肠道微生态与肝病的关系

肠-肝轴：肠道微生物稳态与肝细胞癌周荃a，b，蔡春琳b，李金强a长沙市第一医院 a.感染科；b.医院感染管理科，长沙 410000通信作者：蔡春琳，*****************（ORCID： 0000-0001-6550-4187）；李金强，*****************（ORCID：0000-0001-9913-1622）摘要：肠道微生物群在维持肝脏代谢稳态中扮演重要角色，其通过参与胆汁酸代谢影响肝细胞癌的发生发展。

“肠-肝轴”在肝脏疾病发病机制中占据举足轻重的地位，通过纠正肠道生态失衡以恢复正常胆汁酸水平，可能是阻止肝细胞癌进展的有效方法之一。

本文总结了胆汁酸受体影响肝细胞癌的相关机制以及最新治疗靶点，旨在为早期防治肝癌提供参考依据。

关键词：癌，肝细胞；胃肠道微生物组；胆汁酸类和盐类基金项目：湖南省卫生健康委科研计划项目（20200163， 202103081037）Gut-liver axis： Intestinal microbial homeostasis and hepatocellular carcinomaZHOU Quan a，b，CAI Chunlin b，LI Jinqiang a. （a. Department of Infectious Diseases，b. Department of Hospital Infection Management， The First Hospital of Changsha， Changsha 410000， China）Corresponding authors： CAI Chunlin，*****************（ORCID： 0000-0001-6550-4187）； LI Jinqiang， leejy2020@163. com （ORCID： 0000-0001-9913-1622）Abstract：Intestinal microbiota plays an important role in maintaining liver metabolic homeostasis and affects the development and progression of hepatocellular carcinoma by participating in bile acid metabolism. Gut-liver axis plays an important role in the pathogenesis of liver diseases， and it might be one of the effective methods to prevent the progression of hepatocellular carcinoma by correcting intestinal ecological imbalance to restore normal bile acid level. This article summarizes the mechanism of bile acid receptor affecting hepatocellular carcinoma and the latest therapeutic targets， in order to provide a reference for the early prevention and treatment of hepatocellular carcinoma.Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Gastrointestinal Microbiome； Bile Acids and SaltsResearch funding：Scientific Research Program of Hunan Provincial Health Commission （20200163， 202103081037）肝细胞癌（HCC）由肝细胞异常转化引起，是临床最常见的肝恶性肿瘤，在原发性肝癌中占比达70%～90%［1］，是全球第六大最常见癌症和第四大癌症死亡原因，2018年有超过84万例新发病例，超过78万人死亡［2］。

人体微生态与肝脏健康存在什么联系在我们的身体内部，存在着一个庞大而复杂的微生态世界，其中包括细菌、真菌、病毒等微生物。

这些微生物与我们的健康息息相关，而肝脏作为人体的重要器官，其健康状况也受到人体微生态的影响。

那么，人体微生态与肝脏健康究竟存在着怎样的联系呢？要理解这两者之间的关系，首先得了解一下人体微生态的构成和作用。

人体微生态是指在人体中栖息的微生物群落，它们主要分布在肠道、皮肤、口腔、呼吸道等部位。

这些微生物与人体形成了一种共生关系，参与了人体的许多生理过程，如营养物质的消化吸收、免疫调节、维生素的合成等。

在众多的微生物群落中，肠道微生物群对肝脏健康的影响尤为显著。

肠道和肝脏之间通过门静脉系统相互连接，这使得肠道中的物质能够直接进入肝脏。

肠道微生物产生的代谢产物、毒素以及细菌成分等，都可能通过门静脉被运输到肝脏。

正常情况下，肠道微生物群处于平衡状态，对肝脏有益。

它们可以帮助分解食物中的复杂成分，产生短链脂肪酸等有益物质，为肝脏提供能量。

同时，肠道微生物还能调节肠道的免疫系统，维持肠道屏障的完整性，防止有害物质进入血液循环。

然而，当肠道微生态失衡时，问题就来了。

比如，饮食不均衡、长期使用抗生素、肠道疾病等因素都可能导致肠道菌群失调。

这时，有害菌可能会过度生长，产生大量的内毒素和代谢产物。

这些有害物质进入肝脏后，会激活肝脏中的免疫细胞，引发炎症反应，长期下去可能导致肝脏损伤和疾病。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）就是一个与肠道微生态失衡密切相关的例子。

研究发现，患有 NAFLD 的患者，其肠道菌群的组成和功能往往发生了改变。

肠道菌群失调可能导致胆汁酸代谢异常，使得脂肪在肝脏中堆积，从而引发脂肪肝。

此外，肠道菌群产生的内毒素还会加重肝脏的炎症反应，进一步促进疾病的发展。

除了NAFLD，肝脏的其他疾病，如酒精性肝病、肝硬化、肝癌等，也与人体微生态存在一定的关联。

在酒精性肝病中，酒精不仅会直接损伤肝脏细胞，还会影响肠道菌群的平衡，增加肠道通透性，使内毒素更容易进入肝脏，加重肝脏损伤。

肠道微生物在自身免疫性肝炎发病机制中的作用摘要：人类机体最复杂、最密集的微生态系统——肠道菌群，其微生物数量为体内细胞总数的10倍，最高可达1014株。

一旦肠道微生物过度生长，不仅可导致肠道菌群发生变化，而且会引发自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis ，AIH）。

在AIH发病率日益增高且发病机制还不甚明确的当下，通过对肠道微生物在AIH发病机制中的作用作一综述，能够为明晰AIH发病机制以及肠道微生物其中的作用提供支持，为临床提出有效的AIH治疗方案提供依据。

关键词：自身免疫性肝炎；肠道微生物；发病机制前言：自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis ，AIH）是当前临床中多见于女性且高发于40岁以上人群的缺乏特异性、典型性临床表现的常见自身免疫性肝病之一[1]。

AIH是在遗传、环境、免疫耐受等诸多因素的共同作用下引发的[2]。

肠道微生物除具有维生素合成、辅助消化、病原体肠道定值抵抗等作用外，还具有潜在致病性，是多种自身免疫性肝病发生、发展的共同途径，因此近年来伴随对肠道微生物潜在致病性认识的加深，对其在AIH发病机制作用中的研究也取得了一定的成果，现作如下综述。

