取出，晾干，置紫外光灯(365nm) 下检视。供试品色谱中，在 与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与 对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
药检工作者应很好地研读药典，只有正确理解有 关规定，熟练掌握各种检验技术，才能做好药检 工作。
63年版药典牛黄清心丸标准
二妙丸
Ermiao Wan

中药制剂的杂质检查技术可见异物检查法 中药制剂检测技术课件

中药制剂的杂质检查技术可见异物检查法 中药制剂检测技术课件

可见异物检查法
3. 光散射法
（4）检查方法
溶液型供试品
供试品20支（瓶） 除不透明标签 擦净容器外壁 置仪器上瓶装置
选择适宜的参数 启动仪器检测3次
记录结果
注射用无菌粉末
取供试品5支（瓶） 使药物全部溶解 按上述方法检查
无菌原料粉末
称取最大规格量5份
分别置洁净透明的适宜玻璃容器内
使药物全部溶解
按上述方法检查
保证安全—中药制剂的杂质检查技术
全面检测和控制中药制剂质量
目录
CONTENTS
任务一 杂质概述 任务二 灰分测定法 任务三 重金属检查法 任务四 砷盐检查法
任务五 注射剂有关物质检查 任务六 可见异物检查法 任务七 农药残留测定法 任务八 特殊杂质检查方法
可见异物检查法
药品安全，重于泰山
可见异物检查法
2支（瓶）以上超出，不 符合规定。
3支（瓶）以上超出，不 符合规定。
可见异物检查法
2. 灯检法
（4）结果判断
非生物制品注射液、滴眼剂结果判定
类别
微细可见异物限度
初试20支（瓶）
初、复试40支（瓶）
静脉用 注 射 液
非静脉用
如1支（瓶）检出，复试； 如2支（瓶）或以上检出，不符合规定。
如1～2支（瓶）检出，复试； 如2支（瓶）以上检出，不符合规定。
可见异物检查法
2. 灯检法
（2）操作方法 ③无菌原料药：除另有规定外，按抽样要求称取各品种制剂项下最大规格量5份， 分别置洁净透明的适宜容器内，用适宜的溶剂及适当的方法使药物全部溶解后， 按上述方法检查。 ④眼用液体制剂：除另有规定外，取供试品20支（瓶），按上述方法检查。
注意：临用前配制的滴眼剂所带的专用溶剂，应先检查合格后，再用其溶解滴 眼用制剂。

中药制剂检测技术_第四章__中药制剂的杂质检查技术 4

中药制剂检测技术_第四章__中药制剂的杂质检查技术 4
特殊杂质的检查一般是利用药品和杂质的理化性质及 生理作用的差异，采用物理的、化学的、药理的、微生物 的方法来进行。
二、乌头碱的检查
1.三七伤药片和附子理中丸中乌头碱的限量检查-薄层色谱 法
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上出现的斑 点应小于对照品的斑点，或不出现斑点。
2.制川乌中酯型生物碱的检查-高效液相色谱法
1. 大黄流浸膏中土大黄苷的检查-荧光分析法 置紫外光灯(365nm)下观察，不得显持久的亮紫色荧光。
2. 三黄片中土大黄苷的检查-薄层色谱法 供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，不得显相同 颜色的荧光斑点。
五、焦袂康酸的检查
灯盏生脉胶囊中焦袂康酸的检查-化学反应法 供试品的水溶液加三氯化铁试液1滴，不得显红色。
2. 正面不反光的黑色面作为检查无色或白色异物的背景， 侧面和底面白色面作为检查有色异物的背景。
（四）结果判定 各类注射剂、眼用液体制剂 在静置一定时间后轻轻旋
转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃 屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异 物。
微细可见异物（如点状物、2mm以下的短纤维和块状物等） 如有检出，除另有规定外，应分别符合相应规定。
卫生部教材办公室 人民卫生电子音像出版社
常见可见异物有金属、玻璃、纤维、块状物、点状物及 其他外来异物等。
可见异物检查法有灯检法和光散射法。
二、灯检法
（一）检查条件 环境：灯检法应在暗室中进行 检查装置：
A.带有遮光板的日光灯光源：光照度可在1000～ 4000lx范围内调节 B.反光的白色背景（指遮光板内侧） C.不反光的黑色背景 D.不反光的白色背景和底部（供检查有色异物）
制川乌中含双酯型生物碱以乌头碱（C34H47NO11）、次乌 头碱（C33H45NO10）及新乌头碱（C33H45NO11）的总量计， 不得过0.040%。

