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《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》在2010年版基础上做了很多更新，但是针对HBV感染者原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生的监测、筛查、防控、管理等方面尚有许多内容有待明了。
慢性肝炎患者规范的随访和监测对于HCC的早诊断、早治疗、提高生存率、改善预后起着决定性作用[1]。
但对于数量众多、病情表现和遗传背景各异的HBV感染者，如何设计经济、科学、有效、个体化的全程监测方案，实现高医疗成本效益比（cost-effectiveness）是目前面临的最大挑战[2]。
2015版指南在“慢性无症状病毒携带者和非活动性HBsAg携带者的随访”建议中指出：慢性无症状病毒携带者应每3～6个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B 超和无创肝纤维化检查等检查，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗；非活动性HBsAg携带者有发展成HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的可能，且长期随访仍有发生HCC的风险，因此建议每6个月进行血常规、生物化学、病毒学，AFP、B超和无创肝纤维化检查等检查，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。
上述随访建议指南主要是针对抗病毒治疗的随访建议，对于HCC的预警、监测等具体内容无详细叙述；在HBV感染患者的随访、肿瘤监测方面，高危人群的定义、特异性的监测项目选择、随访间隔时间以及监测流程等关键内容也未见详述。
目前美国肝病协会（AASLD）等指南普遍推荐对高危人群进行强化检查、随访，普通人群常规检查、随访的HCC随访监测模式，但高危人群的定义、不同人群检测项目、随访间隔时间等方面的定义均比较模糊。
制定有效HCC监测策略的最大挑战是：区分真正的HCC高风险人群和低风险人群，为不同人群设定个体化的监测模式，使高风险人群在有效的监测策略下能够有最大程度的生存获益、低风险人群避免浪费有效的医疗资源获取低效率的产出，也就是如何使HCC监测策略的成本效益比最优化[3]。
㊃专题㊃通信作者:韩涛,E m a i l :h a n t a o m d @126.c o m2015中国慢性乙型肝炎指南更新要点解析李 隽,韩 涛(天津市第三中心医院消化肝病科,天津医科大学三中心临床学院,天津市人工细胞重点实验室,天津市肝胆疾病研究所,天津300170) 摘 要:随着国内外研究进展,在中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上发布了2015版‘中国慢性乙型肝炎防治指南“,概念明确㊁内容细化,总结了流行病学㊁发病机制㊁肝纤维化非侵袭性诊断等方面的新进展,突出抗病毒治疗的重要性,包括特殊人群抗病毒均给出详实推荐意见,同时指出未来乙型肝炎防治的方向㊂总之,新版指南的颁布必将有助于进一步规范与提高我国乙型肝炎防治水平㊂关键词:肝炎,乙型,慢性;抗病毒药;指南中图分类号:R 512.62 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)07-0701-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.07.0022015C h i n e s eP r a c t i c eG u i d e l i n e s o fC h r o n i cH e p a t i t i sB :a nu pd a te L i J u n ,H a nT a oD e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y a n d H e p a t o l o g y ,t h eT h i r dC e n t r a lH o s p i t a l o f T i a n j i n ;T h eC l i n i c a lB r a n c ho f T i a n j i n M e d i c a lU n i v e r s i t y ;T i a n j i nK e y L a b o r a t o r y o f A r t i fi c i a lC e l l s ;T i a n j i nI n s t i t u t e o f H e p a t o b i l i a r y D i s e a s e ,T i a n ji n 300170,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :H a nT a o ,E m a i l :E m a i l :h a n t a o m d @126.c o m A B S T R A C T :A st h er e s e a r c h e s h o m e a n d a b r o a d p r o gr e s s ,t h e 2015e d i t i o n o f C h i n e s e C l i n i c a l P r a c t i c e G u i d e l i n e s :P r e v e n t i o na n d M a n a g e m e n t o f C h r o n i c H e pa t i t i sB w a s p ub l i s h e d i nt h e17t hn a t i o n a lc o n f e r e n c eo n v i r a lh e p a t i t i s a nd l i ve r d i s e a s e of C h i n e s e M e d i c a l A s s o c i a t i o n .W i t h c l e a r c o n c e pt ,t h e c o n t e n tr