肠道微生态与肝病的关系

Abstract ： In recent years，gut microecology has attracted increasing attention because of its close relationship with the development and progression of various liver diseases and associated complications． The impairment of liver function can disturb gut microecology，whereas the imbalance in gut microecology in turn promotes the aggravation of liver diseases． This paper reviews the relationship between gut microecoloand discusses the role of modulating gut microecology in the treatment of liver diseases． A new idea is provided gy and various liver diseases， for the prevention and treatment of liver diseases based on the modulation of gut microecology．
Key words： liver diseases； gut microecology； enterobacteriaceae； bacterial translocation； review
人体肠道中， 宿主细胞、 营养物质和微生物群及其代谢产物 它的破坏与肝功能减退和肠 之间的相互作用构成了肠道微生态， 道屏障的破坏有关。近年来， 越来越多的研究表明， 多种肝病的发 生、 发展与肠道微生态的变化关系密切。门静脉系统接受来自肠 道的血液， 同时肝脏通过分泌胆汁对肠道功能产生影响。正常情 肝脏可以清除来自肠源性细菌、 真菌及肠道的多种毒素， 如 况下， 内毒素、 氨等。当肝功能受到严重损害， 肠道微生态就会发生变 化， 一方面， 肠道内多数优势菌被抑制， 少数菌种过量繁殖， 出现肠 道菌群失调； 另一方面， 肠道屏障功能受损， 肠道细菌及其代谢产 加重机体损害。此外， 针对肠道微生态调节 物易位进入肠外器官， 的治疗方法受到越来越多的重视， 并已初见成效。针对肠道微生 态与肝病的关系及调整肠道微生态对肝病治疗的作用作一综述。 1 正常状态下的微生态 肠道处于沟通机体内外环境的重要位置 ， 机体对肠道微环 境的稳定有着强大的调节机制 ， 如肠蠕动、 胆汁分泌等。 更为 在肠道屏障的保护下， 肠道菌群的种类和数量保持 重要的是， 着动态平衡状态， 参与物质代谢和营养吸收 ， 维持正常的肠道
免疫功能。肠道黏膜屏障主要涉及以下因素 ： （ 1 ） 肠道的机械 这种紧密连 屏障。主要由肠上皮细胞及细胞间紧密连接组成 ， 接能有效 阻 止 细 菌 及 内 毒 素 等 物 质 透 过 肠 黏 膜 进 入 血 液 。 （ 2 ） 化学屏障。 主要由肠上皮细胞及杯状细胞分泌的黏蛋白 和肠道正常寄生菌产生的抑菌物质构成 。 （ 3 ） 免疫屏障。 由 潘式细胞、 肠系膜淋 肠道相关淋巴组织 （ 包括肠道淋巴细胞、 巴结等） 和肠道内浆细胞分泌型免疫球蛋白 （ sIg ） A 构成， 可刺 激肠道黏液分泌、 加速黏液层流动， 从而防止细菌粘附。 （ 4 ） 生物屏障。即肠道内共生的微生物 ， 是维持肠道微生态平衡的 重要组 成 部 分。 近 年 来， 随 着 细 菌 核 糖 体 ＲNA 序 列 （ 16S rＲNA） 分析技术的发展， 通过对细菌的分类和进化标记基因测 序， 人们重新认识了肠道微生物群落结构的多样性 。 Zoetendal
doi： 10． 3969 / j． issn． 1001 － 5256． 2015． 04． 041 收稿日期： 2014 － 08 － 12 ； 修回日期： 2014 － 09 － 10 。 基金项目： 艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治国家科技重大专 项（ 2012ZX10002004 － 011 ） ； 天津市科技计划项目 （ 13ＲCGFSY19200 ） 作者简介： 王晓彤（ 1989 － ） ， 女， 主要从事肝脏疾病的相关研究。 通信作者： 韩涛， 电子信箱： hantaomd@ 126． com。
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临床肝胆病杂志第 31 卷第 4 期 2015 年 4 月
J Clin Hepatol， Vol． 31 No． 4， Apr． 2015
肠道微生态与肝病的关系
王晓彤，韩 涛
（ 天津医科大学三中心临床学院 ， 天津市第三中心医院肝内科 ， 天津市人工细胞重点实验室 ， 天津市肝胆疾病研究所 ，天津 300170 ）
［3 ］
王晓彤， 等． 肠道微生态与肝病的关系