1 AIH概述在自身免疫性肝病疾病中，以AIH最为常见[3]。

AIH指的是目前临床中常见的由异常免疫反应介导的严重的炎症性、进行性肝病，其以反复肝功能异常、腹痛、乏力，以及不同程度的血清转氨酶、胆碱酯酶升高等为主要表现。

对于未接受治疗的AIH患者，40%左右在确诊6个月内可致死，而经免疫抑制剂治疗的患者，尽管80%以上的患者可获得一定的缓解，但20年总生存率不到健康人群的二分之一。

尽管近年来关于AIH的发病机制还尚不明确，但分子模拟机制能够为肝脏自身抗原和微生物抗原间的免疫反应提供相对较为合理的解释。

最新证据显示，在全身免疫应答反应中，肠道微生物可通过促肝内炎症小体形成等参与其中。

而肠道微生物在遗传、疾病以及抗生素等因素的影响下会发生改变，以通过逃避或克服细菌的耐受性，以起到维持、增强机体适应性和先天性免疫应答。

人体微生态系统与疾病的关系探讨人类身体内存在着大量微生物，组成了一个复杂的生态系统——人体微生态系统。

其中包括细菌、真菌、病毒等各类微生物，它们与人体紧密相连，对人体的健康发挥着重要作用。

然而，随着现代生活方式的改变，人口增加和人类科技水平的提高，现代人对微生态系统的干扰和破坏越来越严重，导致微生态系统失调，从而引起各种疾病。

本文将探讨人体微生态系统与疾病的关系。

一、人体微生态系统的组成和作用人体微生态系统包括皮肤微生态系统、口腔微生态系统、肠道微生态系统等，每个微生态系统都由各类微生物组成，起着不同的作用。

其中，肠道微生态系统是最为重要的微生态系统之一，它包括了约100兆个微生物，这些微生物可以合成人体所需要的营养物质、维持肠道黏膜的完整性、参与免疫反应等，可以说，微生态系统是人体健康的关键。

二、微生态系统失调与疾病的关系微生态系统失调是指微生态系统中的某些微生物数量减少或增加，从而影响整个微生态系统的平衡。

当微生态系统失调时，微生物群落的构成及其代谢产物的变化会引起人体的病理生理变化，有可能引发各种疾病。

1.肠道微生态系统失调当肠道微生态系统失调时，有可能导致肠胃不适、腹泻、肠易激综合征、克罗恩病等肠道疾病。

研究表明，肠道微生态失调与非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、心血管疾病等酸碱平衡失调、营养代谢紊乱相关的疾病也存在关联。

