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中国肢端肥大症诊治指南(最全版)一、前言肢端肥大症(以下简称肢大)是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病，患者就诊时病程可能已达数年甚至10年以上。
肢大的主要病因是体内产生过量的生长激素(GH)。
95%以上的肢大患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致。
长期过度分泌的GH可导致全身软组织、骨和软骨过度增生，引起面容改变、手足肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变以及睡眠呼吸暂停综合征等。
此外，垂体肿瘤压迫症状、糖尿病、高血压、心脑血管疾病、呼吸系统疾病以及结肠癌等恶性肿瘤发生率也会相应增加，这些代谢紊乱性疾病和并发症严重影响患者健康和生存质量，导致患者寿命缩短。
临床上诊断和治疗的延误会使这些并发症发生率明显增加。
《中国肢端肥大症诊治指南(2013版)》(以下简称指南2013版)旨在总结、吸取我国现有的肢大诊疗经验，结合国内外最新循证证据，提高对肢大的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。
二、诊断1．肢大诊断：容貌改变、头痛和视力视野障碍等相关临床表现通常是肢大患者就诊的主要原因，肢大的诊断通常在收集相关临床信息后，通过血清GH和胰岛素样生长因子(IGF)-1测定、影像学检查以及相关并发症的检查最终明确。
极少数肢大患者是由于单基因缺陷等导致，如多发性内分泌腺瘤(MEN)-1型、McCune-Albright综合征和Carney综合征等，需进一步对相关并发疾病进行筛查和诊断。
2．临床表现：肢大有特征性外貌，如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多，随着病程延长更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等。
其他临床表现有：(1)垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍、颅内压增高、垂体功能减低和垂体卒中；(2)胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其急性或慢性并发症；(3)心脑血管系统受累：高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死和脑出血等；(4)呼吸系统受累：舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染；(5)骨关节受累：滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损；(6)女性闭经、泌乳、不育，男性性功能障碍；(7)结肠息肉、结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率可能增加。
2020《中国肢端肥大症诊治指南》要点解读1.强调临床表现和影像学检查的综合应用。
肢大患者常常表现为手足肥大、面容变化等症状，但这些症状并非肢大的特异性表现。
因此，新版指南强调临床医生需要结合影像学检查（如MRI、CT等）来进行综合诊断。
同时，指南还提出了新的诊断标准，以更好地辨识肢大患者。
2.强调遗传学检查的重要性。
肢大有一定的遗传倾向，因此指南强调对于___患者需要进行遗传学检查，以了解患者家族史和可能的遗传风险。
治疗更新要点1.强调手术治疗的重要性。
手术是肢大治疗的主要手段，对于大多数患者来说，手术是最有效的治疗方式。
新版指南强调，手术治疗需要在MDT模式下进行，以确保手术的安全性和有效性。
2.强调药物治疗的个体化。
药物治疗是肢大治疗的重要手段之一，但不同患者对于药物的反应可能存在差异。
因此，新版指南强调药物治疗需要个体化，根据患者的具体情况进行调整。
3.强调放射治疗的应用。
放射治疗在肢大治疗中也有一定的应用，但需要在MDT模式下进行，以确保治疗的安全性和有效性。
随诊更新要点1.强调随诊的重要性。
肢大是一种慢性疾病，需要长期随诊。
新版指南强调，随诊需要在MDT模式下进行，以及时发现并处理患者可能出现的并发症。