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肝病状态下， 作为肠道细菌过度生长的前提条件 ， 肠道动 力障碍导致致病菌在肠道停留的时间增长 ， 大大增加了致病菌 粘附和生长的机会， 过度生长的细菌分泌细胞毒素引起肠上皮 病变。此外， 胆汁分泌能力受损， 肠道去垢作用被削弱， 导致肠 道黏膜致病菌定植。肠道屏障被破坏后， 细菌移位进入肠外器 又反过来加重了肝病及其并发症的发生发展 。 官， 2． 1 非酒精性脂肪性肝病 （ NAFLD ） NAFLD 是指与胰岛素 以肝实质细 抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损害 ， ［4 ］ 胞内脂肪过度沉积为主要特征 。 Cani 等 发现给予高脂饮食 小鼠的肠道紧密连接蛋白表达水平降低 ， 造成肠道通透性增 加， 血浆中内毒素水平上升 。 Miele 等 通过未经治疗的腹腔 发现 NAFLD 患者肠道通透性增高， 疾病患者和健康人的对比 ， 小肠细菌过度生长（ small intestinal bacteria overgrowth，SIBO ） ， Ley 其原因有可能是肠道上皮细胞紧密连接被破坏 。2005 年， 等
［19 ］ 预后。但吴旭等 经过对 29 例不同原因肝硬化患者进行研究 发现， 与健康对照组相比， 肝硬化患者粪便中双歧杆菌、 类杆菌、
发现与野生组小鼠相比 ， 肥胖组小鼠结肠中拟杆菌门下
降 50% ， 厚壁菌门比例增加， 提示肥胖可导致肠道微生物群的 ［2 ］ 肥胖者肠道中拟 组成发生改变。Ley 等 还发现与瘦人相比， 杆菌门呈现一定比例的降低 ， 而厚壁菌门比例增加， 但通过低 ， 卡路里饮食减肥后 他们肠道中拟杆菌门与厚壁菌门比例回 提示肥胖与肠道微生物群相关 。Henao － Mejia 等 证实由 升， NLＲP3 和 NLＲP6 炎症小体缺失造成的肠道菌群结构变化可加 重肝脏脂肪变性和炎症 。 2． 2 酒精性肝病 （ ALD ） ALD 是由于长期大量饮酒导致的 肝脏疾病， 可从单纯肝脏脂肪变性 、 慢性肝炎发展为肝硬化 。 Yan 等［8］ 将酒精灌胃的小鼠作为实验组， 与等热量液体灌胃的小 鼠进行对比研究， 发现 3 周后， 实验组小鼠肠道细菌过度生长， 还 通过 16S rＲNA 高通量测序研究发现实验组小鼠肠道中拟杆菌门 和疣微菌门增多， 而对照组小鼠的肠道菌群以厚壁菌门占主导， 从 而证实酒精灌胃与肠道细菌过度生长和肠道菌群失调有关。李鑫 Toll 样 等 发现被酒精灌胃 6 周后的小鼠其小肠和结肠组织中， （ Toll － like receptor ， TLＲ ） 4 ， 受体 表达水平显著升高 其血清内毒 TLＲ4 可能与肠道 提示在慢性酒精性肝病中， 素水平也明显升高， ［ 10 ］ 通透性增加有关。Mutlu 等 为 48 位长期酗酒者进行了结肠活 通过对标本的分析， 发现受检者结肠内拟杆菌门减少， 组织检查， 变形菌门增多， 且这种菌群组成的改变具有持久性。 2． 3 慢性乙型肝炎 （ CHB ） CHB 是我国常见的慢性传染病 之一， 肝脏炎症的迁延不愈、 反复发作可导致进一步发展为肝 CHB 患者的肠道菌群多样性 硬化、 肝癌、 肝衰竭。 研究表明， 一些优势菌群如厚壁菌门及其 与正常人相比显著降低 。此外， 中的罗氏菌属、 双歧杆菌属数量显著降低 ， 而拟杆菌门及其中 的机会致病菌普雷沃氏菌属的数量显著增加 。 而在慢性重 型乙型肝炎中， 肠道菌群微生态有更为显著的变化 ， 表现在有 益菌双歧杆菌在内的专性厌氧菌数量显著减少 ， 以革兰氏阴性 杆菌为主的兼性厌氧菌肠杆菌显著增加 ， 且肠道微生态失衡的
［1 ］ 等 通过基于 16S rＲNA 的变性梯度凝胶电泳 （ denaturing graPCＲ － DGGE ） 技术， dient gel electrophoresis ， 发现成人肠道微
生物群落结构相对稳定 ， 且具有亲缘关系， 但独立生活的个体 其肠道微生物群落较相似 ， 从而揭示宿主基因型是影响肠道菌 ［2 ］ 群区系组成的重要因素之一 。Ley 等 通过 16S rＲNA 高通量 测序研究发现成人肠道菌群由 500 1000 种不同菌属组成， 这 些微生 物 可 抵 抗 病 原 体 、 维 持 肠 道 黏 膜 的 完 整 性。 Eckberg 通过对 3 位美国健康人的肠道不同位置微生物群落结构 揭示了人体肠道微环 的 13 355 条 16S rＲNA 基因的测序分析， ， 境是一个相当复杂的生态系统 其肠道菌群主要由未培养的微 生物组成， 且存在明显个体差异。 2 不同肝病肠道微生态的变化 等
摘要： 近年来， 肠道微生态由于与各种肝病及其并发症的发生、 发展存在着密切的联系， 因而受到了广泛关注。 肝功能受损时， 肠道微生态被破坏； 肠道稳态的失衡， 反过来又使肝病重症化。阐述了肠道微生态与多种肝病的关系及调整肠道微生态对肝病治 目的在于通过肠道微生态的调节为肝病防治提供一种新思路。 疗的作用， 关键词： 肝疾病； 肠道微生态； 肠杆菌科； 细菌移位； 综述 中图分类号： Ｒ575 文献标志码： A 文章编号： 1001 － 5256 （ 2015 ） 04 － 0642 － 04