2.口腔微生态系统失调当口腔微生态系统失调时，有可能导致口臭、龋齿、牙周病等口腔疾病。

此外，口腔微生态系统失调还与心血管疾病、糖尿病等疾病有关。

3.皮肤微生态系统失调当皮肤微生态系统失调时，有可能导致痤疮、湿疹、皮肤感染等皮肤疾病。

皮肤微生态系统失调还与肥胖症、糖尿病、自身免疫性疾病等内部系统疾病有关。

三、如何维护微生态系统的健康要维护人体微生态系统的健康，需要采取一系列的措施来保持微生态平衡。

1.膳食疗法膳食疗法是指通过改变膳食，调节微生态系统的平衡状态。

可以通过增加膳食中的膳食纤维、益生菌、发酵食品等，来改变肠道微生态系统，维持人体内菌群平衡。

㊃综述㊃基金项目:甘肃省级自然科学基金赞助项目基于肠道菌群探究膳食结构对非酒精性脂肪性肝病风险分级的影响(21J R 7R A 629)通信作者:魏小果,E m a i l :1322273042@q q.c o m 肠-微生物群-肝轴与代谢相关脂肪性肝病的研究进展杨小雄1,杨 帆2,魏小果2(1.甘肃中医药大学第一临床医学院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院干部消化科,甘肃兰州730000) 摘 要:代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e rd i s e a s e ,MA F L D )的特征是肝细胞发生脂肪变性的同时合并任何一种代谢性疾病,如超重或肥胖㊁2型糖尿病㊁代谢功能障碍等㊂MA F L D 患病率随着肥胖㊁2型糖尿病等代谢性疾病的流行而增加㊂肠-肝轴于1998年被首次提出,被认为是维持肝脏代谢和肠道内环境稳态的关键,最近的研究发现它在MA F L D 的致病过程中起到重要作用㊂此外,肠道微生物群作为一个 虚拟的器官 ,对维持肠-肝轴的稳态也具有重要的意义㊂因此,我们将从肠-微生物群-肝轴这一角度出发,探讨三者间的相互作用与MA F L D 的相关性,从而为MA F L D 的预防控制㊁早期诊断及治疗等提供一定的参考价值㊂关键词:代谢相关脂肪性肝病;肠-微生物群-肝轴;胃肠道微生物组;治疗中图分类号:R 575.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0559-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.015 非酒精性脂肪性肝病(n o n -a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e ,N A F L D )是指除外酒精和其他明确肝损害因素的,以肝脏脂肪变性为特征的病理综合征,其疾病谱包括非酒精性肝脂肪变㊁非酒精性脂肪性肝炎㊁肝硬化和肝细胞癌㊂目前关于N A F L D 患者过量饮酒的定义尚不明确,2020年经亚太肝病学会研究决定将N A F L D 重命名为代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e r d i s e a s e ,MA F L D )[1]㊂关于MA F L D 发病机制尚不明确,目前比较认可的是多重打击学说,即胰岛素抵抗㊁线粒体功能障碍㊁氧化应激㊁肠道菌群失调等多种因素共同作用于遗传易感者㊂主要表现为当机体能量摄入和消耗间出现不平衡时,会使各组织产生胰岛素抵抗和肠道微生物群的改变,进而加速肝脏中的脂肪堆积,导致肝细胞损伤㊁肝脏炎症㊁纤维化和癌变等㊂据统计,MA F L D 的患病率已累及全球约25%的人口[2]㊂研究发现,肠-肝轴紊乱㊁肠道微生物群失调与MA F L D 发病密切相关,包括肠黏膜屏障破坏㊁肠道细菌移位㊁胆汁酸(b i l e a c i d s ,B A s)代谢紊乱㊁肝脏炎性反应等[3]㊂因此,本文基于肠-肝轴,对肠-微生物群-肝轴在MA F L D 患者的发病机制及疾病防治中的重要作用展开综述㊂1 肠-微生物群-肝轴基本概念肠-肝轴是指肠道和肝脏之间的一条经胆管㊁门静脉和体循环进行双向交流的通路㊂肝脏可将B A s 和许多生物活性介质通过门静脉释放体循环中,或通过胆道与肠道相通[4]㊂同时肠道将消化吸收的营养物质㊁肠道细菌及其产物㊁内毒素和炎性介质等多种肠源性因子通过门静脉系统转移到肝脏㊂近年来,随着对肠道微生物群的不断深入研究发现,肠道微生物群作为一个新的概念,被当作一个 虚拟的代谢器官 ,与肠-肝轴有着密切的联系,二者共同参与机体的多项病理生理过程,其结构和功能的稳定对维持肠道和肝脏的正常功能至关重要[5]㊂肠-微生物群-肝轴失衡引起MA F L D ,主要表现为微生物群落之间的不平衡㊁肠道与宿主之间共生关系的破坏,以及肠道通透性增加和肝脏炎症的发生等[6]㊂因此,在肠道㊁微生物群和肝脏之间建立稳定的联系是很有必要的,维持肠道内稳态及肝脏代谢的平衡,可防止肠道通透性的增加㊁微生物及其产物的易位,从而延缓MA F L D 的进展㊂2 肠-微生物群-肝轴与M A F L D 的相关性肝损害2.1 肠-微生物群-肝轴与肠道屏障功能的变化肠道屏障主要包括物理屏障㊁生化屏障和免疫屏障,是机体外环境和宿主内部环境之间的界面[4]㊂而肠道微生物群在维持上皮屏障完整性方面具有重要意义,肠道屏障中的一种或多种成分的分解会破坏其完整性,导致肠道通透性增加㊂促使肠道通透性增加的主要驱动因素包括肠道炎症和微生物群失调[7],这与高脂肪饮食㊁长期饮酒㊁长期使用抗生素[8],以及免疫介导的炎症性疾病[9],如MA F L D ㊁炎症性肠病等有关㊂在MA F L D 中,肠道微生物群失调和肠道通透性增加导致微生物及其产物易位,主要包括由细胞壁成分脂多糖和细菌D N A 等组成的㊃955㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.