中药制剂检测技术第四章中药制剂的杂质检查技术

酸不溶性灰分测定：将“总灰分测定”中所得的灰分，在坩埚中小心加 入稀盐酸约10ml，用表面皿覆盖坩埚，置水浴上加热10分钟，表面皿用热 水5ml冲洗，洗液并入坩埚中，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于 滤纸上，并洗涤至洗液不显氯化物反应为止。滤渣连同滤纸移至同一坩埚 中，干燥，炽灼至恒重。根据残渣重量，计算供试品中酸不溶性灰分的含 量（%）。
操作方法：除另有规定外，取供试品适量，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解
后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量的标准 铅溶液同样处理后的颜色比较，不得更深。
三、应用实例
冰片中重金属检查
《中国药典》2010年版收载的冰片为人工合成品，又称合成龙脑。 《中国药典》2010年版采用第一法对冰片进行重金属检查，并规定冰片含 重金属不得过百万分之五。
二、杂质的来源
中药制剂中的杂质主要来源于三个方面： 由中药材原料中带入； 在生产制备过程中引入：使用试剂、溶剂及与生产设
备接触等； 贮存过程中引入：外界条件的影响使中药制剂中的化
学成分发生氧化、水解、分解等变化而产生。
三、杂质的分类
一般杂质：自然界中分布广泛，普遍存在于药材中，在大 多数中药制剂的生产和贮存过程中均易引入的杂 质。如酸、碱、泥砂、氯化பைடு நூலகம்、硫酸盐、铁盐、 重金属砷盐等。
A
s
3
+
3Zn
+
3H+
AsH3↑ + 3Zn2+ （反应快）
A
sO
3 3
+
3Zn
+ 9H+
AsH3↑ + 3Zn2+ + 3H2O （反应快）
A
s

中药制剂杂质检查技术—杂质检查概述


杂质检查属于中药制剂纯度方面的检查项目， 制剂的安全性、有效性与杂质的种类及含量高低密 切相关
作为一名药品检验人员，须牢固树立“质量第一、 安全操作”的意识，牢固掌握杂质检查的操作方法和 注意事项，细致准确的记录检验结果，确保检验结果 的真实可靠
杂质的定义 中药制剂中杂质的来源 中药制剂中杂质的分类
三、杂质的分类 2.按性质分类
中药制剂中的杂质按性质可分为有害杂质和无害杂质。
有害杂质危害人体健康，常见的有害杂质有重金属、砷盐、有机氯或有机磷农药、黄曲霉毒 素、二氧化硫等。
无害杂质又可分为本身无毒副作用但影响中药制剂稳定性和疗效的物质，如水分、铁盐等； 以及无毒副作用也不影响制剂的疗效和稳定性，但能反映制剂的生产工艺和贮存状况是否正常的 指标性物质，如氯化物、硫酸盐等。
中药制剂杂质检查技术——杂质的基本知识
IMPURITY DETECTION TECHNOLOGY OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE PREPARATIONS– BASIC KNOWLEDGE OF IMPURITIES
2001年8月24日，湖南省株洲市药监局接到群众举报：该市多人服用梅花K黄柏胶囊中毒住 院。株洲市局感到事态严重，迅速派人赶到市一医进行调查，发现患者服用的梅花K，均标示为 广西半宙制药集团第三制药厂生产。据患者反映，该产品在当地媒体夸大宣传，声称能通淋排毒 、解毒疗疮，治疗多种女性炎症。许多女性经不住广告诱惑，纷纷到市内药店购买，但服用几天 后出现了胃痛、呕吐、浑身乏力等不良症状。经株洲市药检所抽样检验，检出非法添加的四环素 成分，初步认定该“梅花K”系假药。几日后湖南省在全省范围内封杀了梅花K黄柏胶囊。
三、杂质的检查方法 3.灵敏度法
本法系是以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量。在供试品溶液中加入检测试剂，在 一定反应条件下，不得出现正反应。

