奥拉西坦注射液研究工艺-8

奥拉西坦注射液治疗脑损伤的临床研究张凯;侯颖智;张建国;李京生【期刊名称】《中国临床神经外科杂志》【年(卷),期】2005(10)2【摘要】目的探讨奥拉西坦对于脑损伤继发的神经功能缺失和记忆、智能障碍的临床疗效和安全性。

方法240例颅脑损伤和颅脑手术后病人随机分为奥拉西坦治疗和对照组(吡拉西坦)。

以N IH SS计分评定神经功能缺失,以M M SE计分评定记忆与智能障碍,并比较两组的GCS计分,分析比较它们的治疗效果;观察两组的不良反应并进行心电图和实验室检查以了解其安全性。

结果奥拉西坦对NIH SS和M M SE改善程度明显优于吡拉西坦,对GCS的改善二者没有明显差异。

两组间无药物相关不良反应发生。

结论奥拉西坦和吡拉西坦均可以改善脑损伤继发的神经功能缺失、记忆与智能障碍,但前者优于后者,对改善G CS二者相当,均具有很高的安全性。

【总页数】3页(P107-109)【关键词】奥拉西坦;脑损伤;神经功能缺失;记忆与智能障碍【作者】张凯;侯颖智;张建国;李京生【作者单位】北京天坛医院神经外科【正文语种】中文【中图分类】R749.79;R651.15【相关文献】1.奥拉西坦注射液治疗脑损伤临床疗效观察 [J], 程明东2.奥拉西坦注射液治疗脑损伤的临床封闭性 [J], 何丽灵3.奥拉西坦注射液治疗中、重型颅脑损伤患者神经功能缺失的临床评价 [J], 张国庆;商建军;韩战庆;马先贵4.奥拉西坦注射液治疗中、重型急性脑损伤的临床研究 [J], 郭晓峰5.奥拉西坦注射液治疗老年颅脑损伤患者的临床效果及对炎症和氧化应激的影响[J], 眭晨燕; 胡玲玲; 范长燕; 马思原因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

制剂处方及工艺的研究资料及文献资料一、处方按1000支注射剂计算，规格分别为5ml，10ml：奥拉西坦 1000g 2000g依地酸钙钠 1g 2g注射用水加至5000ml 10000ml二、处方依据国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml ，成人一次2-8g，一日一次,一日1～2次靜脉注射，处方为50mg／ml。

据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g（5ml）以及2g（10ml）。

三、生产工艺（1）水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。

（2）安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。

（3）注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%的通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L盐酸调节pH4.0～7.0，加通氮注射用水至全量。

加入0.2%活性炭至药液中，50℃下搅拌30分钟，过滤。

用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌封，最后用115℃流通蒸汽30min灭菌。

（4）灯检，质量检查。

（5）印字，包装入库。

四、原辅料来源及质量标准奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。

五、工艺流程图六、处方工艺研究１、奥拉西坦理化性质（1）溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易溶。

（2）色泽与澄清度：取奥拉西坦1.0g ，加水10ml溶解后，溶液无色澄清。

（3）pH值测定：取奥拉西坦0.5g，加水10ml溶解后，测定pH值为4.0-6.5。

2、处方选择按上市的注射剂的处方确定为1mg/5ml，使用5ml和10ml安瓿，再对其稳定性考察。

奥拉西坦英文名称 Oxiracetam 中文化学名称4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺 英文化学名称4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 结构式NCH 2CONH 2HOO化学式 C 6H 10N 2O 3 分子量 158.16 理化性质本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微甜。

在水中易溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，在丙酮、氯仿或苯中几乎不溶。

熔点为166~169℃。

本品为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。

研究结果提示，本品可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP 的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。

用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。

化学反应过程.4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐反应得到奥拉西坦。

CloOHO+NH 2NH 2O.HClNa 2CO 3/C 2H 5OH4-氯-3-羟基丁酸乙酯NCH 2CONH 2HOO甘氨酰胺盐酸盐工艺流程图生产区域划分及工艺流程方框图工艺图合 成过滤、浓 缩溶解、萃取无水乙醇/碳酸钠水溶液碳酸钠减压顶蒸、溶解、离心、洗涤、干燥溶解纯化水/活性炭浓缩、过滤回收乙醇纯化水/二氯甲烷回收二氯甲烷甲醇 回收甲醇奥拉西坦粗品甲醇结 晶人员 一次更衣二次更衣甘氨酰胺盐酸4-氯-3-羟基丁酸乙酯检验 合格工艺过程及工艺条件 奥拉西坦粗品的制备 工艺配比（重量比） 物料名称 甘氨酰胺盐酸盐 4-氯-3-羟基丁酸乙酯无水 乙醇 碳酸钠 二氯甲烷 甲醇 投料量 1.0 1.557.15+1.44+1.440.959.71.44+0.36工艺过程及工艺条件在R0104B 反应罐中加入7.15倍无水乙醇（重量比，以甘氨酰胺盐酸盐计；下同），搅拌条件下加入甘氨酰胺盐酸盐和碳酸钠，室温条件(20~25℃)下搅拌1小时。