病原体相关分子模式,它们通过门静脉系统转移到肝脏后,可特异性与肝K u p f f e r细胞和星状细胞上的模式识别受体相结合从而诱导局部炎症,最终导致肝脏炎症和损伤,同时促进肝脏纤维化的发生[10]㊂因此,由微生物群代谢产物介导的炎症细胞因子的表达以及肝脏炎症反应与MA F L D的发生发展密切相关[11],所以维持肠道屏障的完整性,减少微生物群及其代谢产物易位对于MA F L D的诊治具有重要的意义㊂2.2肠道微生物群代谢产物的变化2.2.1胆碱和胆碱相关代谢物胆碱主要从饮食中获得,肝脏也可少量产生㊂临床研究已证实,胆碱是人体所必需的营养素,它的缺乏是导致机体发生MA F L D的主要原因,因为胆碱在维持肝功能的同时参与机体的新陈代谢[12]㊂其中磷脂酰胆碱通过促进极低密度脂蛋白(v e r y l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n, V L D L)从肝脏中排泄和胆盐的溶解㊁分泌,从而减少甘油三酯在肝脏中积累及肝脏脂肪变性的发生[13-15]㊂研究表明,异常V L D L介导的甘油三酯分泌是MA F L D发生的主要机制[16]㊂因此,肝细胞中V L D L排泄的减少可降低体内的胆碱水平从而导致MA F L D的发生[17]㊂另外,胆碱在肠道细菌相关酶的作用下转化为三甲胺,经门静脉循环到达肝脏后转化为氧化三甲胺,大量氧化三甲胺的产生导致机体产生的磷脂酰胆碱水平降低,加剧甘油三酯在肝脏中的累积,导致MA F L D等肝损伤相关性疾病的发生[18]㊂2.2.2 B A s B A s是以肝细胞中的胆固醇为原料合成的两亲性类固醇分子,经肠道细菌相关酶代谢,对于维持肠道微生物群稳态㊁脂质代谢㊁胰岛素敏感性和机体固有免疫至关重要,在肠-微生物群-肝轴的调节中发挥了重要的作用㊂当B A s通过十二指肠到达小肠时,可结合胆道中的其他成分促进甘油三脂㊁胆固醇和脂溶性维生素等的乳化和吸收,大约95%的B A s在回肠末端被重吸收并运回肝脏,其余5%被肠道微生物群分解形成次级B A s,经被动运输进入门静脉循环最后到达肝脏,肝脏回收B A s并将其分泌到胆道,完成B A s的 肝肠循环 [19]㊂B A s除了具有维持肠上皮屏障完整性从而防止肠道细菌过度生长的抗菌特性,还可与相应受体结合,如法尼醇X受体(f a r n e s o i dXr e c e p t o r,F X R)和G蛋白偶联受体(g-p r o t e i n-c o u p l e d r e c e p t o r,G P C R),作为信号分子来调节糖脂代谢和能量稳态[20]㊂B A s与肠细胞中表达的F X R结合,促进成纤维细胞生长因子19的转录,成纤维细胞生长因子19通过门静脉到达肝脏,抑制肝细胞中胆固醇转化为B A s的限速酶(胆固醇7α羟化酶)的表达,从而导致肝细胞内胆固醇和血清低密度脂蛋白水平升高,形成调节B A s产生的反馈系统[21-22]㊂当B A s代谢紊乱则无法抑制肠道细菌的过度生长,从而加重肝脏的炎症免疫反应,最终导致肝脏的脂肪变性向炎症和纤维化方向进展㊂虽然B A s激活受体被视为治疗代谢紊乱性疾病的潜在治疗靶点,但具体机制尚不清楚[23]㊂肠道微生物群与肠-肝轴通过复杂的相互作用及严格的调控机制维持B A s代谢的平衡,但二者在体内如何相互影响及其在MA F L D致病过程中的具体机制尚不明确,可能与F X R的激活有关,仍需进一步探索㊂2.2.3短链脂肪酸(s h o r t-c h a i nf a t t y a c i d,S C F A) S C F A是饮食与肠道微生物群间相互作用的产物,是宿主的主要能量来源,可通过调节肠上皮细胞的增殖㊁分化以及内分泌等功能,从而影响肠道运动,加强肠道屏障功能和宿主代谢㊂目前关于肠道微生物群与MA F L D之间的研究多涉及肠道产生的S C F A的变化,最常见的如丙酸盐和丁酸盐[24]㊂丙酸盐可与G P C R43结合,维持机体的免疫防御系统[25]㊂丁酸盐具有双重作用,又称 丁酸盐悖论 ,它既可诱导结肠细胞增殖,影响结肠上皮再生,从而调节肠道屏障的完整性,也可通过调节肠内神经元直接影响肠道运动[26-27]㊂最新研究发现,循环中S C F A 的增加与脂肪细胞脂解增加和脂肪生成的减少有关[28],如单独使用丙酸盐可减少肝脏脂肪的增加[29]㊂S C F A通过与游离脂肪酸受体2结合从而抑制胰岛素刺激脂肪细胞的脂质积累,导致脂肪细胞的敏感性增高,从而减少脂肪细胞的炎症浸润[30]㊂S C F A也可特异性结合在脂肪组织和肝脏中表达G P C R,如G P C R41和G P C R43,从而抑制脂肪细胞中的胰岛素信号传导,减少脂肪组织中的脂肪堆积并促进其他组织中的糖脂代谢[31]㊂S C F A通过作用于肠道,促进肠L细胞分泌更多的胰高血糖素样肽-1,从而诱导胰腺β细胞分泌胰岛素,改善胰岛素抵抗及全身葡萄糖代谢,降低肝脏脂质堆积的风险,并改善全身慢性炎症[32]㊂另外,S C F A除了可上调紧密连接蛋白的表达,还可加速紧密连接的形成,从而阻止细菌或其细胞壁成分的易位,降低肥胖和胰岛素抵抗相关的代谢性疾病的炎症级联反应[33]㊂综上,肠道微生物群失调促使肠道S C F A含量进一步减少,从而加速代谢相关性疾病的进展㊂然而有研究发现,大量S C F A的产生加速机体从食物残渣中吸收更多的能量,导致肥胖的发生[34]㊂关于大量S C F A的产生对于MA F L D的预后是否有益,目前㊃065㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.尚无定论㊂2.2.4乙醇乙醇在肠道表达的酒精代谢酶如醇脱氢酶㊁醛脱氢酶等的作用下,代谢为乙醛及乙酸盐,肝脏可通过调节乙醇代谢途径影响机体乙醇的循环水平[35]㊂大多数MA F L D患者伴有内源性乙醇及其代谢物如乙醛和乙酸盐循环水平的增加,这些代谢物独立地与肝损伤性疾病有关[36]㊂其中乙醛除了与肠道屏障的破坏及微生物产物易位有关,还与下调肠道中抗菌肽的表达有关[37],从而引发全身炎症和适应性宿主免疫反应,加速代谢相关性疾病的进展[38]㊂乙酸在MA F L D中具有刺激和抑制食欲的双重作用,但二者如何在体内保持动态平衡及参与代谢性疾病的相关机制,我们目前尚不清楚㊂通过无菌小鼠的实验发现,乙醇代谢相关基因在肝脏中的表达增加,从而使肝脏脂肪变性加剧㊂因此推测肠道微生物群及其代谢产物乙醇等在MA F L D中的扮演重要角色[39]㊂3M A F L D基于肠-微生物群-肝轴的治疗3.1铁代谢及铁死亡抑制剂铁死亡是指铁过度积累和脂质过氧化,其特征是铁依赖性脂质过氧化引起的细胞程序性死亡的一种新形式㊂研究表明,铁超载在MA F L D患者中普遍存在,铁诱导的脂质过氧化是MA F L D的主要诱因之一[40]㊂在MA F L D 中,肝细胞中蓄积的大量脂质诱导肝细胞中的铁以细胞外囊泡的形式排出,然后进入邻近的肝星形细胞,最终使肝细胞缺铁和肝星状细胞铁超载㊂缺铁的肝细胞沿缺氧诱导因子-2α(h y p o x i ai n d u c i b l e f a c t o r s-2α,H I F-2α)-A T F4信号传导,增强肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂在肝星形细胞中,铁超载引起活性氧水平升高和氧化应激,从而促进铁死亡和肝纤维化的进程[41]㊂D a