中药制剂检测技术 第四章 中药制剂的杂质检查技术剖析


学成分发生氧化、水解、分解等变化而产生。
三、杂质的分类
一般杂质：自然界中分布广泛，普遍存在于药材中，在大 多数中药制剂的生产和贮存过程中均易引入的杂 质。如酸、碱、泥砂、氯化物、硫酸盐、铁盐、 重金属砷盐等。 特殊杂质：药物在生产和贮存过程中，由于药物本身的性 质、生产方法和工艺的不同可能引入或产 生的 杂质是某种（类）特定药物中特有的杂质。如大 黄流浸膏中的土大黄苷、阿胶中的挥发性碱性物 质等。
重金属：在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试液作用而显色
的金属杂质。如银、铅、汞、铜、镉等。中药制剂生产过程中接触铅的机会
较多，且铅在人体内易蓄积中毒，故重金属检查一般以铅为代表。
《中国药典》2010年版有三种重金属检查法：
一、硫代乙酰胺法 检查原理：硫代乙酰胺在酸性（pH3.5的醋酸盐缓冲液）条件下水解产
三、硫化钠法
适用于能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的 药物的重金属限量检查。 检查原理：在碱性条件下，药物中的重金属离子，与硫化钠试液作用，生成
有色的金属硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处所呈现 的颜色进行比较，判断供试品中重金属是否超过规定限量。
Pb2+ + Na2S
NaOH PbS↓ + 2Na+
地奥心血康中重金属检查
地奥心血康为薯蓣科植物黄山药和穿山龙薯蓣的根茎提取物。 《中国药典》2010年版采用第二法检查其重金属，并规定含重金属不得过 百万分之二十。

《中国药典》收载有两种砷盐检查法：古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸 银法 （Ag-DDC法）
一、古蔡氏法
检查原理
砷盐与锌和盐酸作用产生砷化氢气体 ；
与适量的水使溶解成30ml，分取溶液10ml，加盐酸4ml与水14ml，依法