e f i n e m e n t ,s u mm a r i z a t i o no f t h e e p i d e m i o l o g y ,p a t h o g e n e s i s ,n o n i n v a s i v e d i a g n o s i s o f l i v e r f i b r o s i s ,n e w g u i d e l i n e sh i g h l i gh t t h e i m p o r t a n c eo f a n t i v i r a l t h e r a p y a n d g i v e d e t a i l e d r e c o mm e n d a t i o n s i n c l u d i n g i n s p e c i a l p o p u l a t i o n s ,a sw e l l a s p o i n t o u t t h ed i r e c t i o n p r e v e n t i o n a n dm a n a g e m e n t o f t h e c h r o n i c h e p a t i t i sB i n t h e f u t u r e .I n aw o r d ,t h e p u b l i c a t i o n o f t h e n e w g u i d e l i n e sw i l l h e l p f u r t h e r s t a n d a r d i z e a n d i m p r o v e t h e l e v e l o f h e p a t i t i sB p r e v e n t i o na n dm a n a ge m e n t i nC h i n a .K E Y W O R D S :h e p a t i t i sB ,c h r o n i c ;a n t i v i r a l a g e n t s ;gu i d e l i n es 韩涛,天津市第三中心医院主任医师㊁教授㊁博士研究生导师㊂长期从事肝病等内科疾病的临床与研究工作,曾在美国梅奥医院从事博士后研究及临床学习,参与国内肝病等领域多个指南和专家共识的制定㊂先后承担10余项国家及省部级科研项目,作为承担单位负责人承担10余项国内㊁国际多中心研究㊂发表论文100余篇,参编教材及专著10余部,曾获天津市科委科技进步奖6项㊂兼任中华医学会肝病学分会常委㊁天津市肝病学分会主任委员;中华医学会感染病学分会委员㊁天津市感染病学分会副主任委员;中国抗癌协会纳米肿瘤分会委员㊁全国重症与疑难肝病攻关协作组副组长㊁中国肝炎基金会专家组成员等,为国内外十余种专业期刊编委㊂随着国内外乙型肝炎研究进展,现有药物循证证据积累,新的临床实践问题不断涌现,国际乙型肝炎指南不断更新[1-5],在此背景下,我国在2015年10月25日的中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上正式发布了2015版‘中国慢性乙型肝炎防治指南“[6],这是继2005版㊁2010版之后的第3版,通过本指南可以规范慢性乙型肝炎(C H B )的预防㊁诊断和抗病毒治疗,帮助临床医生做出合理决策㊂新指南内容与研究前沿同步,概念明确㊁内容细化分层,可操作性强,有以下更新要点㊂1 概念明确新版指南将 术语 由附录调整到第一部分,规范概念以明确不同的乙型肝炎病毒(H B V )感染状态㊁转归和治疗应答状态,是帮助临床医生把握治疗时机㊁制定合理治疗方案㊁准确评价治疗疗效的基础㊂其中 临床治愈 和 乙型肝炎康复 都是首次有了明确的定义㊂临床治愈是指持续病毒学应答(停止治疗后血清H B V D N A 持续低于检测下限)且乙型肝炎表面抗原(H B s A g )阴转或伴有乙型肝炎表面抗体(抗-H B s )阳转㊁丙氨酸转氨酶(A L T )正常㊁肝组织学轻微或无病变㊂乙型肝炎康复是指既往有急性或C H B 病史,H B s A g 阴性,抗-H B s 阳性或阴性,乙㊃107㊃‘临床荟萃“ 2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2016,V o l 31,N o .型肝炎核心抗体(抗-H B c)阳性,H B V D N A低于最低检测限,A L T在正常范围㊂2流行病学与预防新版指南更新了我国流行病数据:2014年全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学最新调查结果显示,1~4岁㊁>4~14岁和>14~29岁人群H B s A g流行率分别为0.32%㊁0.94%和4.38%[7],说明政府公共卫生策略使我国乙型肝炎防控工作卓有成效㊂预防垂直传播方面,明确推荐对H B s A g阳性母亲的新生儿应在出生后24小时内尽早(最好12小时内)注射乙型肝炎免疫球蛋白(H B I G),注意要同时在不同部位接种重组酵母乙型肝炎疫苗10μg,在1㊁6个月时分别接种乙型肝炎疫苗第2㊁3针㊂3自然史及发病机制新版指南增加了一些有关自然史及发病机制的新进展㊂譬如我国学者发现肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(N T C P)是H B V感染所需的细胞膜受体,这一重要成果为进一步研究乙型肝炎的发病机制与治疗手段增添了新的方向[8-9]㊂H B s A g消失后,少数患者肝脏中仍可检测出共价闭合环(c c c D N A),尽管发展为肝癌概率低,但仍可能发生[10-11]㊂新版指南还从固有免疫和乙型肝炎病毒(H B V)特异性免疫等方面简要阐述肝细胞损伤机制的重要作用,反复存在的炎症是C H B患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素㊂4诊断方面4.1实验室诊断血清学检查方面,重点解析乙型肝炎标志物抗-H B c㊁H B s A g定量检测等对疗效及预后的预测价值㊂隐匿性C H B的诊断主要通过H B V D N A检测,有时需采用多区段套式聚合酶链反应(P C R)辅以测序确认,可能会存在一定程度的漏检㊂4.2肝纤维化非侵袭性诊断新版指南基于近年的数据阐述了肝纤维化无创诊断技术的应用价值,如天冬氨酸转移酶和血小板比率指数(a