s等[42]通过小鼠实验发现,肠道微生物群可通过抑制H I F-2α的表达来限制铁的吸收㊂因为铁的吸收主要受H I F-2α的调节[43]㊂此外,肠道微生物群也可以通过抑制H I F2α-A T F4信号传导减轻肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂而铁超载会改变肠道微生物群多样性,使其抑制H I F2α的能力减弱㊂到目前为止,铁死亡在MA F L D中的作用尚未完全阐明㊂T o n g等[44]通过研究铁死亡抑制剂利普他汀-1在MA F L D小鼠模型中的治疗效果,发现利普他汀-1可降低MA F L D小鼠模型的肝脂肪变性㊁线粒体参与的氧化应激,减轻肝损伤和纤维化的程度㊂一些以铁死亡为靶标的药物,如索拉非尼㊁柳氮磺吡啶等也被广泛报道,这使得铁死亡可能成为治疗MA F L D的关键靶点[45]㊂这些证据表明,铁死亡在MA F L D的病理进展中起关键作用,抑制铁死亡可能有助于维持肠-微生物群-肝轴的稳定以及延缓MA F L D的进展㊂3.2微生态制剂肠道微生物群失衡和肠源性内毒素可改变肠道通透性,进而使肠源性内毒素通过肝肠循环吸收入血,最终导致肝脏炎症和MA F L D㊂益生菌㊁益生元及合生元等相互作用,共同参与肠道微生物群稳态的调节,为MA F L D提供了一个可能的治疗靶点㊂目前最常用的是传统益生菌,包括双歧杆菌属和乳酸杆菌属㊂周响等[46]通过临床研究发现,与对照组相比,加用益生菌辅助治疗2个月的MA F L D人群肝功能和炎症因子水平明显改善,肝脂肪变程度下降㊂这与钟明月等[47]的研究结果相一致,外源性补充益生菌可能起到辅助治疗MA F L D 的作用㊂荟萃分析发现,益生菌与谷丙转氨酶㊁谷草转氨酶和谷氨酰转肽酶水平的降低密切相关,这表明益生菌补充剂可能通过调节肠道微生物群的组成和代谢对肝功能起保护作用[48]㊂在最近的小鼠实验中发现,人工益生菌如表达人A D H1B的益生菌,可减少肠道对酒精的吸收,减轻酒精引起的肝损害[49]㊂有关小鼠血清的非靶向代谢组学分析表明,罗伊乳杆菌作为一种肠道益生菌,可以显著增加肠道微生物衍生的代谢产物,如吲哚及其衍生物,从而调节c GM P/c AM P信号轴的作用途径,在减轻肝脏炎症㊁调节机体免疫和抑制肥胖方面发挥的重要作用[49]㊂此外,益生菌还可以通过产生S C F A来改善MA F L D[50]㊂最新研究发现,一类名为N G P s新型益生菌在治疗MA F L D方面显示出巨大的治疗潜力,但还需要大量的临床实验去证实[51]㊂3.3抗T细胞介导的免疫炎症反应目前,除了胰岛素抵抗㊁氧化应激和脂肪毒性等常见致病因素外,免疫细胞,特别是T细胞介导的免疫反应在MA F L D中的作用越来越受到重视㊂MA F L D和T 细胞介导的免疫反应之间的这种相互作用也与肝-肠免疫串扰和肠道微生物群失衡有关㊂临床试验表明,益生菌可减轻肠道C D8+T细胞对肝脏的影响,进而改善轻度㊁中度㊁重度MA F L D患者的肝脂肪变性[52]㊂动物实验中,益生菌表面的脂质抗原促进了小鼠肝脏自然杀伤细胞的增殖,进而改善小鼠肝脏脂质积累和胰岛素抵抗[53]㊂综上,说明通过T细胞介导的免疫反应调控肠道微生物群是治疗MA F L D 的潜在靶点㊂4小结与展望肠道微生物群参与机体多种生命活动,如肠道屏障的形成㊁糖脂代谢及全身抗炎免疫的调节㊂它不仅向邻近的器官和组织发出信号,而且向机体远㊃165㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.处的器官和组织发出信号,并干扰例如脑-肠轴㊁肝-肠轴以及宿主的免疫系统㊂宿主和肠道微生物群之间的共同代谢产物,如胆碱㊁B A s㊁S C F A㊁乙醇等的肝肠循环参与许多肠-肝轴疾病的发病机制,最典型的如MA F L D㊂因此,应用抗生素选择性地消耗不同的微生物群或使用铁死亡抑制剂㊁微生态制剂,甚至粪菌移植来调节肠道微生物群将可能成为预防和治疗MA F L D的潜在新靶点㊂肠道微生物群作为导致MA F L D患者肠道和肝脏损害的核心因素,试图通过肠-微生物群-肝轴的这样一个较为全面的概念,使我们对肠道微生物群在MA F L D患者肝损害致病过程中的重要作用有了新的认识,并为理解MA F L D的发病机制和防治措施提供新思路㊂参考文献:[1] E s l a m M,N e w s o m eP N,S a r i nS Ke t a l.An e wd e f i n i t i o n f o rm e t a b o l i c d y s f u n c t i o n-a s s o c i a t e d f a t t y l i v e r d i s e a s e:A ni n t e r n a t i o n a le x p e r t c o n s e n s u s s t a t e m e n t[J].J H e p a t o l,2020,73(1):202-209.[2]薛芮,范建高.代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介[J].临床肝胆病杂志,2020,36(6):1224-1227. 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肠道菌群在肝癌中的作用研究进展李可欣;马浩然;张男男;戈娜;张楠楠【摘要】大量研究表明,肠道微生态的破坏与许多肝脏疾病有关,而肠道菌群又对维持肠道微生态的稳定起到重要作用.近期的研究也显示,肠道菌群参与肝癌的发生及发展过程,肝癌患者发生肠道菌群紊乱、小肠细菌过度生长以及肠源性内毒素血症的概率高于正常人.本文将对肠道菌群在肝癌中发挥的作用进行综述,分析肠道菌群在肝癌的发生、发展及治疗中的作用.【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2018(034)009【总页数】4页(P1575-1578)【关键词】肠道菌群;肝癌;内毒素【作者】李可欣;马浩然;张男男;戈娜;张楠楠【作者单位】包头医学院营养与食品健康研究所 014040内蒙古包头;包头医学院营养与食品健康研究所 014040内蒙古包头;包头医学院营养与食品健康研究所014040内蒙古包头;包头医学院营养与食品健康研究所 014040内蒙古包头;包头医学院营养与食品健康研究所 014040内蒙古包头【正文语种】中文肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是当前世界上最常见的恶性肿瘤之一，尤其是在亚洲、非洲和欧洲南部。