2.强调生活方式干预的重要性。
生活方式干预对于___患者的康复和生活质量的提高有着重要的作用。
因此，新版指南强调，医生需要对患者进行生活方式指导，帮助患者改善饮食、增加运动等。
总体来说，新版指南强调了MDT模式的重要性，以及对于肢大诊治的个体化和规范化的要求。
这对于提高肢大患者的生活质量和治疗效果有着重要的意义。
同时，指南还提出了一些具体的诊治和随诊要点，为临床医生提供了更加明确的指导。
1.修订肢体肥大的诊断标准和治疗后的生化缓解标准。
2020版指南将肢体肥大的诊断标准推荐为OGTT-GH谷值≥1.0μg/L。
同时，对于肢体肥大治疗后的生化缓解目标也进行了修订，从___＜2.5μg/L（2013年版）下调至___＜1.0μg/L。
2024肢端肥大症的长期随访及管理近年来国内外权威指南关于肢端肥大症长期随访及管理的推荐具有深远的意义。
在激素检查方面,生长激素（GH济口胰岛素样生长因子-I（IGF-I）的定期监测是肢端肥大症患者长期随访必不可缺的依据。
对于手术治疗的患者，建议在术后1天、出院前、术后3个月需监测GH和IGF-1水平;对于接受第一代生长抑素受体配体（SR1）治疗的患者，应在治疗开始的第3、6和12个月监测GH和IGF-I水平，此后每年进行1次；对于接受放疗的患者，应在放疗后6-12个月进行监测，此后每年进行1次。
在影像学检查方面，磁共振成像（MRI）是评估垂体功能的主要方案。
对于手术治疗的患者，建议术后3、6、12个月进行MRI扫描；对于接受药物治疗的患者，建议6-12个月进行MR1检查;对于接受放疗的患者，应每6-12个月进行MRI检查。
在肢端肥大症相关合并症评估方面，肢端肥大症患者可能伴有多种合并症，依据指南和共识的相关建议，对肢端肥大症患者进行相关合并症的定期评估和随访检查，有助于延缓肢端肥大症患者的预期寿命、改善患者长期预后和管理结局,进一步提升长期生活质量水平。
肢端肥大症（以下简称“肢大"）是一种慢性进展性内分泌代谢性疾病，肢大延迟诊断的时间较长，且与多种合并症和死亡率的增加有关。
即使实现生化控制，但肢大相关合并症仍可能持续存在，因此，对肢大患者进行长期随访及管理具有重要意义1。
回溯过往，国内外权威临床指南和专家共识对肢大规范化管理起到了巨大的推动作用2;着眼当下，相关肢大指南和共识不断更新，为肢大患者的长期随访和管理提供了最新指导。
本文旨在解读最新的国内外肢大指南和共识，为临床更规范、全面地对肢大患者进行长期随访提供参考依据。
激素检查：GH和IGF-1水平的长期随访至关重要《中国肢端肥大症诊治共识（2023版以以下简称《中国共识（2023版）》］等建议对肢大患者进行规范全面的长期随访，随访内容包括临床表现、GH和IGF-1水平、垂体MRI以及合并症的情况。
肢端肥大症诊治中国专家共识2020解读（二、三）摘要肢端肥大症是常见的功能性垂体肿瘤，对肢端肥大症的规范诊治关系着民众的健康。
《肢端肥大症诊治中国专家共识(2020版)》的发布更新了我们对疾病的认识。
本文针对肢端肥大症的分子机制和遗传特点部分进行解读，加深共识认识以进一步提高疾病管理水平。
《肢端肥大症诊治中国专家共识(2020版)》[1]于2020年9月正式刊出，本文就遗传相关的肢端肥大症部分作解读。
肿瘤的发生发展是一个复杂多步骤过程，除遗传、表观遗传和环境因素外，还受到肿瘤微环境影响。
肢端肥大症(acromegaly)的分子生物学机制至今仍不明确，目前认为与编码G蛋白调节亚单位Gαs基因(GNAS1)和垂体瘤转化基因(PTTG)有关。
垂体生长激素(growth hormone, GH)瘤大多数为散发的单克隆肿瘤，也可与其他内分泌肿瘤同时发生成为综合征的一部分，如家族性孤立性垂体腺瘤(familial isolated pituitary adenoma, FIPA)、X连锁肢端肥大性巨人症(X-linked acrogigantism, X-LAG)、McCune-Albright综合征(McCune-Albright syndrome, MAS)、多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia, MEN)1型和4型、Carney 综合征(Carney complex, CNC)][2,3]。
对非选择性肢端肥大症人群，多少比例由先天性原因(胚系或体细胞突变)所致没有确切数据。
目前已知，约50%儿童起病的巨人症患者存在潜在的遗传背景[4,5]，应考虑对这些患者进行遗传咨询和筛查。