s p a r a t e a m i n o t r a n s f e r a s e-t o-p l a t e l e tr a t i o i n d e x,A P R I), F I B-4指数(F i b r o s i s4s c o r e,F I B-4),尤其突出了瞬时弹性成像测定(t r a n s i e n t e l a s t o g r a p h y,T E)的作用及限定性,详尽描述如何判读其测定结果,如其测定值受肝脏炎症坏死㊁胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响,其测定成功率受肥胖㊁肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响,将T E与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能[12-13],对无创诊断技术在临床诊断中的应用做出初步指导㊂4.3病理学诊断新版指南对C H B的病理特征描述更详细,采用国际常用M E T A V I R评分系统[14],进行肝组织炎症坏死分级和纤维化程度分期,细化了C H B的病理诊断[15-16]㊂4.4临床诊断新版指南对乙型肝炎肝硬化的诊断描述更加系统详尽,描述了五期分类法评估肝硬化并发症情况,更准确地预测疾病进展㊁判断死亡风险,简便易行[17-18]㊂5治疗5.1抗病毒治疗适应证和疗程新版指南用大量最新数据突出了抗病毒治疗的重要地位,指出抗病毒治疗主要根据血清H B VD N A水平㊁血清A L T和肝脏疾病严重程度决定,特别强调动态评估比单次检测更有临床意义㊂更新要点:对于持续H B V D N A阳性㊁但A L T 水平达不到治疗标准且有病情进展证据的患者,治疗的年龄从2010版 大于40岁 降至 大于30岁 ;持续H B V阳性的肝硬化患者,无论A L T及乙型肝炎e抗原(H B e A g)情况均应积极抗病毒治疗㊂对抗病毒治疗既慎重同时更加积极㊂新版指南推荐的核苷和核苷酸类药物(N A s)疗程较前有所延长,但也强调了注意停药后复发的监测㊂对H B e A g阳性患者总疗程建议至少4年,在H B V D N A㊁A L T㊁H B e A g血清学转换达标后再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发;而H B e A g阴性患者除H B V D N A达标还要求H B s A g消失再巩固治疗1年半(每隔6个月复查,至少3次)仍保持不变时才可考虑停药㊂总疗程更加延长㊂普通干扰素(I F N-α)及聚乙二醇化干扰素(P e g I F N-α)均推荐1年疗程,若经过24周治疗H B s A g定量仍>20000U/m l,建议可以调整治疗策略,停药改用N A s治疗㊂5.2抗病毒治疗药物推荐及管理对于C H B初治患者优先推荐恩替卡韦(E T V)㊁替诺福韦酯(T D F)或P e g-I F N,对肝硬化初治患者优先推荐选用E T V㊁T D F㊂与2010年指南相比,新版指南药物推荐更与国际接轨,在N A s药物选择方面,更加强调强效低耐药作为初始治疗的优先选择㊂新版指南还更新了抗病毒药物的新的临床试验数据,尤其是长期治疗的数据[19-28],还展示了P e g I F N-α与N A s联合或序贯治疗新的资料[29-31],肯定了联合或序贯治疗的探索价值㊂新指南对已经使用其他N A s治疗的患者推出路线图,对N A s耐药挽救治疗方案以简洁清晰的表格形式呈现,对N A s不良反应的描述更加具体细㊃207㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7致:肾功能不全(主要见于A D V治疗)㊁低磷性骨病(主要见于A D V㊁T D F治疗)㊁肌炎/横纹肌溶解[主要见于替比夫定(L d T)治疗]㊁乳酸酸中毒等[可见于拉米夫定(L AM)㊁E T V㊁L d T],从而更好地管理患者同时预防及处理耐药并发症㊂6特殊人群抗病毒治疗推荐意见新版指南对特殊人群抗病毒治疗等临床热点问题篇幅大幅度增加㊁推荐意见表述详尽,尤其是突出妊娠情况的处理及儿童的抗病毒治疗,更好地指导临床医生工作㊂对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,新版指南根据引起H B V再激活可能性大小将免疫抑制药物分为高㊁中㊁低风险3类,结合H B s A g㊁抗-H B c状态进行预防性抗病毒治疗的推荐,药物建议选用E T V或T D F治疗㊂新版指南对于肝衰竭患者的抗病毒治疗推荐更加明确:H B s A g阳性或H B V D N A阳性的急性及亚急性肝衰竭明确建议尽早抗病毒治疗,慢加急(亚急)性肝衰竭及慢性肝衰竭只要H B V D N A阳性就应抗病毒治疗,药物选择建议为E T V或T D F㊂对肝移植患者,新版指南推荐意见时间由2010版 最好于肝移植术前1~3个月开始 改为 尽早使用 ,用药由早年的 拉米夫定 改为 抑制H B V作用强且耐药发生率低 的N A s㊂根据移植肝H B V再感染风险确定术后是否联合使用H B I G㊂新增了肾损害患者的推荐:对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的C H B患者,应尽可能避免应用A D V或T D F,推荐使用L d T或E T V治疗㊂新版指南对妊娠相关情况处理的推荐更加详细,特别增加了 妊娠中后期如果检测H B V D N A载量大于2ˑ106U/m l可于妊娠第24~28周开始给予T D F㊁L d T或L AM治疗以减少母婴传播,于产后1~3个月停药 ,以后密切监测㊂同时首次提出新生儿在出生12小时内注射H B I G和乙型肝炎疫苗后,可以接受H B s A g阳性母亲的哺乳[32-33],更好地解决临床实际问题㊂新版指南还关注了男性抗病毒治疗患者的生育问题,应用干扰素治疗的男性患者,应在停药后6个月考虑生育;应用N A s抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明N A