其发病率位居全球肿瘤疾病的第7位，病死率更是高居第3位。

当前，国内外对于肝癌的发病成因以及确切的分子机制尚不清楚，目前认为肝癌的发病是多方面且极其复杂的因素及步骤导致的。

国内外对于肝癌的研究认为乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化、脂肪性肝病等与肝癌发病均有关联。

有研究指出，肝癌的发生可能与肠道菌群失调存在非常密切的联系［1］。

本文就肠道菌群失调所引起的变化对于肝癌发生和发展的作用机制以及益生菌辅助治疗肝癌等方面的研究进展作一综述。

1 正常肠道菌群的分布在健康人群的胃肠道中定植着不计其数的微生物群，被称为肠道菌群。

这些菌群在人类的胃肠道内组成错节盘根的一个微生态平衡系统。

细菌由口腔进入胃后，只有革兰式阳性需氧菌不会被胃酸杀死，绝大多数细菌都被其杀死。

∗基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:82070612);广东省自然科学基金资助项目(编号:2021A151********)作者单位:510630广州市中山大学附属第三医院感染性疾病科第一作者:张绍全,男,46岁,医学硕士,副主任医师㊂主要从事肝病和感染性疾病的诊治研究㊂E-mail:zhshaoq@mail.sysu. 通讯作者:林炳亮,E-mail:linbingl@ ㊃专家论坛㊃肠道菌群与肝硬化研究进展∗张绍全,林炳亮㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝硬化;肠道菌群;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.03.003㊀㊀Gut microbiota in patients with liver cirrhosis㊀Zhang Shaoquan,Lin Bingliang.Department of Infectious Diseases,Third Affiliated Hospital,Sun Yat-Sen University,Guangzhou510630,Guangdong Province,China㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Liver cirrhosis;Gut microbiota;Treatment㊀㊀肝硬化是一种慢性进行性肝病,其起病隐匿,对患者的生存和预后带来极大的威胁㊂肝硬化的患病危险因素包括饮酒㊁代谢综合征㊁慢性病毒感染㊁遗传易感性疾病和自身免疫性肝病等㊂不同病因导致的长期肝组织炎症和弥漫性肝损伤可导致纤维化,并最终发展为肝硬化㊂肠道菌群与人类的健康与疾病密切相关㊂肠道菌群基因组包含超过300万个基因,而人类基因组则由大约2万多个基因组成,表明对肠道菌群的探索空间仍很大[1]㊂肠道菌群是维持肠黏膜屏障的核心㊂肠道和肝脏通过门静脉系统和胆道进行直接的双向交流,并通过体循环进行间接的交流㊂其中,细菌㊁细菌产物和代谢物从肠腔进入体循环,成为各种肝脏疾病和门脉高压并发症发病的重要因素㊂在肝硬化患者,免疫㊁血管和炎症变化都与肠道菌群功能和肠黏膜完整性降低有关㊂除此之外,肠道屏障功能失调引起的 肠漏 被认为是肝硬化的启动和进展的重要因素㊂肝硬化患者充血㊁水肿的肠壁使肠道的菌群生存受到影响,从而导致肝硬化宿主的肠道菌群紊乱㊂本文从肝硬化患者肠道菌群特征出发,描述在各影响因素下菌群特征的变化,并总结了目前针对肝硬化患者的微生物疗法,为治疗肝硬化提供参考㊂1㊀肝硬化患者肠道菌群特征20%~75%肝硬化患者会出现肠道菌群紊乱,共生菌如Firmicutes的Lachnospiraceae㊁Ruminococcaceae 和Clostridia相对丰度减少,而致病菌如Enterobacteri-aceae㊁Veillonellaceae和Streptococcaceae的相对丰度则增加[2]㊂与健康人比,肝硬化患者Streptococcaceae相对丰度增加和Lachnospiraceae相对丰度减少,两个菌科的丰度变化与Child-Pugh评分和不良预后相关[3]㊂肝硬化患者肠道菌群中的的Lachnospiraceae㊁Rumino-coccaceae和Blautia相对丰度减少,而这些细菌与胆汁酸羟基化相关[4]㊂小肠细菌过度生长在慢性肝病患者病情进展过程中也发挥了重要的作用㊂在伴有小肠细菌过度生长或肝性脑病(hepatic encephalopa-thy,HE)的肝硬化患者,较低水平的Firmicutes和较高水平的Bacteroidetes与内毒素血症呈正相关[5]㊂有所不同的是,酒精性肝硬化患者肠道菌群呈现为Bacteroidetes/Firmicutes比值下降的特点,在其他病因的肝硬化患者则呈相反的趋势[6]㊂有研究应用部分特征菌的丰度计算肝硬化患者肠道菌群失调程度,有一定的应用价值[7]㊂肝硬化患者入院时肠道菌群紊乱与肝外器官衰竭㊁慢加急性肝衰竭和死亡的风险增加相关㊂通过高通量分析发现肝硬化进展与肠道菌群的物种丰富度显著降低相关,且与Enterococcus和Peptostreptococcus相对丰度显著增加相关㊂此外,研究结果还发现肝硬化患者肠道Rumi-nococcaceae和Lachnospiraceae等益生菌相对丰度降低,而Enterobacteriaceae㊁Staphylococcaceae和Entero-coccaceae等致病菌过度生长[8]㊂1.1HEHE的确切发病机制仍然不清楚㊀在几个假说中,氨中毒理论是最公认的主要发病机制㊂血氨水平升高可促进疾病的发生并加重脑水肿,这个过程与肠道菌群紊乱密切相关㊂氨是由细菌代谢的尿素和蛋白质㊁饮食中的含氮产物和谷氨酰胺的脱氨作用而产生的㊂在正常情况下,肝脏会将所有这些氨转化为尿素㊂但肝硬化患者对其代谢能力下降,从而导致氨在血液中积累,并穿过血脑屏障,导致脑水肿㊂一系列的研究揭示脑-肠轴间的交互作用,肠道菌群可以通过神经元㊁内分泌和免疫调节等途径向大脑发送信号㊂同样地,肠道菌群紊乱也可以通过脑-肠轴损害大脑功能㊂在合并或不合并HE的肝硬化患者,发现粪便Veillonellaceae㊁Fusobacteriaceae和Enterobacteriaceae相对丰度与炎症进展有关,而某些细菌科,如Alcaligeneceae和Por-phyromonadaceae相对丰度增加被认为与认知障碍相关[9]㊂Alcaligeneceae可将尿素降解为氨,是机会性感染的病因之一㊂Enterobacteriaceae具有脲酶活性,并有助于增加氨的产量㊂Porphyromonadaceae与脑白质间质水肿有关[10]㊂此外,产短链脂肪酸的Lach-nospiraceae相对丰度减少,将提高结肠pH值,从而导致氨的产生和吸收增加,进一步介导了HE的发生㊂在肝硬化并发HE患者,肠道菌群紊乱程度降低,但Bacteroidetes细菌种类增加㊂在轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)患者,粪便Streptococcus salivarius相对丰度与血氨水平成正比㊂进一步的研究表明Proteobacteria与肝硬化患者内毒素血症和认知能力相关㊂Enterococcaaceae㊁Staphlyo-coccaceae和Lactobacillaceae等菌科丰度与磁共振检查发现的对称性分布的基底节㊁脑桥和大脑脚等异常信号相关[11,12]㊂除此之外,一项纳入51例失代偿期肝硬化患者的研究发现肠道菌群紊乱与代谢紊乱和败血症的发生相关㊂Moraxella㊁Neisseria和Lautropia等与免疫功能衰竭相关的致病菌属在肝硬化患者占主导地位㊂硫代谢Gammaproteobacteria与严重的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)相关的高炎症应激反应相关㊂同时,Megamonas与入院生存相关㊂在随访期间死亡患者肠道Kingella和Neisseria 显著增加[13]㊂总的来说,肝硬化患者肠道菌群变化可能诱导肝脏疾病发生㊁发展,或可引起特定的并发症㊂1.2口腔菌入侵㊀肝硬化进展的一个独特性特征是口腔优势细菌的入侵,即在口腔起源的物种迁徙到患者的肠腔㊂具体体现在口腔富集的病原菌Por-phyromonadaceae及口腔主要病原体Porphyromonas 在HE患者肠道富集,并且与LPS引起的炎症状态有关㊂胆汁酸减少也被认为是导致口腔共生细菌入侵肠道的原因之一㊂除此之外,Streptococcus