然后加入1.55倍4-氯-3-羟基丁酸乙酯；加毕慢慢升温至回流，并保温回流反应24小时。

奥拉西坦注射液的含量测定方法学研究为了建立高效液相色谱法（HPLC）检查奥拉西坦注射液含量的方法。

采用氨基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以乙腈-水（90：10）为流动性，检测波长为210nm。

证明了专属性较好，系统适用性符合规定。

平均回收率为100.63%，RSD%为0.71%；在0.06mg/ml～0.14mg/ml浓度范围内呈良好线性关系。

重复性、进样精密度、中间精密度、溶液稳定性等均符合方法学验证要求。

可见本方法操作简便、快捷，可准确测定奥拉西坦注射液的含量。

标签：奥拉西坦；含量；HPLC奥拉西坦（oxiracetam，ORC）是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB）环状衍生物，又称奥拉酰胺、羟氧吡醋胺，商品名有neuromet、neupan、健朗星等，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，并于1987年首先在意大利上市。

于1990年在美国及日本上市，是治疗老年痴呆的药物之一。

本研究拟采用高效液相色谱法建立奥拉西坦注射液的含量测定方法。

1 仪器与试药Agilent 1200高效液相色谱仪；奥拉西坦注射液（规格：5ml：1.0g，小试样品批号：120217，中试樣品批号：120801、120802、120803，哈尔滨誉衡药业股份有限公司自制）；奥拉西坦注射液市售：批号：100427B，哈尔滨三联药业有限公司生产；批号：1109008，广东世信药业有限公司生产；奥拉西坦对照品：批号：101032-200901，纯度：99.7%，中国药品生物制品检定所。

依地酸钙钠：批号：100306，四川新元制药有限公司生产。

2 方法与结果本品的含量测定方法参照奥拉西坦注射液试行标准YBH01692006（哈尔滨三联药业有限公司）及原料质量标准中含量测定项下的色谱条件进行。

2.1 色谱条件与系统适用性试验色谱柱：以氨基键合硅胶为填充剂。

以乙腈：水=90：10为流动相，检测波长为210nm，理论塔板数按奥拉西坦峰计算，应不低于2500。

奥拉西坦注射液药品名称:通用名称：奥拉西坦注射液英文名称：Oxiracetam Injection商品名称：欧兰同成份:奥拉西坦适应症:用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。

规格:5ml：1g静脉滴注。

每日一次，每次4-6g，用前加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100-250ml中，摇匀后静脉滴注。

可酌情增减用量，用药疗程为2-3周。

国外上市奥拉西坦注射液的用量范围是2-8g，但国内尚无低于4g、高于6g的用药经验。

不良反应:1.据国外文献报道，奥拉西坦的不良反应少见，偶见皮肤瘙痒、恶心、精神兴奋、睡眠紊乱，但症状较轻，停药后可自行恢复。

2.应用本品进行了临床试验，结果显示奥拉西坦注射液组与吡拉西坦注射液的不良事件发生率无统计学差异，未发现严重不良事件。

禁忌:对本品过敏者、严重肾功能损害者禁用。

注意事项:1.轻、中度肾功能不全者应慎用，必需使用本品时，须减量。

2.患者出现精神兴奋和睡眠紊乱时，应减量。

孕妇及哺乳期妇女用药:本品在孕妇及哺乳期妇女使用的安全性尚不明确，因此，不应使用。

儿童用药:尚不明确。

老年用药:Lecaillon JB 等对老年病人的奥拉西坦药物代谢情况进行了研究，老年人由于生理性肾功能减退，消除半衰期(t 1/2β)较健康青年人延长，曲线下面积(AUC)及血药峰浓度(C max )均略有升高，老年人在使用本品后消除速度稍慢，但与青年人相比无显著性差异。

药物相互作用:尚不明确。

药物过量:在超剂量使用本品的情况下偶有病人出现兴奋、失眠等不良反应，停药或减少剂量后症状可逐渐消失。

毒理研究:动物研究显示，奥拉西坦小鼠灌胃给药10g/kg 、静注给药2g/kg 和大鼠灌胃给药10g/kg 均未见动物死亡；未见致突变性、致癌作用及生殖毒性。

药理作用:奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。

机理研究结果提示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP 的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。

申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！2012年12月1日研发部目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3 奥拉西坦的合成4.4产品质量控制过程4.5多批次小试试验结果4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案6.1 处理原则6.2 处理原则图6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。