一、家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)FIPA是肢端肥大症/巨人症最常见的家族性病因，已有数据表明由Carney 综合征、MEN1、MEN4和SDH相关综合征引起的家族性肢端肥大症并不常见[6,7,8,9,10]。
放疗及放疗联合SSA治疗肢端肥大症的专家共识放疗是指南推荐治疗肢大的重要手段之一放疗是目前临床治疗肿瘤的三大主要手段之一，70%以上的肿瘤患者在病程的不同阶段需要接受放疗。
据世界卫生组织报道（WHO）报道，目前55%的恶性肿瘤可以治愈，其中手术、放疗和化学治疗的贡献分别为27%、22%、6%，这充分体现了放疗在恶性肿瘤治疗中的地位。
放疗包括常规二维放疗技术和现代三维放疗技术，如立体定向放射外科（SRS）等，在垂体腺瘤术后残留或复发患者的辅助治疗中起着至关重要的作用，或在有手术禁忌证的患者中作为主要治疗。
由于超过95%的肢端肥大患者是由分泌生长激素（GH）的垂体腺瘤所致，多项国内外指南共识同样推荐放疗用于肢大的治疗，其中《中国肢端肥大症诊治共识（2021版）》指出，放疗常用于术后未缓解或复发不能再次手术的患者，药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗的患者也可选择放疗。
那么不同放疗技术用于肢大治疗的疗效和安全性如何？各种放疗技术的疗效、安全性比较一项发表于Pituitary的综述指出，常规放疗对肢端肥大的肿瘤控制率可以达到95%-100%，5年生化缓解率为29%-50%；最主要的不良反应是新发垂体功能减退，发生率介于8%-60%；其他常见不良反应还包括视力受损、颅神经受损、放射性脑坏死和继发性脑瘤，发生率均≤5%。
相较于常规放疗，SRS治疗肿瘤控制率高达93-100%，5年生化缓解率达44-60%。
与常规放疗相似，放射诱导的垂体功能减退同样是SRS的主要副作用，发生率介于7.8%-57%，加权平均发生率为22%。
其他常见不良反应还包括视力受损、颅神经受损、放射性脑坏死和继发性脑瘤，发生率均<6%。
近年来SRS逐步替代了常规放疗。
对接受SRS治疗患者进行的长期随访发现，约有一半患者达到生化控制；然而高达29%的患者中位随访29.5个月出现垂体功能减退。
相比于分割放射治疗（FRT），SRS治疗起效更快，促肾上腺皮质激素/促甲状腺功能不全发生率更低11。
肢端肥大症什么是肢端肥大症？肢端肥大症（Acromegaly）是一种潜在的慢性疾病，由脑下垂体产生过多的生长激素（GH）而引起。
这种疾病主要表现为肢体和面部的异常肥大，以及其他一系列的身体变化。
肢端肥大症的发病率非常低，每年约有3-4例新发病例/百万人。
它通常在中年时期开始，因为肢端肥大症的症状起初较为缓慢，很多患者可能不知道自己患有该病症。
肢端肥大症的症状肢端肥大症的主要症状包括：1.手部和脚部的肿胀和肥大2.额头和下巴的突出3.声音低沉4.育有的牙齿之间的空隙扩大5.皮肤增厚和油脂分泌增多6.关节疼痛和肌肉无力7.头痛和视力模糊8.月经不规律和性欲下降（在女性患者中会有这些问题）9.长骨的增长和关节的变形肢端肥大症的严重程度和症状的表现因人而异，有些患者只有轻微的症状，而其他患者则可能有严重的并发症。
肢端肥大症的病因肢端肥大症是由于垂体腺瘤（肿瘤）的形成导致的。
这种肿瘤通常是良性的，但仍然可能对身体造成严重的影响。
这些垂体腺瘤会导致垂体分泌过多的生长激素（GH）。
生长激素是一种对骨骼和软组织的生长和发育起重要作用的激素。
正常情况下，垂体会根据身体的需求来分泌适量的生长激素。
但是，垂体腺瘤会破坏这种平衡，导致生长激素过多地分泌。
肢端肥大症的诊断和治疗诊断肢端肥大症通常需要进行多个步骤。
首先，医生会进行病史询问和体格检查，检查患者是否有典型的症状和体征。
然后，医生可能会进行血液测试，以检测生长激素和其他相关激素的水平。
此外，医生还可能会进行影像学检查，如MRI或CT扫描，以评估垂体腺瘤的大小和位置。
一旦确诊为肢端肥大症，治疗的目标是降低生长激素水平，并减小垂体腺瘤的大小。
常见的治疗方法包括手术切除垂体腺瘤、放射治疗和药物治疗。
手术切除垂体腺瘤是最常用的治疗方法，可以通过鼻腔进行微创手术，但这种方法不适用于所有患者。
放射治疗通常用于手术失败的患者或无法手术的患者。
药物治疗可以通过抑制生长激素的分泌来减轻症状。
肢端肥大症临床路径（2017年版）一、肢端肥大症临床路径标准住院流程（一）适用对象。