中药制剂的杂质检查.pptx

适用于供试品需炽灼破坏，不溶于水、 稀酸、乙醇及碱或能与重金属离子形成配合 物的有机药物（含芳环、杂环）
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处
理后，依第一法检查。
2. 操作方法
样品S置 ：坩埚 5 0中 ～ 06 0℃ 0 炽 灼 残 残 渣渣 H N 3、 O H C 、 l氯化 物 H 2O N H 3 H2 O调 节 p 至 H 7左 .0右 p H 3 .5缓 冲 2. 0液 m l 依一法检查
A. 0.20g B. 2.0g C．0.020g
D. 1.0g E. 0.10g
已知：c＝1 g/ml＝1×106 g/ml
V＝2ml L＝0.0001%
S V c 100 % L
2 1 10 6 100 % 0 .0001 %
2.0g
96：79．检查维生素C中的重金属时，
若取样量为1.0g，要求含重金属不得
中药制剂的检查
制剂通则检查 一般杂质检查 特殊杂质检查 微生物限度检查
第一节 中药制剂中的杂质检查
一、杂质及其来源
中药制剂评价：首先是效力及其副作用；其次是所含杂质的 程度及其影响。
杂质来源： 一是由中药材原料中带入； 二是在生产制备过程中引入； 三是贮存过程中，制剂的理化性质改变而产生
杂质的分类：一般杂质，检查方法均在药典附录中加以规定。 特殊杂质，在药典中列入个别制剂的检查项下。
2. 特殊杂质（special impurities）： 指某制剂的生产或贮藏过程中，根据 其来源、生产工艺和药品的性质可能 引入的杂质。特殊杂质检查方法收载 在中国药典正文各药品的质量标准中。
99x：85．中国药典（1995年版）中 规定的一般杂质检查中不包括的项目 是
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2.操作方法
（1）供试品溶液的制备
取供试品一定量，缓缓炽灼至完全炭化，放冷， 加硫酸0.5～1.0ml，使恰湿润，用低温加热至硫酸 除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽 后，放冷，在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷， 加盐酸2ml，臵水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试 液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液 （pH3.5）2ml，微热溶解后，移臵纳氏比色管 （乙管）中，加水稀释成25ml，即得。
第二节 灰分检查法
（Ash Test）
一、意义
灰分检查主要是控制药材和中药制剂中泥沙等 杂质的含量，对于保证药品品质和洁净度有着重 要意义。
二、灰分检查
包括总灰分检查和酸不溶性灰分检查。 1.总灰分 系指样品经高温炽灼，破坏分解后，剩下的非挥 发性灰烬 。较纯净的药材或制剂，其总灰分主要为 生理灰分即药品本身所含的各种盐类 （例如夏枯草 中的钾盐，大黄、甘草、红花中的草酸钙等，故生 理灰分不属于杂质。），以及少量允许存在的外来 无机杂质（泥沙等）。 在生理灰分相对稳定的前提 下，药品具有一定的总灰分含量限度。如果总灰分 含量超限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅酸 盐）等外来杂质。
4.结果判断
乙管中显出的颜色比甲管浅或接近，则重金属限 量检查符合规定，若乙管中显出的颜色比甲管深， 则重金属限量检查不符合规定。
图
甲管 乙管
甲管 乙管
（二）、第二法（炽灼法）
本法适用于供试品需有机破坏，在酸性溶液中显 色的重金属限量检查。大多数中成药采用此法检查 重金属。 1.测定原理：
供试品先经高温炽灼使有机物分解，重金属被游 离出来。再与硫代乙酰胺水解产生的硫化氢生成有 色金属硫化物的均匀混悬液，与一定量标准铅溶液 经同法处理所呈颜色进行比较，从而判断供试品中 重金属是否超限。