s治疗对精子的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育㊂关于儿童抗病毒治疗:在充分知情同意的基础上,1岁以上儿童可考虑I F N-α治疗,2~11岁也可选用E T V治疗,>11~17岁可选用E T V或T D F 治疗,并参照美国食品药物监督局(F D A)和WHO 推荐意见给出推荐剂量㊂为突出抗病毒治疗的重要性,新版C H B指南借鉴国际指南,在抗病毒方面做出很多详实推荐意见,而对抗炎保肝㊁抗纤维化治疗等部分将另有专题阐述,同时也指出了未来乙型肝炎防治需要关注的方向㊂总之,新版指南的颁布,必将有助于进一步规范与提高我国临床医生乙型肝炎防治水平㊂参考文献:[1] E u r o p e a n A s s o c i a t i o n F o r T h eS t u d y O f T h e L i v e r.E A S Lc l i n i c a l p r a c t i c e g u ide l i n e s:m a n a g e m e n t of c h r o n i ch e p a t i t i sBv i r u s i n f e c t i o n[J].JH e p a t o l,2012,57(1):167-185.[2] M a r t i n P,L a u D T,N g u y e n MH,e t a l.A T r e a t m e n tA l g o r i t h mf o r t h e M a n a g e m e n to fC h r o n i c H e p a t i t i sB V i r u sI n f e c t i o n i n t h e U n i t e d S t a t e s:2015U p d a t e[J].C l i nG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,2015,13(12):2071-2087.[3]S a r i nS K,K u m a r M,L a u G K,e ta l.A s i a n-P a c i f i cc l i n i c a lp r a c t i c e g u i d e l i n e so nt h em a n a g e m e n to fh e p a t i t i sB:a2015u p d a t e[J].H e p a t o l I n t,2016,10(1):1-98.[4] W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n.WHO L i b r a r y C a t a l o g u i n g-i n-P u b 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t i e n t s [J ].H e pa t o l I n t ,2013,7(1):88-97.[21] L a m p e r t i c oP ,V i ga n oM ,D i C o s t a n z oG G ,e t a l .R a n d o m i s e d s t u d y c o m p a r i n g 48a n d 96w e e k s p e g i n t e r f e r o n a l p h a -2a t h e r a p y i n g e n o t y p eD H B e A g -n e g a t i v e c h r o n i c h e p a t i t i s B [J ].G u t ,2013,62(2):290-298.[22] C h a n g TT ,L a i C L ,K e w Y o o nS ,e t a l .E n t e c a v i r t r e a t m e n t f o r u p t o 5y e a r s i n p a t i e n t sw i t hh e p a t i t i sBe a n t i g e n -p o s i t i v e c h r o n i ch e p a t i t i sB [J ].H e p a t o l o g y ,2010,51(2):422-430.[23] L o kA S .H e p a t i t i s :l o n g -t e r mt h e r a p y o f c h r o n i ch e p a t i t i sB r e v e r s e s c i r r h o s i s [J ].N a tR e vG a s t r o e n t e r o l H e p a t o l ,2013,10(4):199-200.[24] M a r c e l l i nP ,G a n eE ,B u t iM ,e ta l .R e gr e s s i o no f c i r r h o s i s d u r i n g t r e a t m e n tw i t h t e n o f o v i r d i s o pr o x i l f u m a r a t e f o r c h r o n i c h e p a t i t i sB :a5-y e a ro p e n -l a b e l f o l l o w -u p s t u d y [J ].L a n c e t ,2013,381(9865):468-475.[25] B u t iM ,T s a i N ,P e t e r s e n J ,e ta l .S e v e n -y e a re f f i c a c y a n d s a f e t y o f t r e a t m e n t w i t h t e n o f o v i r d i s o pr o x i l f a m a r a t e f o r c h r o n i c h e p a t i t i sBv i r u s i n f e c t i o n [J ].D i g D i sS c i ,2015,60(5):1457-1464.