第一诊断为肢端肥大症（ICD-10:E22.003）。
（二）诊断依据。
根据《临床治疗指南-内分泌及代谢性疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2016年）；《中国肢端肥大症诊治指南》(中华医学会内分泌学分会，2013版)。
1.具备较明显的临床特征：（1）特殊面容和体态：皮肤变厚变粗，额部皱褶变深，眼睑肥厚，鼻大而宽厚，唇厚舌肥，声音低沉，颧骨、眶上嵴及下颌骨增大突出，牙缝增宽，咬合错位，四肢长骨变粗，手脚掌骨变宽、厚大。
（2）内分泌代谢紊乱：女性月经失调、闭经，男性乳房发育、溢乳、性功能减退。
可伴有糖尿病或糖耐量异常。
少数患者可合并甲状腺功能亢进和1型糖尿病。
（3）脏器肥大：常伴高血压、心脏肥大、左心室功能不全、冠状动脉粥样硬化等，晚期可出现心力衰竭。
（4）肿瘤压迫症状：头痛、视力减退、视野缺损等。
2.检查：（1）生长激素测定（GH）；（2）促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验；（3）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）测定；（4）垂体前叶及靶腺其他激素测定：促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、泌乳素、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）；（5）钙磷代谢；（6）可有葡萄糖代谢异常：OGTT试验；（7）影像学：鞍区CT或者MRI可发现肿瘤。
头颅X 线检查可有骨板增厚、骨质增生等增生。
（三）进入路径标准。
1.第一诊断必须符合肢端肥大症（ICD-10:E22.003）疾病编码。
2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。
（四）标准住院日一般为≤10天。
（五）住院期间检查项目。
1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、血糖、血脂；（3）胸片、心电图、腹部B超；（4）GH测定、口服葡萄糖耐量试验（OGTT、GH、IGF-1）；（5）内分泌腺体功能评估：甲状腺、肾上腺、性腺、泌乳素；（6）影像学相关检查：垂体CT或MRI；（7）视力及视野检查。
2020《中国肢端肥大症诊治指南》要点解读
由中国垂体腺瘤协作组牵头，汇集了来自神经外科、内分泌科、放射治疗科、放射影像科、病理科等多个专科的20余位领域内顶尖专家，共同编写了《中国肢端肥大症诊治指南（2020版）》。
2020版指南结合国内外垂体腺瘤研究进展、肢端肥大症（以下简称肢大）诊治的循证证据和我国国情，制定了肢大诊断、治疗和随诊的规范流程。
2020版指南更新要点如下：
诊疗模式更新要点
1. 强调多学科合作诊疗（MDT）模式。
肢大作为一种复杂的内分泌代谢疾病，其诊治需要内分泌科、神经外科、放射治疗科、放射影像科、眼科、病理科和妇产科等多学科共同参与。
MDT的诊疗模式能够提高肢大患者临床控制率、生化缓解率，提高患者生活质量、改善和缓解相关并发症并降低死亡率。
MDT的诊疗模式还能促进各学科医生共同协作，提高医师综合诊疗能力，促进肢大科学研究的发展，并极大地推动肢大诊治的规范化、精准化和个性化。
2. 强化垂体瘤卓越诊疗中心（PTCOE）的任务。
经20余年的实践提高，一些成立时间早、发展成熟的垂体腺瘤治疗中心的MDT团队已经进一步建设为垂体瘤卓越诊疗中心（简称PTCOE）。
PTCOE
具有先进的临床诊疗技术、丰富的诊疗经验、完善的患者随访体系和较强的科学研究能力。
新版指南提倡，PTCOE积极为患者提供高质量诊疗服务外，应该在专科医师培训、患者教育和科学研究上承担更多的责任，推动我国肢大的整体诊疗水平和研究能力的提高。
诊断更新要点
1. 修订肢大诊断界值和治疗后生化缓解标准。
2020版指南推荐肢大诊断标准为OGTT-GH谷值≥1.0 μg/L。
同时对肢大治疗后生化缓解目标中空腹或随机血清GH水平也重新进行了修订，由GH＜
2.5 μg/L（2013年版）下调至GH＜1.0μg/L 。
本版指南标准的修订，是基于多项大型临床研究证实，术后GH<1.0 μg/L可改善患者长期预后和降低死亡率，使肢大患者生存率与正常人群无显著差异。