2.操作方法 按上述总灰分测定法制备供试品的总灰分。取所 得的灰分，在坩埚中加入稀盐酸约10ml，用表面皿 覆盖坩埚，臵水浴上加热10分钟，表面皿用热水 5ml冲洗，洗液并入坩埚中，用无灰滤纸滤过，坩 埚内的残渣用水洗于滤纸上，并洗涤至洗液不显氯 化物反应为止。滤渣连同滤纸移至同一坩埚中，干 燥，炽灼至恒重。根据残渣重量计算供试品中酸不 溶性灰分的含量（%）。
五、杂质的限量检查
在不影响疗效和不产生毒副作用的前提下，允许制剂中的杂质 在一定限度范围内存在。因此，中国药典规定的杂质检查均为限 量检查。
六、杂质限量
是指药品中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几（%）或 百万分之几（ppm）来表示。 杂质限量公式：
杂质最大允许量
杂质限量％（ppm）=
样品量
×100%（106)
3.主要注意事项（P143）
（1）若供试品溶液有颜色，可用外消色法排除 其干扰，即在甲管中滴加少量的稀焦糖溶液或其 他无干扰的有色溶液，使之与乙管颜色一致。 （稀焦糖溶液制备法见P143）
（2）标准铅溶液应在临用前精密量取标准铅贮 备液稀释配制，以防硝酸铅水解而造成误差，配 制标准铅溶液应使用不含铅的玻璃仪器。
第四章 中药制剂的杂质检查技术
(Check of Foreign Matter)
第一节 概述
一、杂质的定义 一般是指无医疗作用且能影响制剂质量的或对人 体产生危害作用的物质。 二、杂质检查的意义 为了确保中药制剂的安全性，《中国药典》2005 年版对杂质检查做出重要修订，收载了原子吸收分 光光度法（AAS）、电感耦合等离子体质谱法 （ICPMS）等先进技术，对重金属、砷盐等有害物 质进行检测；增加了有机磷类农药、除虫菊酯类农 药残留量的检查项目。
第二节 重金属检查法
（Heavy Metal Test）
一、重金属定义 系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化 钠作用显色的金属杂质。药品中常见的重金属 有铅、汞、砷、镉、铜等，由于铅较易带入药 品中，且对人体危害较大，故进行重金属检查 时常以铅为代表。
二、检查意义
重金属毒性较大，易积蓄，可导致机体 严重中 毒症状。为保证药品的安全性，中国药典加强了 重金属检查力度，对某些中成药尤其是含矿物类 中药的品种，规定了重金属检查项目。 例如阿胶的重金属限量不得过30ppm，黄连上 清丸的重金属限量不得过25ppm，地奥心血康的 重金属不得过20ppm。 中国药典收载了四种重金属检查法，即第一法 （硫代乙酰胺法）、第二法（炽灼法）、第三法 （硫化钠法）、第四法（微孔滤膜法）。
（2）对照品溶液的制备
取配制供试品溶液的试剂，臵瓷皿中蒸干后，加 醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解 后，移臵纳氏比色管（甲管）中，加标准铅溶液一 定量，再用水稀释成25ml，即得。
（3）检查法
在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇 匀，放臵2分钟，同臵白纸上，自上向下透视，乙 管中显出颜色与甲管比较，不得更深。
七、杂质检查方法
（一）比较分析法（比色法） 即取一定量与被检杂质相同的纯物质或其他对照
品配制成标准溶液，与一定量供试品溶液，在相同
实验条件下，比较反应结果（如颜色深浅），从而 确定制剂中杂质的含量是否超过规定的限度。重金
属、砷盐、乌头碱等杂质检查即采用该法。
由于样品（ S）中所含杂质的含量是通过与杂质 标准溶液进行比较来确定的，杂质的最大允许量也 就是杂质标准溶液的体积（ V）与其浓度（ C）的 乘积，因此杂质限量（L）可按下式计算： L % （ppm） =
2. 操作方法 供试品粉碎，过二号筛，混合均匀，取供 试品2～5g（如需测定酸不溶性灰分，可取供 试品3～5g），臵炽灼至恒重的坩埚中，称定
重量（准确至 0.01g）缓缓炽热，注意避免燃
烧，至完全炭化时，逐渐升高温度至 500 ～
600℃，使完全灰化并至恒重。根据残渣重量，
计算供试品中总灰分的含量（%）。
3.注意事项 （1）炽灼样品还可采用炽灼残渣检查法（附录ⅨJ） 规定的方法。 （2）灼烧样品时，温度必须控制在500～600℃。 加入硫酸和硝酸可促使有机物完全分解,且加热使二 者挥尽，否则影响测定。 （ 3 ）制备对照品溶液时，取配制供试品溶液的试 剂，是指等量吸取配制供试品溶液时所用的硫酸、 硝酸、盐酸和氨试液等试剂。目的在于消除这些试 剂可能夹带的重金属对测定的干扰。 （4）其他注意事项见第一法（硫代乙酰胺法）