salivarius是一种口腔共生菌,在患有MHE的肝硬化患者增加;肝硬化患者十二指肠黏膜口腔共生菌Veillonella相对丰度增加㊂这两种细菌都是产生脲酶的生物体,所以其向肠道的移位可能导致了肝硬化患者的内毒素血症[14]㊂1.3药物影响㊀肝硬化患者肠道菌群变化也可能与长期的用药有关㊂一项研究发现,在使用质子泵抑制剂的患者,Veillonella和Streptococcus相对丰度随着肝硬化病情加重而增多[15]㊂此外,粪便菌群测序结果显示,肝硬化患者在接受抗生素治疗后存在真菌紊乱[16],而复发性感染和住院将导致肠道病原菌异常增殖,从而导致耐药菌形成㊁多药耐药菌感染以及随后的肝和肝外器官衰竭,促进如慢加急性肝衰竭这样的严重后果发生㊂2　菌群疗法治疗肝硬化2.1饮食调整㊀在肝硬化患者,饮食调整㊁抗生素㊁益生菌和粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)已被用于调节肠道菌群治疗㊂在一项针对土耳其和美国肝硬化患者的研究发现,饮食习惯在决定临床结局方面具有重要的意义,其中,地中海式饮食尤其有益㊂具体表现为土耳其队列患者肠道菌群物种多样性显著高于美国患者,而在美国队列患者,失代偿肝硬化患者菌群多样性最低㊂咖啡㊁茶㊁蔬菜㊁巧克力和酸奶对肠道菌群物种多样性的提高有一定的帮助,接受地中海饮食的土耳其队列患者90 d住院的风险较美国队列低[17]㊂2.2抗生素㊀抗生素已被用于调节肝硬化和原发性肝癌患者的肠道菌群㊂利福昔明作为一种不可吸收的抗生素,通过影响肠道菌群代谢减少氨的产生㊂但有研究也发现利福昔明降低了肝硬化患者Veil-lonellaceae和次级/初级胆汁酸比率㊂此外,肝硬化患者药物代谢能力会发生改变,而一些抗生素已被证明会导致肾功能衰竭㊁胃肠出血㊁自发性细菌性腹膜炎和脑病㊂因此,在处理肝硬化感染患者时,需要考虑的因素包括药物药代动力学㊁药效学㊁肝毒性的可能,所给予的药物剂量应根据患者的营养状况㊁肝肾功能和药物相互作用进行调整㊂总的来说,在处理肝硬化患者时,最重要的考虑因素是早期诊断感染,并开始使用适当的抗生素治疗方案[18]㊂2.3益生菌㊀在一项随机对照试验中,给予患者服用益生菌6个月可丰富代偿期肝硬化患者肠道微生物群,并改善其肠道屏障功能,据信与Alistipes shahii介导的抗菌分子新蝶呤增加有关[19]㊂同时,使用Lac-tobacillus rhamnosus GG治疗的肝硬化并发MHE患者,可能通过减少Enterobacteriaceae㊁增加Clostridiales 和Lachnospiraceae发挥缓解疾病作用㊂Clostridium butyricum联合Bifidobacterium infantis可以降低En-terococcus㊁Enterobacteriaceae和乙型肝炎肝硬化患者血氨水平㊂相比常规方案治疗酒精相关性肝病患者,联用Bifidobacterium bifidum和Lactobacillus plan-tarum8PA3可以改善患者更多的肝功能指标,两者联合应用可能通过上调Lactobacillus和Bifidobacteria 发挥作用㊂使用培养的Lactobacillus subtilis和Strep-tococcus faecium治疗酒精性肝炎患者,结果发现内毒素血症降低和肝脏指标改善与Escherichia减少相关[20,21]㊂2.4FMT㊀FMT被用于治疗肝硬化,以提高HE患者的认知能力㊂FMT治疗HE患者提高了认知能力㊂供体样本Lachnospiraceae和Ruminococcaceae相对丰度较高,后者与一些疗效指标改善有关,包括血清IL -6和LPS水平降低,而丁酸和异丁酸水平升高㊂此外,富含Lachnospiraceae和Ruminococcaceae的FMT 治疗能降低酒精依赖患者对酒精的渴望,减少不良事件的发生[22]㊂来自健康供体的FMT改善了肝硬化的HE症状㊂同时,FMT纠正了接受抗生素治疗患者Proteobacteria过度增殖[23]㊂后续的研究结果也证实了在肝硬化患者,接受FMT可预防HE复发和肝脏相关住院㊂此外,在接受FMT组,Burkholderi-aceae相对丰度增加,而Acidaminoccocaceae相对丰度下降[24]㊂在一项I期临床研究中,口服FMT胶囊改善了十二指肠黏膜多样性,具体体现为患者粪便Ru-minococcaceae和Bifidobacteriaceae相对丰度增加,而Streptococcaceae和Veillonellaceae丰度减少㊂同时,在FMT治疗后,患者肠道菌群紊乱改善,抗菌肽增加,脂多糖降低,其认知评分也得到显著的改善[25]㊂来自印度的队列研究表明,肝硬化患者在接受结肠镜途径的FMT治疗后第20周仍保持应答,Child-Pugh 评分也得到改善[26]㊂FMT可以恢复肝硬化患者因应用抗生素导致的肠道菌群组成和功能的破坏,恢复了Lachnospiraceae和Ruminococcaceae等益生菌数量[27]㊂此外,一项分析FMT后抗生素耐药基因的研究发现,与应用安慰剂组比,接受FMT治疗后患者体内万古霉素㊁β-内酰胺酶和利福平抗生素耐药基因表达降低[28]㊂对8例不符合激素治疗条件的重症酒精性肝炎患者进行了多供体FMT治疗和为期一年的随访,结果发现与未接受FMT治疗患者比,接受FMT治疗患者总体生存率有所改善(87.5%对33.3%)[29]㊂在FMT治疗后一年,患者肠道Pro-teobacteria水平显著降低,而Firmicutes水平显著增加㊂另一项关于重症酒精性肝炎的研究比较了FMT㊁营养㊁激素或己酮可可碱治疗的疗效,结果发现与其他方法相比,FMT治疗能提高90d生存率,改善了菌群紊乱和代谢功能指标[30]㊂在早中期慢加急性肝衰竭患者,FMT治疗后一年半仍生存的患者比例分别为72.7%和58.3%[31]㊂最近的一项I 期临床试验表明,FMT对于酒精性肝硬化是安全的,并且能有效提高肠道菌群的物种多样性,Ruminococ-caceae和产短链脂肪酸菌相对丰度增加[32]㊂总的来说,FMT治疗肝硬化具有良好的前景㊂3　局限性和展望肠道菌群被认为是人类的 新器官 之一㊂稳态的肠道菌群有参与机体消化㊁能量代谢㊁维生素合成㊁防止病原菌定植和免疫调节等作用㊂肠-肝轴是肠道菌群与肝脏之间的重要联系之一㊂当肠屏障受损严重时,肠道毒性物质从肠系膜上下静脉汇入门静脉流入肝脏,而肝脏则通过分泌胆汁酸循环等影响肠道微生态㊂肝硬化作为重要的慢性肝病,无论是给家庭还是社会都带来了沉重的负担㊂目前,临床上对于肝硬化的治疗方法有限,寻找有效的治疗靶点刻不容缓㊂随着对肠道菌群研究的不断发展,越来越多的研究对于健康和疾病状态的肠道菌群和功能也逐渐深入,证明了肠道菌群对于肝硬化病情发展和治疗的重要性㊂了解肝硬化患者肠道菌群特征,以及在出现并发症和各种因素影响下的菌群特征变化,将对肝硬化患者病情判断和预后预测带来很大的帮助㊂此外,基于微生物的治疗也有望成为治疗肝硬化的新方法㊂通过靶向肠-肝轴的生理和病理学特点,通过微生物干预可能对肝硬化的治疗和预防发挥重要的作用㊂不过,目前对于肝硬化患者菌群研究大多仍处于基础研究阶段,未来仍需要大规模和多中心的前瞻性临床研究证明微生态治疗的有效性和安全性㊂总的来说,肠道菌群与肝硬化的发生和发展具有密切的联系,未来针对肠道菌群的新疗法研究值得期待和验证㊂ʌ参考文献ɔ[1]Rinninella AE,Raoul P,Cintoni M,et al.What is the healthy gutmicrobiota composition?A changing ecosystem across age,environ-ment,diet,and diseases.Microorganisms,2019,7(1):1-22.[2]Philips C A,Augustine P.Gut barrier and microbiota in cirrhosis.J Clin Exp Hepatol,2022,12(2):625-638.[3]Chen Y,Yang F,Lu H,et al.Characterization of fecal microbialcommunities in patients with liver cirrhosis.Hepatology,2011,54(2):562-572.[4]Kakiyama G,Pandak W M,Gillevet P M,et al.Modulation of 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原发性肝癌与肠道微生物菌群的研究进展摘要：肠道菌群与肝癌的关系一直是研究的热点。