临床医生和患者应充分重视长期生化不达标的严重危害，包括糖尿病、高血压、心脏和呼吸系统疾病、骨骼和骨关节病变、甲状腺结节、肠道息肉及恶性肿瘤等，严重损害患者寿命和生活质量。
2. 强调早期筛查高危患者，早诊断早治疗。
肢大起病隐匿，常在起病后较长时间被察觉，延迟诊断长达4.5～9.0年以上，延误诊断会显著增加肢大患者并发症发生率和治疗难度。
临床上需注意筛查高危患者，以期早诊断早治疗。
以下情况需警惕肢大可能，必要时进行血清GH和IGF-1筛查：无高危因素出现新发糖尿病、高血压；
心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病；多关节疼痛；无诱因出现乏力、头痛、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠多发息肉和进展性特征性面容改变。
3. 提出遗传学检测在遗传缺陷相关的肢大患者的应用。
垂体GH腺瘤诊断后需关注患者是否存在遗传缺陷导致肢大的相关临床表现，并进行相关合并症筛查，如血钙和甲状旁腺素水平、胰腺神经内分泌肿瘤（如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤等）的相关症状，以除外患者是否存在MEN1等综合征。
4. 强调肢大需与类似肢大或类似巨人症表现的疾病相鉴别。
这些疾病可出现类似肢大或类似巨人症（身材高大/身高加速增长）的临床表现，但通常生长激素轴分泌正常，如原发性肥厚性骨关节病、Sotos 综合征、Weaver综合征和Beckwith-Wiedemann综合征等。
患者的病史和特征性体征可提供临床线索，遗传学检测可协助明确诊断。
治疗和随访更新要点
1.治疗流程更加完善，手术治疗、药物治疗、放射治疗的相互结合与支持。
手术治疗、药物治疗和放射治疗是肢大的治疗方法。
肢大患者具体治疗方法的选择需兼顾治疗的安全性、疗效的最大化、垂
体功能的保护及患者的具体情况，由垂体腺瘤MDT团队制定最适合患者的个体化治疗方案。
三种治疗方法相互结合与支持，如不适宜立即手术患者的术前短期药物治疗，术后不能达到生化缓解的患者的药物治疗、放射治疗，放射治疗后的过渡时期药物治疗等。
2. 规范长效生长抑素受体配体（SRLs）的治疗。
SRLs为治疗肢大患者的首选药物。
SRLs疗效在治疗后3～6月显著，缩短药物治疗时间或增加药物剂量，GH和IGF-1水平可能会有进一步下降，仍不能达到生化缓解者，可考虑与不同作用机制的药物联合使用或选择放射治疗。
3. 手术治疗涵盖了神经外科手术技术新进展。
对侵犯海绵窦的垂体腺瘤的手术入路及技术的创新，如内镜下经鼻-动眼神经三角入路，内镜经鼻选择性海绵窦内侧壁切除技术，神经导航、术中多普勒超声检查等技术；假包膜外切除技术有助于实现腺瘤全切和垂体功能的最大保护；虚拟现实、增强现实与高清3D内镜技术的应用可提高手术安全性和疗效。
4. 明确现代精确放疗技术和放射外科治疗的地位。
现代精确放疗技术如三维适形放疗和调强放疗等，可以将射线能量准确的传递到腺瘤区域并最大程度减少周围脑组织受量，采用分割放疗可以提高正常组织的放射耐受剂量，因此对不规则生长的、侵袭性腺瘤及邻近
视交叉的垂体腺瘤更适合进行分割放疗。
立体定向放射外科治疗(如伽玛刀)及立体定向放射治疗较常规放疗对病情缓解更快。
5. 强调肢大患者规范全面的长期随访。
本版指南明确了手术后随访、药物治疗中随访、放射治疗后随访的具体时间安排和随访内容。
经对患者临床表现、GH和IGF-1水平、垂体磁共振影像以及并发症情况的随访，评价治疗效果、警惕复发，及时调整治疗方案，使患者生化水平长期达标，预防并发症，提高生活质量。
明确特殊类型肢大患者诊治原则
2020版肢大指南，明确特殊类型肢大患者，如难治性垂体GH腺瘤、垂体GH腺癌、肢大合并妊娠的诊治原则。
难治性垂体GH腺瘤和垂体GH腺癌的诊断治疗均十分困难，肿瘤可严重影响患者生活质量，甚至危及患者的生存。
本版指南为难治性垂体GH腺瘤和垂体GH腺癌的诊疗提供了规范化的临床指导。
另外，随着中国二胎政策的放开，肢大患者合并妊娠是临床医生时常遇到又相对棘手的问题，本版指南对肢大和妊娠的相互影响及肢大治疗对孕妇和胎儿的影响等给予了相应指导。
《中国肢端肥大症诊治指南（2020版）》提出早期筛查、倡导肢大并发症的规范诊治和长期随访，强化对肢大患者MDT模式及个体
化诊治的理念。
相信新版指南能够更好的切实的指导临床实践，使我国肢大的诊疗工作更加规范化，并达到更高的水平，从而造福广大肢大患者。