[26] L i m Y S ,Y o oB C ,B y u n K S ,e ta l .T e n o f o v i r m o n o t h e r a p yv e r s u s t e n o f o v i r a n d e n t e c a v i r c o m b i n a t i o n t h e r a p y i n a d e f o v i r -r e s i s t a n t c h r o n i c h e p a t i t i s B p a t i e n t s w i t h m u l t i p l e d r u g f a i l u r e :r e s u l t s o f ar a n d o m i s e dt r i a l [J ].G u t ,2016,65(6):1042-1051.[27] S u nJ ,X i eQ ,T a nD ,e t a l .T h e 104-w e e k e f f i c a c y a n d s a f e t yo f t e l b i v u d i n e -b a s e d o p t i m i z a t i o n s t r a t e g y i n c h r o n i c h e p a t i t i s B p a t i e n t s :ar a n d o m i z e d ,c o n t r o l l e ds t u d y [J ].H e p a t o l o g y,2014,59(4):1283-1292.[28] C h e nCH ,L i nC L ,H uT H ,e t a l .E n t e c a v i r v s .l a m i v u d i n e i n c h r o n i c h e p a t i t i sB p a t i e n t sw i t h s e v e r e a c u t e e x a c e r b a t i o n a n d h e p a t i c d e c o m p e n s a t i o n [J ].J H e pa t o l ,2014,60(6):1127-1134.[29] B r o u w e rW P ,X i eQ ,S o n n e v e l d M J ,e t a l .A R E S s t u d yg r o u p.A d d i n g p e g y l a t e di n t e r f e r o n t o e n t e c a v i rf o r h e pa t i t i s B e a n t i g e n -p o s i t i v e c h r o n i ch e p a t i t i sB :am u l t i c e n t e r r a n d o m i z e d t r i a l (A R E S s t u d y )[J ].H e pa t o l ,2015,61(5):1512-1522.[30] N i n g Q ,H a n M ,S u n Y ,e ta l .S w i t c h i n g fr o m e n t e c a v i r t o P e g I F N a l f a -2a i n p a t i e n t s w i t h H B e A g -p o s i t i v e c h r o n i c h e p a t i t i sB :a r a n d o m i s e do p e n -l a b e l t r i a l (O S S Tt r i a l )[J ].J H e pa t o l ,2014,61(4):777-784.[31] C h e n g J ,W a n g Y ,H o uJ ,e ta l .P e g i n t e r f e r o na l f a -2bi nt h e t r e a t m e n to f C h i n e s e p a t i e n t s w i t h H B e A g -p o s i t i v ec h r o n i c h e pa t i t i sB :a r a n d o m i s e d t r i a l [J ].JC l i nV i r o l ,2014,61(4):509-516.[32] H a nG R ,C a o MK ,Z h a o W ,e ta l .A p r o s p e c t i v ea n do p e n -l a b e ls t u d y f o r t h e e f f i c a c y a n d s a f e t y o f t e l b i v u d i n e i n p r e g n a n c y f o r t h e p r e v e n t i o n o f p e r i n a t a lt r a n s m i s s i o n o f h e p a t i t i sBv i r u s i n f e c t i o n [J ].J H e pa t o l ,2011,55(6):1215-1221.[33] Z h a n g H ,P a nC Q ,P a n g Q ,e t a l .T e l b i v u d i n eo r l a m i v u d i n e u s e i n l a t e p r e g n a n c y s af e l y re d u c e s p e r i n a t a l t r a n s m i s s i o nof h e p a t i t i sBv i r u s i nr e a l -l i f e p r a c t i c e [J ].H e p a t o l og y ,2014,60(2):468-476.收稿日期:2016-06-01 编辑:武峪峰㊃407㊃‘临床荟萃“ 2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2016,V o l 31,N o .。