肠道菌群数量和种类的改变不仅能对肠道菌群平衡、肠道炎症和黏膜屏障功能起一定的调节作用，还能显著改善肝脏的硬化状况，对肝癌的发生进行预防。

本文综述了原发性肝癌患者肠道菌群的研究现状，为原发性肝癌的早期临床诊疗提供依据。

关键词：原发性肝癌；肠道菌群；微生物环境一、原发性肝癌原发性肝癌（Primary Hepatocellular Carcinoma PHC）是起源于肝脏干细胞或者肝胆管粘膜的上皮细胞的肿瘤。

PHC患者的总病死率有可能超过或达约每小时9亿人次/每秒约为10多万人，其平均死亡总发病率和平均总肿瘤病死率在当前世界恶性肿瘤发病率统计中的排名为第六位和第四位[1]。

PHC也是我们国家常见到的恶性肿瘤之一，其在疾病发生早期临床症状大多还不明显，起源病期相对更为隐匿，多数患者进行体检时发现，可能都已转化发展为恶性疾病并进入中和晚期。

PHC恶性程度高、浸润和转移性强，病死率高，对人类生命健康造成极大危害。

PHC的病因尚未完全明确，目前认为是与多因素多途径相关。

现有的研究显示原发性肝炎、脂肪肝性疾病、肝纤维化等引起的慢性肝性疾病是PHC的主要危险因素。

根据临床PHC病变的临床不同及发展的阶段和临床诊断上可以进行各种个体化诊断治疗，早期确诊PHC患者常考虑采用个体化手术检查和治疗手术方法，包括全肝切除术治疗和全肝移植术，可达到部分治愈。

中及晚期传染性肝病PHC患者的抗病毒治疗使用的主要方法包括有包括肝动脉栓塞切除或手术结扎、化疗、放射消融治疗、生物活性靶向治疗、免疫调节药物化疗及现代中药靶向化疗综合应用治疗、中医西药结合个体化治疗新方案等。

以一线靶向药物为主的药物应用等以长期保守与支持结合治疗原则为主，靶线肿瘤的生物治疗中常见被采用治疗的一线多靶点药物类型通常也是多肽酶靶点、多种雄激酶活性释放抑制剂，有索拉菲尼单抗、仑伐替米尼、和瑞戈非尼二抗、和卡博替尼多抗、和雷莫芦单双抗等。