4.结果判断
乙管中显出的颜色比甲管浅或接近，则重金
属限量检查符合规定，若乙管中显出的颜色比
甲管深，则重金属限量检查不符合规定。
(三)第三法（硫化钠法）
本法适用于能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中 即生成沉淀）的药品中的重金属限量检查。 1.测定原理：
在碱性条件下，某些重金属的溶解度增大，滴加 硫化钠试液，可与重金属离子生成有色硫化物的均 匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜 色进行对比，检查供试品中重金属是否超限。
计算实例（P137）
V× C
S
×100% （106)
1.阿胶中砷盐限度的计算
2.黄连上清丸重金属检查时，所需标准铅溶液体积的 计算。
②准确测定法
采用重量法、仪器分析法等测定杂质的准
确含量，并与杂残、铅等有害元素、甲醇等杂
质的检查均采用此法。
③灵敏度测定法 该法不用标准溶液进行对比分析，而是在供 试品溶液中加入检测试剂，在一定条件下，观 察有无反应发生，即以该反应的灵敏度来控制 杂质限量。 如肉桂油中重金属检查。（P138）
三、杂质的来源
中药制剂中的杂质主要来源于三个方面：一
是由中药材原料中带入；二是在生产制备过程 中引入；三是贮存过程中受外界条件的影响使 中药制剂的理化性质改变而产生的。
四、杂质的分类
中药制剂的杂质分为一般杂质和特殊杂质两类。 1.一般杂质 指自然界中分布比较广泛，普遍存在于药材之中， 易在中药制剂的生产过程中引入的杂质。 如泥沙（硅酸盐）、重金属、砷盐、有机氯类农药、 甲醇、酸、碱、氯化物、硫酸盐、铁盐等。它们的检 查方法均在《中国药典》附录中加以规定。 2.特殊杂质 指在制剂生产和贮存过程中，可能引入或产生的某 种（类）特有杂质，而非大多数制剂普遍存在的。这 类杂质被列入《中国药典》中有关品种检查项下。 如，大黄流浸膏中的土大黄苷、阿胶中的挥发性碱 性物质和附子理中丸中的乌头碱等。
3. 注意事项
① 测定前，坩埚应洗净，干燥至恒重（连续两次干燥或炽灼 后的重量差异在0.3mg以下）。供试品炽灼后也要至恒重。
② 取供试品2~3g（3~5g），可用托盘天平（感量0.1g）； 称 定重量（准确至0.01g），应使用分析天平（感量0.001g）。
③ 移动坩埚应使用坩埚钳，不得徒手操作；称量操作应准确无 误，否则影响测定结果。 .④ 对马福炉的使用要严格按操作规程操作。 ⑤ 如供试品不易灰化，可将坩埚放冷，加热水或10%硝酸铵溶 液2ml，使残渣湿润，然后臵水浴上蒸干，残渣照前法炽灼，至 坩埚内容物完全灰化。 ⑥ 炽灼操作时，实验人员不得离去，并注意防止供试品燃烧或 引起其它事故。
pH3.5
CH3CONH2+ H2S
Pb2+ + H2S
PbS (棕黑)↓+2H+
2.操作方法 取25ml纳氏比色管两支，甲管中加标准铅溶液 一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或 各药品项下规定的溶剂稀释成 25ml，制得对照品 溶液。乙管中加入按各药品项下规定的方法制成 的供试品溶液 25ml；再在甲乙两管中分别加硫代 乙酰胺试液各 2ml，摇匀，放臵2 分钟，同臵白纸 上，自上向下透视，比较两管颜色深浅。
★标准铅溶液的制备 称取硝酸铅0.160g，臵1000ml量瓶中， 加硝酸5ml与水50ml溶解后，用水稀释至 刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密 量取贮备液 10ml，臵 100ml 量瓶中，加水 稀释至刻度，摇匀，即得（每 1ml 相当于 10μg的Pb）。
三、检查方法
（一）第一法（硫代乙酰胺法） 本法适用于供试品不需有机破坏，在酸性溶液 中显色的重金属限量检查。 1.测定原理 硫代乙酰胺在弱酸条件下水解，产生硫化氢， 可与供试品中重金属离子生成有色的金属硫化物 的均匀混悬液，再与一定量标准铅溶液经同法处 理所呈颜色进行对照比较，检查药品中重金属是 否超限。 CH3CSNH2+H2O