主要路线如下:1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。

2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。

NH(CH 2CO 2C 2H 5)C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3NCH 2Cl 2NCH 2CO 2C 2H 5OC 2H 5O 2CCH 2CO 2C 2H 5C 2H 5ONa 25NOHO CH 2CO 2C 2H 5C H 5O 2CH 2O CH 3CNN OOCH 2CO 2C 2H 5NaBH 4(CH 3OCH 2)2NOHOCH 2CO 2C 2H 5N OOHCH 2CONH 23、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。

北方药学2018年第15卷第8期颅脑损伤指暴力直接或间接作用于人体脑部而造成的损伤，主要包含颅骨骨折、脑损伤、头部软组织损伤[1]。

临床神经外科中较为常见的急危重病之一则为急性颅脑损伤，致残率和致死率均较高，引发智能障碍及神经功能缺失的可能性较大，严重影响生存质量和生命安全[2]。

近年来，我院用奥拉西坦注射液进行治疗，取得了良好疗效，现报道如下：1资料及方法1.1一般资料：用随机数字表法分两组研讨80例急性颅脑损伤患者，每组40例。

对照组：男性21例，女性19例，平均年龄（33±2）岁，GCS评分（7.83±2.89）分；研究组：男性22例，女性18例，平均年龄（34±2）岁，GCS评分（7.85±2.88）分。

两组基本资料差异无统计学意义（P>0.05），可比较。

患者均未合并其他疾病，如冠心病、原发性高血压、糖尿病、血液病等，且均知晓此次研究方案，并自愿签字确认。

研究方案经医院伦理委员会批准后实施。

1.2方法：入院后均接受营养支撑、脱水止血、改善脑循环、控制颅压、持续吸氧等干预，预防并发症。

对照组接受吡拉西坦注射液治疗（国药准字H34023747，安徽凤阳科苑药业有限公司），1次/d，4g/次，将其溶入250mL葡萄糖注射液10%，均匀混合后，给予静脉滴注。

研究组接受奥拉西坦注射液治疗（国药准字H20050860，广东世信药业有限公司），1次/d，4g/d，将其溶入250mL葡萄糖注射液10%，均匀混合后，静脉滴注。

治疗期间禁止使用其他脑保护剂，按照病情适当调整给药剂量。

1.3指标判定：用GCS量表判定昏迷指数，包含肢体运动、语言反应、睁眼反应三个方面，评分越高则表明情况越好。

神经功能用NIHSS量表判定，评分越低越好，智力状况用MMSE量表进行判定，评分越高越好。

1.4统计学方法：计量资料（t）和计数资料（X2）均用统计学软件（SPSS13.0版本）分析，表示方式（x±s）、（n，%），P<0.05，差异存在统计学意义。

奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性研究摘要】目的：分析奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性。

方法：选择奥拉西坦200.0g，加入3.45g磷酸二氢钠、0.5g乙二胺四乙酸二钠盐，加入注射水直至1000ml为制造工艺，使用高效液相色谱法对相关物质含量进行测定，实施影响因素实验，加速实验以及长期考察实验，确认其稳定性，实施过敏性实验以及溶血反应实验，评价药物的安全性。

结果：在0.002091～0.189521mg/ml之内，线性关系良好。

样品主峰面积为1378512，RSD=0.14%，12h内稳定性良好。

回收率实验平均回收率为99.51%。

RSD为0.32%。

重复实验证实：样本的平均值为100.8%，RSD为0.39%。

稳定性良好，安全性佳，奥拉西坦不存在溶血和凝集现象，无过敏性。

12mo药品性状，PH值以及有关物质等和0mo无显著差异。

结论：本实验制定的工艺处方安全性强，质量可靠。

稳定性良好，药物安全性高。

【关键词】奥拉西坦注射液；稳定性；质量控制；生产工艺【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）26-0377-02奥拉西坦属于吡咯烷酮类药物，具有改善脑代谢的效果。

最早由意大利ISF公司合成。

我国在1991年开始研究该药物，并投入生产[1]。

奥拉西坦可以促进磷酰乙醇胺以及磷酰胆碱合成，进而提升大脑对于氧分子和葡糖的利用吸收，改变ATP/ADP比值，提升大脑内蛋白质以及核酸合成量。

这种药物神经毒性低，可以对记忆以及智能障碍者的记忆和学习能力起到改善效果。

由此可见，保证药物安全性，制造出质量过关的药物，有着相当重要的现实意义，结合实际情况，本文现就奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性展开全面研究，现报告如下。

1.资料与方法1.1 实验材料与设备高效液相色谱仪；紫外线检测设备；电子分析天平；色谱工作站；精密酸碱度计；澄明度检测设备；智能微粒检测设备；集菌仪；生化培养箱；奥拉西坦对照物；奥拉西坦注射液；重蒸馏水。